Способ получения производных 1, 4-дигидропиридина

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОПРИ ГКНТ СССР ИТЕТРЫТИЯМ ОПИСА Н ПАТЕНТУ ОБРЕТЕНИЯ ческой хис. 43.ственные1986, т ИЗВОДАХ ОЛУЧРНИЯ ПРИДИНАние касаетсридина, в чнений общей(57) Иэобрете1,4-дигидропилучения соеди сей производных стности по- ф-лы и 3-х 0;с,н-сн-сСсо)осЩ=ссн,)-1 чн-с(сн,1=с-с(01-0-(сн,1-с-О- или -или Агф ную актинзовано нновых болвеществ удут из со ость, что может быть испольедицине. Цель - созданиее активных и.менее токсичныхазанного класса. Синтез вединения Ь - лы-жО 2-С 6 Н 4. - СН - СС(0) ОСН СН 1-1 МН - С(СН)=С-С(0)-О-(СН-С 6 Н -%-У Г,)или бениэ них групеществоткой Изобретение относится к областиолучения новых гетероциклических(72) Робин Дуглас Кларк (118) иМайкл Повжиткон(56) Мищенко Г.Л., Вацуро К,В. где РА , или А, т.е. А, - -СН -(СН -СН-Ж и Л -- ГН-СН(СН - О где Г, и С (независимо) - Н эил, но при условии, что один Ф Н, или (Г +Г) С(СН ) и седине Г, и С, вместе образую пу :С(СН ) в . Из указанного в удаляют защитную группу обраб 2 тетические методы орган мии. - М.: Химия, 1982,Машковский М.Д, Лека средства. - М.: Медицин с429, .95. разбавленной НС 1 н протонном растворителе н случае, когда Ги Г илисоседние Г, и Г, образуют группу:С(СН ) в , либо проводят деэалкилиронание н условиях каталитическогогидрирования, когда Г., и/или Г означают бенэильную группу. Новые вецества малотоксичны и проявляют активность в дозах 1-20 мг/кг. 3 табл,соединений, н частности производнь1,4-дегидропиридина общей Аормулы%О(,О- -%1- рмулы А, Н) СЦОН 3,группа - руппа фо - СН в (СН -СН -СН Ри 1;или 2,ил 1 р е х антигипертензивную акчто может найти применение проявляю тивность НИ Оычислено, % 461)59; Н 5,74 у И 5 П р и м е р 2. Аналогично примеру 1,но с использованием вместо 2,6- диметил-метоксикарбонил-(3"нитрофенил)-5-12-4-(2,2-диметил,3-диоксалан-ил)метоксифенилэтоксикарбонил -1,4-дигидропиридина соответствующих исходных соединений, получают следующие соединения;1 - 2,6-диметил- рб 4-(3-нитрофенил)-5- ид пропокси)фенил 3 мето -1 3-метоксика 4-(3,4-диг ксикарбонил онилроксиЭ в медицине.Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения соединений, проявляюРг 1 их 20высокую антигипертензивную активность,при низкой токсичности,П р и м е р 1. Раствор 21 г 2,6-ди-метил-метоксикарбонил-(3-нитро-фенил)-5-Г 2-4-(2,2-диметил,3-диоксалан-ил)метоксифенил )этоксРРкарбонил)-1,4-дигидропиридина в 150 млацетона и 50 мл воды обрабатывают10 мл соляной кислоты, после чегосмесь кипятят 6 ч. После добавления 30500 мл воды смесь экстрагируют эфиром,Эфирный слой высушивают над Ба ЯО ипосле испарения растворителя полученное масло очищают хроматографией уме"ренного давления на силикагеле (90%этилацетата в гексане) с получением12 г 2,6"диметил-метоксикарбонил(3-нитрофенил)-5-1 2-4-(2,3-дигидроксипропокси)фенилэтоксикарбонил)-1,4 дигидропиридина (1) в виде густого 4масла, кристаллизующегося при промывании .этилацетатом, т.пл, 117-118 С.оНайдено, %; С 61,42; Н 5,76;Н 1 Н),8,05 б сикар(2,3 карборму вых этанола гидрируют 18 ч под давлением 50 фунт/дюйм (3,.5 ати) в присутствии, 0,5 г 10%-ного палладия на угле, Полученную смесь Фильтруют и после исдигидропиридин, ИК: 3600-3100, 1680, 124 см-;2 - 2,6-диметил-З-метоксикарбонил-(З-нитрофенил)-4-(3-4-(2,3-дигидроксипропокси) -фенил 3 пропоксикарбонил)- 1,4-дигидропиридин, т.