Способ получения производных имидазолина или их нетоксичных солей

СОЮЗ ООВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ1 ЕСПУБЛИН 32 И СУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИй ОБРЕТЕНКЯ ,".(71) Рекитт знд Колман Продакта Лими тед (СВ)(72) Кристофер Борн Чаплео и Питер Лесли Майерс (СВ)(53) 547,781,785,07(088,8) (56) Эльдерфильд Р, Гетер соединения, Т 5, М,: издной литературы, 1954, с. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРО ИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ИХ НЕТОКС (57) 1, Способ полученияимидазолина общей формулы оцикличе скиево Инастран 224,ИЗВОДНЫХИЧНЫХ СОЛЕЙ,производных1-алки и хло оксигруппа,фтор, хлор ОЛЙСАНИЕН Г)АТЕйту где Р- водород или С Р- водород, метил Р - водород, метил метоксигруппа, 51 4 С 07 0 405/04 //А 61 К 31/415 33 или их нетаксичных солеи, а т л ич а ю щ и й с я тем, чта соединение общей формулы 11 БЪ 1 БКО,- СЕ где К - водород или С -С -алкил16 УК - водород, метил или хлор;К - водород, метил, метоксигруппа, втор, хлор или бром;К - метил, или этилНХ - хларистый водород,подвергают взаимодействию и спиртеобщей Формулы КОН с па крайней мереодним малярным эквивалентом этилендиамина и после этого полученноесоединение формулы 1, где К- метоксигруппа, обрабатывают ВОднОЙ брамитаводородной кислотой для получения соединения формулы 1, где Кзоксигруппа,2, Способ на и, 1, о т л и -ч а ю щ и й с я тем, что в качествеспирта формулы КОН используют метанолили этанол.)и ГР )с ЗО тО т),; т тя сиСЯО ОРОСта С)т ЯП 1,. ОР,:Г,т, " О с с Пт).) с1а,т с)13 );",),) "- 1;) И НатРИЯ. ПО.)УОНИКС ИЗ.Г На О с"и )2 г ртути, (;пус тя 1 ОВОР О(таЯЛ)с)" НЫГ 1)ГН)1 Т:) ГЯ т 1, сдают до 0 С ио калям добавляютраствор 0,1 б Г этилендиамина Вм:1метанола, Спустя 5 мин при охлаждении по каплям добавляют раствор соляной кислоты В метаноле (примерно1 молярного эквивалента ИСКт, Спт;стя 2 ч метанол удаляют В вакууме,и полученный остаток разделяют междухлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, Свободноеоснование экстрагируют хлороформом,и объединенчые экстракты промываютводой и высушивают, К хлороформовымэкстрактам добавлтттттт сначала эфирныйхлористый водород, затем диэтиловыйэфир, и выпавшую в осадок соль отфильтровывают, в результате чегополучают 0,44 г родукта с т, киц,209-219 С (с разл,)П р и м е р 2, Хлоргидрат 2-(2-метокси,3-дигидробензофуранил)-2-имидаэолица,Получают иэ 5-метокси,3-дигидробензофуран-карбоновой кислоты, каки В примере 1 Г,с-т 1, Т.пл, 209-211 С-2-имидазолина,1,5 1 Свободного ОснованЯ, ПОЛУченного из хлоргидрата 2- 2-(5-метокси,3-дигидробензофуранил) -2-ими -дазолина, обрабатывают 48 вес.У, Объем раствора бромистоводородной кислоты (1 5 мл ), и полученную смесь Павгревают при 100 С в течение 7 ч при0перемешивации, После выпариваниярастворителя получают твердый остаток, который после перекристаллизаПИИ ИЗ СМЕСИ ЭтацОттттдИЭТИЛОВЫй Эфцрдает нужный бромгидрат имидазол 5 тца(0,5 г), Т,пл, 231-235 С,П р и м е р 4. (а), Хлоргидрат- Г 2-(2-метил,3-дигидробензофуранил)1-2-имидазолина,2-1 етил,3-дигидробензофуран-карбоновая кислота ее получаютдвумя различными способами,А, (Г) 2-(2-Оксифенил)-2-метил,3-эпоксипропац.Раствор 72,8 г метахлорбензой-.ной кислоть в метиленхлориде (900 мл)добавляют по каплям В течение 3 чк перемешиваемому раствору 48, г3-(2-оксифенил)-2-метил-проп-енав 450 мл метиленхлорида, охлажценттного в ледяной бане до 0-20 С, Полученную смесь перемешивают в течение еще 24 ч, а затем отфильтровыг,".;1 Г:Я т:1;: с иЯ .тета-хлорбензо 11- и, й кислоты, Фильтрат промываютпослепоттагельцо 1 О вес,",., Объемводым растгором тульфита натрия(ООО ."т), цаспщеццым водным растворо; бикарбоната цатрця и, наконец,нтт сытцетт т тт и ас солом, Органическуюфазу высупп;Вают и выпаривают в вакууме до получения целевого эпокО сида (52,7 г) И = 0,37,(ГГ). 2-0 ксиметпл-метил,3 - дтгипро бецзотттГтоат.,Смесь 52 7 г 2- (2-аксиЬенил)- -2-метил3- эпоксипропана и цв 75 Снцоц КрЕМцця 1,КИСЕЛЬГЕттъ, бО;70-230 мешей) (50 г) в 300 мл меттглсцхлорида перемешивают при комнатой температуре В течение 24 ч, После удаления растворгтеля получают в остатке двуокись кремния и абсорби- РС ГтитНЫй ПРОУКТ, И ЭтУ СМЕСЬ ПЕРЕМЕШИтзаЮТ С ЭТИЛаЕТатОМ В ТЕЧЕНИЕ 3 .;, Постэ фльтровация этилацетатныйфильтр высуптивают и растворитель вы 25 Гт"Риваю 1 в Вакууме цо получения целевого спирта 49,б Г, Этот сырой продукт растворяютметиленхлориде ипротываюГ т 11расГворсм Гидроокисинатрия В Воде,: одой, а затем высу.