826955

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАУ ЕНСУ Своз СоеетсннСоцнаднстнцесааРесаубянк 1 ц 826955 полн ый нт 2541695/ /2674802 12.11.76 20.08.77фРГ-04 1.11.7 С 07 0 209/901А 61 .К 31/405 орите 1 ввуааретввыиъй канытвт СССР вв двлам иввбрвтвиий ы вткрытий(53) УДК 547.233. .07(088.8) публико Дата опубликования описания 10.0 Инос тр анцы ьфганг Камне, Вальтер-Гун берт Шпонер, Вольфганг Ба1 ф Рг) бе, фритц, Видеманиарл Дитманн торыобретения остранная фирмаер Маннхайм ГмбХ (И Г) Заявитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ АМИНОПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕ ормупроизводных о зобретенн получен носится к спо иперидинопропил лы: 2 фЗ 1 ОСН 2- СЕ- СН 2 - Угде Виили разлнйэшую алгруппу,м 2 озн з или гр РИ быть одина.начают вогруппу или 22) Заявлено 20.10.78(2 могут быть одинаковыми ными и означают водород, 1 О ильную группу, оксиалкиальную низший апканоил)-оксйалкнльили группу - С 0-2, причает гидрокснльную групалкилоксильиую группу - 1 в которой Вб и В.т могуковыми нли разными идород, низшую алкильнуюоксиалкильную группу: К означает водород или группу-О-Й 8; причем Р означает водород,низшую алканоильную группу илн ароильную группу, которая может бытьзамещена галогеном, низшималкилом,низшей алкилоксильной груйпой, алкоксикарбонильной группой, гидроксильной группой, алкилтио-группой,нитрильной группой, нитро-группойили трифторметильной группой,Вн В. могут быть одинаковыми илиразными и означают водород, галоген,гидроксильную группу, бензилоксигоунпу,низшую алкильную группу, низшую алкилокси группу, низшую алкилтио-груттпу,карбоксильную группу, бензилоксикар826955 4.тельно бенэоильный и нафтильный остатки, которые препочтительно мо.гутбыть замещены метилом, галогеном и метоксигруппами,Соединения формулыфи их солипри незначительной токсичности обладают ярко выраженными сосудорасширяющими свойствами, которые проявляются в понижении кровяного дав 10 ления, они обладают, кроме того,способностью подавлять адренергические 1 -рецепторы.В патентной и в технической литературе широко описаны различные15 производные аминопропанола, обладающие-адренергической блокирующейактивностью. В частности описанспособ получения алканоламинов форму- лы бонильную группу или низшую алкилоксикарбонильную группу,Х и У могут быть одинаковыми илиразличными и означают атом азота илигруппу - СР, причем Р означаетводород, низшую алкильную группу,которая может быть замещена группой-О-Р 8, причем Р 8 имеет вышеуказанноезначение, или группу -СО-Х, причемЕ имеет вышеуказанное значение, атакже к их фармакологически совместимым солям,Под низшей алкильной группой заместителей Р 4, Р, Р 1, 65 Р 61Р 8, Р нужно понимать линейные илиразветвленные группы с 1"6, предпочтительно 1-4 атомами углерода, какнапример, метил, этил, иэпропил,пропил, бутил, изобутил, трет,бутилили н-гексил. 20Предпочтительными являются метильные и этильные группы.Оксиалкильные группы заместителейР 4, Р 2 Р и Рсодержат 1-4 атомауглерода, предйочтительны 2-оксиэтильная и оксиметильная группы,Алкокси-группы заместителей Р 4,Р, Р 8 и Е содержат 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода, как,например, метокси-, этоксипропокси-, бутокси- или пентилакси-группа.Однако, предпочтительны метокси- иэтокси- группы,В качестве алкоксикарбонильнойгруппы заместителей Р, Р ц Р 8 используют группы с 1-6, предпочтительно с 1-4 атомами углерода,ОСН, НОН.СН,1 Н Р 1 Щ ОСЫ,снонснрн,Под (низший алканоил)"оксиалкильной группой заместителей,Р 1 и Рнужно понимать остатки с 1-6 атомами углерода, в особенности ацетоксиметильный остаток.Ароипьные группы заместителей Рв представляют собой предпочти,УНМВй э115О-СН, - СЕ - 1 Н -И М -оВ й й( Яа Алканоильные группы заместителя Р 8 содержат 1-3, предпочтительно 1-6 атомов углерода, причем алкильные группы являются линейными, разветвленными или циклическими. Предпочтительны ацетальный и пивалоильный остатки,йгде Р - алканоил, циклоалканкарбо 25 нил, ароил, аралканоил, арилоксиалканоил, арилсульфонил,Р - галоген, нитрил, алкилтио,.циклоалкил, алканоил, алкоксикарбонил,30 заключающийся в том, что соединениеформулы 35 3.подвергают взаимодействию с соединением формулы Е-Р , где Р и 2 имеютзначение, указанное выше 1 1, 40Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм,Поставленная цель достигаетсяописываемым способом, основанным на 45 известной реакции циклизации производных ариламинов в гетероциклические соединения под действием кислот при нагревании 21.В соответствии с изобретением описывается способ получения производных аминопропанола ФормулыЩ заключающийся в том, что соединение Формулы(этанол) 39 5 8269 где Р -Р 5 и У имеют указанное зна 1чение, Р означает водород или защитную группу, в качестве которой может быть алканоильная группа или простые циклические эфиры, вводят во взаимодействие с соединением формулы Х Н, где Х имеет вышеуказанное значение, или его реакционноспособным производным,и циклизируют с последующим выделением целевого про 1 О дукта в свободном виде или в виде соли.