пл.121-124 С;3 - 2,6-диметил-З-метоксикарбонил-(З-нитрофенил)-5-4-(1,3-дигидроксипропокси)фенил 3 метоксикарбонил,4- дигидропиридин, т.пл. 58-60 ОС;4 - 2,6-диметил-З-этоксикарбонил- (3-нитрофенил)-5-1 2-4-(1,3-дигидроксипропокси)фенил 3 этоксикарбонил,4- дигидр пиридин, тпл. 56-58 С;5 - 2,6-диметил-З-метоксикарбонил - 4-(3-нитрофенил)-5-12-Г 4-(2-гидроксиметил-гидроксипропокси)фенил 3 этоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин, ЯМР (СЙС 1): 2,3 (синглет, ЗН), 2,34 (синглет, ЗН), 2,85 (мультиплет, 2 Н), 2,65 (синглет, ЗН), 3,92 (дублет, 4 Н), 4,1 (дублет, 2 Н), 4,25 (триплет, 2 ), 5,04 (синглет, 1 Н), 6,8 (дублет, 2 Н), 7,05 (дублет, 2 Н), 7,35 (триплет 7,5 (двойной триплет, 1 Н), 7,95- (мультиплет, 2 Н);б - (а+)-2,б-диметил-З-метоксикаронил-(З-нитрофенил)-5-12-С 4-(2,3" дигидроксипропокси)фенил 3 этоксикарбонил,4-дигидропиридин (1 а-,в =-33,5);7 - (а-)-2,6-диметил-З-метоксикарбонил-(3-нитрофенил)-5- 12-4-(2,3- дигидроксипропокси)фенил 1 этоксикарбонипР 1,4-дигидропиридин (1 а", Ы,= =-28)8 - (Ь+) -2,6-диметил-З-метоксикарбонил-(3-нитрофенил)-5-12-4- (2,3-дигидроксипропокси)фенилэтоксикарбонил) -1,4-дигидропиридин (1 Ь+,=+29,2 ф);9 - (Ъ-)-2,6-диметил-З-меток бонил-(3-нитрофенил)-5- 12-4- дигидроксипропокси)фенилэтокси нил)-1,4-дигидропиридин (1 Ь-, с; - =+34 е)П р и м е р 3. В соединениях фо лы (11), защищенных в виде бензило простых эфиров, защитную группу удаляют следующим образом.Раствор 6,2 г 2,6"диметил"мето". ксикарбонил-(3-нитрофенил)-5- 12-4- (2-бенэилоксиэтокси)фенил 1 этоксикарбонил,4-дигидропиридина в 100 мл5 15988 парения фильтрата получают 2,6-диметил-З-метоксикарбонил-(З-нитрофе-. нил)-5-2-4-(2-гидроксиэтокси)фенилэтоксикарбонил,4-дигидропиридина, т,пл. 133-1350 С.5П р и м е р 4. Аналогично приме" Ру 3, но с использованием вместо 2,6- диметил-метоксикарбонил-(3-нитрофенил)-5-(2-4-(2-бензилоксиэтокси)- феннл)этоксикарбонил -1,4-дигидропиридина соответствующих исходных соединений получают следующие соединения:1 - 2,6-диметил-З-метоксикарбонил-(3-нитрофенил)-5-12-4-(2-гидроксиэтиламино)фенил 3 этоксикарбонил)-1,4- дигидропирщин, т.пл. 102-104 С;2 - 2,6-диметил"3-метоксикарбонил-(3-нитрофенил)-5-12-4-ди(2-гидроксиэтил)аминофенил 3 этоксикарбонил- , 20 1,4-дигидропиридин, тпл. 90-92 С.Биологические испытания.1. Опыты на спонтанно гипертонических крысах. Двадцать четыре предварительно тренированные взрослые мужские 25 особи спонтанно гипертонических крыс распределяют на 6 групп (4 зверька в группе) с примерно одинаковым средним систолитическим кровяным давлением. После этого 6 групп изучают в одновременных двухдневных опытах по отбору соединений.Каждой группе произвольно назначают испытуемые соединения. Пять групп получают потенциально противогиперто нические средства и одна контрольная группа получает только носитель (воду и твин),Примерно эа 17 ч перед первым днем 40 дозировки иэ клеток крыс удаляют пищу. В утро первого дня группе в 4 крысы перорально вводят (через желудочный зонд) 12,5 или 25 мг/кг соединения фоРмулы (1), Растворенного (суспендированного в воде) с 2-3 каплями твин с помощью гомогенизатора в такой концентрации, что О, 1 мл раствора приходится на 10 г массы тела. Через 4,5 ч после введения дозировки пищу возвра-. 