пцвают, После уда.ет;ия тастворителя3случают стир; ц ципе желтого масла-дцгидробенэофурацц и 5,2 .- гидроОк с ц капп 151 В511л 11 Одь смеш 1 В аютвох.таждают до э С, .1 обзвляюГ 20 геттмацганс 1 та ка:1 и 1 3 а 4 э миц к пере 40мештптаемой смеси, темпера Гуру кото,арОй тОдЛЕржИВашт НИЖЕ2 С. ГГОСЛЕзавер:пения добавления перемешиваниецро;олжают В течениеч, а затемполученную смесь разбавляют Водой,45 т.,Гооавляют метабису:тьфит натрия,цляразрутпения осажденного "1 ПО, с последу опим добавлением избытка карбонатанатрия, Основную водную фазу тромывают метиленхлоридам, а затем под 50 кисляют 2 н, соляной кислотой. Врезультате экстрагцрования метиленхлоридом с последующей промьтвкотт,сушкой и выпариванием экстрактовоптуют 3,0 г карбоновот кц лоты,т55 ИК-спектр: тт 1720 см В, 2-.тетил,3-дигидробе зофуран-карбоцовая кислота, ДИИ)ОПр ПИ.:М.)Я .01 тп)те ) Е-Пропил 221 С, Нгг 1 гО-Пент 58-26 43 г 1 зо Пропил родолжение та м предлагаемому известное дегидоединении представле,8 ренорец т поингибируМе Н Характеристика полученных соедиБлижайшим аналого соединению является ропроизводное получе(соединение А), В та ны сравнительные дан соединения и аналоги мера 6 (1, К -- К Т1 родолжение табл,308-310245-266 (разл,) 249-254234-241 иеной дана в табл, 2,Таблица 2 63 03 Н 7 18 И 10,50 62,84; Н 7 30; И 10,58 1, Пре- и постсинаптич адренорецепторный антагон периментах с выделенными Первоначальную биологич ку пресинаптического-а торного антагонизма оцени значению рА в сравнениигепн 8,50 6,08 6,3 Па прк.теру 6СоединениеЗла ньтдкнФеттттлзаркк лга исто В выбрлнтппх условиях зкспериметггл нсе исследованные саеткнетткя, за исключением миаттсер;ттта, дают полное изменение ингибитарных эффектов хлонкдина на гкпогастрическую нервную стимуляцию. Максимальное изменение наблюдается для мкансерттна и составляет 36% при кумулятиннай внутривеннай дозировке 4,4 мг/кг. Из табл. 5 можно видеть, что соединение примера 5 т 0 и фентоламин приблизительна эквиваленты против 1 п ч 1 ча пресинаптического К -адренорецепторнага стимулирую.- щего действия хлонидина, Данные 1 п г 1 1 го показали, что яре синаптический 15 -адренорецепторньтгт антагонист (табл, 4) приблизительно в 8 раз более эффективен, чем юхимбин у обезглавленных крыс (табл, 5),О3. Пресинаптическая Ы -лдреноре - цептарная антагонистическая и постскнаптическая сс, -адренорецепторная агонистическая активности в экспериментах на изолированных тканях, 5 Соединение примера 6 - образец соединения, которое обладает как пресинаптической М, -адренорецепторной антагонистической сс -адренорецептарнай антагонистической, так и постсинаптической К -адренорецепторной аганистической активностью Пресинаптический п -адренарецепторный антагонизм оценивают так же, клк в разделеПостсинаптическую Ж -лдренорецептор 35 ную аганисткческут активность выражают как рД , чта представляет собой отрицательньпэ логарифм малярной концентрации соединения, лающего 50% млк 40 симальных сокращений (н этом случае (апсососсудепз мьппцьт),4, Пресинаптическая х -адренорецепторная лнтаганисткческая и постсинлпткческая ъ -адренорецепторная агонисткческая лктивности у обезгллвленных крыс.Тп ,т 1 чо пресинаптическую ь, в адренарецептарную антагонистическую активность определяют по способам, описанным в разделе 2. Постсинаптическую агонистическую активность определяют на отдельной группе обезглавленных крыс и выражают как внутривенню дозу соединения, которая вызывает поньтщение дкастолического кро=вянога давления на 50 мм рт,ст, Полученные результаты приведены в табл, 7,Б итоге вкдно, что как в изолировлнтптх тканях, так и в интактных жтттэотттьгх, соединение примера 6 обладлет прескнагтткческимк лдренарецегтгорнымк антагонистическими свойствлмк, ГГроме тога оно является чть более сильным в качестве пост -синоптического к,-адреттарецепторного.030 Г 1 о примеру бХланк,т 1 т:Феттттлэфагтн 0,003 030 В табл, 6 приведены результать: для соединений примера 6 (1, 7. = Г - К = Н), аналогичного дегидросаединения А и пастс.кнлпткческие аганистические активности хлонкдина к фенилэфркна, Полученные результаты являются средними кз, по крайней мере, 3-х опыпов к показывают, что соединение примера б является пресинаптическим сс -антагонистом более чем 200 раз более сильным нежели аналогичное дегкдрасаединение. Дегкдрасоединенке является па сути пастскнаптическим лнп лганкстом с рА 5,24 при исследонанкк нл лгтасоссурепз мьтш це крыс,