50 щают в клетки и оставляют на 2,5 ч, после чего пищу снова убирают. Утром второго дня крысам описанным способом снова вводят дозировку соединения. Сразу же после введения дозировки крыс 55 заключают в фиксаторы и помещают в нагретую камеру (30+1 С) на 4 ч. Нормальное кормление возобновляют в конце опыта на второй день. 70 6Систолическое кровяное давление (т.е. давление при появлении первого пульса) регистрируют с помощью фотоэлектрического датчика, Копчиковые артерии у 3 крыс (из группы, находящейся в горизонтальном положении) одновременно закрывают с помощью хвостовых манжет, в которых автоматически насосом создают давление в 300 мм Н 8, которое затем сбрасывают. Кривую давления и хвостовой пульс одновременно регистрируют с помощью самописца. Записывают четыре последовательных сигнала (с интервалом в 30 с) для каждой крысы через 1,2,3 и 4 ч,после введения соединения. Аналогично проводят испытания и для каждой последовательной группы в горизонтальном положении.Подсчитывают среднее систолическое кровяное давление (СКЧ) для каждой крысы в каждом наблюдаемом значении . времени. Использованием одностороннего анализа с дисперсным критерием сравнивают СКД зверьков в каждой дозироночной группе с СЩ зверьков в контрольной группе (только носитель) в каждом наблюдаемом отрезке времени. Соединения, показывающие р 0,05 в любом наблюдаемом отрезке времени, считают проявляющими значительное противогипертоническое действие. Соединения, снижающие кровяное давление на 20 мм Ня или более от контрольных значений во всех четырех наблюдаемых отрезках времени, рассматривают как заслуживающие дальнейшего исследования. В этих случаях измеряют сердцебиение и испытывают на значительные изменения сердцебиения по сравнению с контрольными измерениями, используя для этого двухвостовой способ испытания. Давление также регистрируют через 1,2,3 и 4 ч после дозировки на первый и второй день. Испытанные в опытах предлагаемые соединения прояв.- ляют пративогипертоническую активность (см. табл. 1). 11. Эхокардиография в опытах на собаках. Отбирают группу беспородных собак массой 18-25 кг для создания . четких изображений, которые можно получить на них с помощью ультразвуко-; вой эхокардиографии в двух измерениях (2 ИЭ). Из отобранной группы собак используют двумя способами с применением 2 ИЭ. В первом случае собак анестезируют, во втором случае они нахо-.дятся в сознании и не подвергаются действию успокаивающих средств.В обоих случаях в небольшое ответвление бедренной артерии через .разрез в артерии вводят канюлю в виде заполненной водой трубочки, связанной с датчиком давления. В случае собак, находящихся с сознании, разрез бедренной артерии анестезируют местно с помощью подкожной инъекции лидокаина. Такой датчик дает возможность регистрировать давление. Кровяное давление и ЭКГ регистрируют на двухканальном самописце. 15В правое подбрюшье в четвертом или пятом межреберном пространстве помещают ультразвуковое сканирующее устройство, связанное со специальным преобразователем на 3 мкГц, создающим 20 2 ИЭ-изображения. Такие изображения включают вид вдоль длинной оси левого желудочка, обозначенного в виде одновременной изображаемой верхушки, митрального клапана и .круглого лево го предсердия, по короткой оси полу" чают изображение сосочкового мышечного слоя,Для дальнейшего анализа все изображения записываютна видеопленку. Анализ проводят с помощью компьютиризованной графической программы, связанной с видеомагнитофоном и хранилищем информации.В первом случае собак анестезируют с помощью барбитала натрия. Их помещают на правый бок на станке, позволяющем осуществлять доступ через разрез в правое подбрюшье. В ходе дневного опыта собакам внутривенно вводят дозировки в 50, 100, 200 и 500 мг/кг 40 предлагаемого соединения. Соединения растворяют в смеси дистиллированной воды с диметилацетамидом (2:1). Для каждой дозировки получают контрольные значения и измерения проводят через 3,5, 10, 15 и 30 мин после введения каждой дозировки.Во втором случае собак обучают спокойно стоять несколько часов в станке. Правое подбрюшье этиС собак доступно через находящуюся в станке кнопочную панель, Внутривенно вводят дозировки 200 и 250 мг/кг предлагаемого соеди-, нения, растворенного в смеси дистиллкрованной воды с зтанолом (7 1), а также дозировки 150 и 100 мг/кг соединения, растворенного в смеси дистиллированной воды с диметилацетамидом (3:1). Кроме того, перорально вводят дозировки в 5,2, 1 и 0,75 мг/кг соединения в желатиновых капсулах, Перед каждой дозировкой получают контрольные значения. При внутривенном введении дополнительные измерения проводят в интервалы в 5, 10, 15,30,45 и 60 мин после введения каждой дозировки. При пероральном введении дополнительные замеры получают в интервалах 10,20,30, 45,б 0,75,90,105,120 и 180 мин после введения каждой дозировки. В проведенном опыте предлагаемые соединения показали положительную активность.А. Опыты на анестезированных собаках. Беспородных собак массой 14- 21 кг анестезируют с помощью пентабарбитала натрия (35 мг/кг, внутривенно),.после чего им вводят канюлю и вскрывают грудь в левом пятом межреберном пространстве. Животные имеют датчики для измерения следующих параметров: систолического, диастолического и среднего кровяного давления, скорости сердцебиения, давления в левом желудочке, значения йр/дС щах в левом желудочке, легочного капилляр- ного клиновидного давления, центрального венозного давления, минутного объема сердца, соматического сосудистого сопротивления, силы сжатия и венечного кровяного патока.Давление в левом желудочке измеряют с помощью катетера Миллара с микро- наконечником. Электронный разбаланс этого сигнала дает значения йр/дС шах. Систолическое, диастолическое, усередненное кровяное давление и центральное венозное давление получают с по- . мощью заполненного жидкостью датчика давления Итатхэма. Минутный объем сердца и легочное капиллярное клиновидное давление измеряют с помощью катетера Свона-Ганца, связанного с датчиком давления 11 татхэма; заполненного жидкостью, .и цифровым компьютером. Силу сжатия измеряют с помощью монометрической дуги Уолтона-Броуди, вшитой в левый желудочек, Соматическое сосудистое сопротивление подсчитывают на основе измерений минутного объема сердца и кровяного давления. Эпикардиальный кровяной поток замеряют с помощью электромагнитного датчика потока (производство компании Каролина Медикл Электроникс). Миокардиальный кровяной поток замеряют с помощью микросфер с меченными атома 5, ЦБг М Се иЭБп РСг 46 Бс)Данные обрабатывают с помощью гамма- счетчика модели Паккард 3500 и многоканального микроаналиэатора модели Канберра и анализируют с помощью компьютера.Предлагаемое соединение готовят для введения в диметилацетамиде (в качестве носителя) или соленом растворе для внутривенных инъекций, или в диметилацетамиде и воде для внутридуоденального использования. Проводят соответствующие контрольные измерения.Одной группе животных внутривенно вводят предлагаемое соединение в следующих дозировках: 25,50, 10,200 и 500 мг/кг. Указанные параметры замеряют по меньшей мере через 30 мин после каждой дозировки. 20Другой группе животных предлагаемое соединение вводят в вену для выявления непосредстненного местного .дейстния соединения. Все указанные параметры замеряют через 10-15 мин 25 после введения лекарства (эа исключением радиоактивного метода для из- ( мерения миокардиального кровяного потока), Применяемые дозы составляют 1,2,5, 10 и 20 мг/кг. 30Полученные данные суммируют при усереденных значениях стандартное отклонение от среднего значения. Там, где указано, проведена статистическая обработка на основе парного и непарного с-анализа Стьюдента.В табл. 1 в . 3 приведены результаты опытов.Как видно иэ приведенного предлагаемые соединения активны.340Формула изобретенияСпособ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы 45сн,оос соо-(сн,)-.в, снз х снэН где г - группа -О-, -ИН-;К 1 - группа формулы А, или А , где А - -СНг-(СНОЯ-)-СН, ОН;СН СН(СНгОН)г ю где р =Оили 1;п=1 или 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в соединении общей формулы 10 гЦ сн,оос соо-(сн,1ув,си,х сн,где г - группа -О-, -ЯН-;К 1 - группа формулы А, или А, где А, - -СНг-(СНОС,)р -СН гОС., А - -СН -СН(СН ОГ )г г г 1 гфр имеет укаэанные значения; С, и Сг- независимо друг от друга нодород или бензил, при условии, что один иэ них обязательно отличен от водорода,или С, и Сг вместе образуютгруппу формулы =С(СН ), илиз гфсоседние Г, и С нместе обгразуют группу Формулы3)г фудаляют защитную группу обработкой разбавленной соляной кислотой н протонном растворителе, н случае, когда С, и С или соседние С, и Г, образуют группу =.С(СН ) , либо в случае, когда С, и/или С,г - бензильная группа, деэалкилированием в условиях каталитического гидрирования.1.598870 12 Таблица ЩН Процент снижения отисходного кровяногодавления через, ч Лоза, мг/кг 1 2 3 4 СНг С" СН Он и-ИОг СН 1 12,5 39 27 25 18 2 12,5 38 26 3 1 25 м-МОг СН, л/минчерез еди ние за /к с, мм Н ерез 0 мин 15 Конт мин 10роль 15 мин13 1598870 14 Продолжение табл.3 с 1 р/ЙТ, мм Нд/с, через СО, л/мин, через Доза, мг/кг Контроль Соеди кение 5 мин 10 мин 15 мин Контроль 5 мин 10 мин 15 мин 40 1.0 4194 5085 3,13 4,34 4,11 3,23 4,69 3,89 Минутный объем сердца.Степень сжимаемости или изменения давления в левомжелудочке.Соединение испытано в интервале 5-20 мг/кг, вводится собакам внутрипуоденально, никакого токсичного действия не отмечено. Все дозировки внутривенно. Составитель Н,БанниковаРедактор С,Пекарь Техред Л.Олийнык Корректор Н.Ревская Заказ 3076 Тираж 322 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5