Для получения. солей свободные соединения в органическом раствори, теле вводят во взаимодействие с неорганической или органической кислотой, например, соляной, бромистоводородной, фосфорной, серной, уксусОной и другими.П р и м е р 1. 4-13-(4-Фенокси метил-пиперидино)-пропокси 1-бенэимидазол.Смесь из 7,0 г 2,3-диамино- - 3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси 1-бензол-тригидрохлорида и 100 мп муравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение двух дней, концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 3, 34 г 4-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси 1-бен- зо зимидазол-дигидрохлорида (50 от теории) с т.пл. 144-146 С.Используемый в качестве исходного соединения 2,3-диамино13-(4- феноксиметип-пиперидино)-пропокси- -бензол-тригидрохлорид можно получать следующим образом:1-(2-амино-нитро-фенокси)-3- -хлор-пропан,Смесь из 21,0 г 2-амино-нитро- ю фенола, 20,1 г карбоната калия и 750 мл бутанола кипятят в течение 55 61 ч с обратным холодильником, смешивают с 64,0 г 1-бром-З-хлор-пропана,кипятят еще 3 ч с обратным холодильником, отфильтровывают и концентрируют, Выделяют 29,0 г 1-(2-амино"3-нитро-фенокси)-3-хлор-пропана (997.от теории) ввиде аморфного вещества.2-амико-нитров 1-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси-бензол-гидрохлорид.Смесь 17,5 г 1-(,2-амино-З-нитро-фенокси)-З-хлор-пропана, 31,0 г 4-феноксиметил-пиперидина и 500 мп этанола кипятят с обратным холодильником в течение 7 дней, После концентрирования экстрагируют 500 мл эфира, экстракт подкисляют разбавленной НС 1 и выпаривают. Получают 29,7 г2-амино-нитро- 3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси-бензоп-гидрохлорида (867 от теории) в виде аморфной соли.2,3-диамино- 13-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси- бензол-тригидрохлорид.Раствор 28,0 г 2-амино-нитро-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси 1-бензол-гидрохлорида в 600 мпэтанола и 200 мл воды гидрируют прикомнатной температуре и атмосферномдавлении над 0,4 г окиси платины.После отфильтровывания подкисляютразбавленной НС 1, концентрируют иповторно растворяют в смеси этаиолас уксусным эфи ом. Получают 21,4 г2,3-диамино-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси 1-бензол-тригидрохлорида(707. от теории) в виде аморфной солиП р и м е р 2, Аналогичным образом, как описано в примере 1, получают промежуточные продукты, указанныев табл. 1,(этанол) 39 Соответствующим образом можнополучать остальные, указанные впримере 2 промежуточные продукты.П р и м е р 34-12-Окси-(4 тйеноксиметил-пиперидино)-пропоксибензотриазол.К суспензии 23,0 г 2,3-диамино- 12-окси-Зм(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси 1-бензол-тригидрохлорида в 150 мл воды и 8,8 мл концентрированной соляной кислоты прикалывают при 0 С раствор 3,3 г нитрита натрия в 37 мл воды. Послестояния в течение ночи отфильтровывают и осадок перекристаллизовывают из метанола. Выделяют 9,5 г-метокси-фе -пропокси 1- рид из 2,3- (2-метоксиф но-ропокс ида и нитр ензоенокси-бента нат 1-16 Используемый в качестве исходного соединения 2,3-диамино-12-окси-З- (4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси 1-бензол-тригидрохлорид, можно попучать следующим образом.Смесь из 40,0 г 1-(2-амино-нитро-фенокси)-233-эпоксипропанар 36,2 г 4-феноксиметил-пиперидина и 450 мл этанола перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и образовавшийся при этом раствор 2-амина;1-12-окси-(4-феноксиметил. пиперидино)-пропокси 1-3-нитро-бензола (т.пл. 117-118 С), затем гид" рируют при использовании 1,0 г окиси платины при комнатной температуре, После фильтрации подкисляют разбавленной НС 1, концентрируют и повторно растворяют в смеси этанола с уксусным эфиром, Получают 72,3 г2,3-диамино-12-окси-З-(4-феноксичметил-пиперидино)-пропокси 1-бензолтригидрохлорида (813 от теории) в виде аморфного вещества,1-(2-амино-З-нитро-фенокси)-2,3- -эпокси-пропан известен. Выход,7. Т,пл., С ра- створитель1 ОПродолжение табл. 2 826955 4- 12-окси- 4-(3-метил-Феноксиметил-пиперидино -пропокси-бензотриазол-гидрохлорид из 2,3-диамино - 1- 2-окси- 4-(3-метил-фенокси.метил)-пиперидино-пропокси-бензол-тригидрохлорида и нитрата нат- рия 206-208 4- 3-(феноксиметил-пиперидино)- -пропокси 1-бензотиазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси 1-бензол-тригидрохлорида и нитрата натрия 259-260 56 Формула изобретения р В 3ВуФОСЯ 1 - СН- СК- У ЮКО,4уВМ я 30 35 Х и У могут быть одинаковымиили оазличными и означают атом азотаили группу - СЯ 9, причем Я означает40водород, низшую алкильную группу,которая может быть замещена группой-О-Я 8, причем Я 8 имеет вьппеуказанноезначение, или группу -С 0-2, причем 245имеет вьппеуказанное значение, атакже их солей, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что соединение общейформулы В , ВНР 1,фИМО СН СЕ ЕЫ М Жу Оф й где Я "Я и 1 имеют указанное зна 555чение, Я - водород или защитная группа, вводят воо взаимодействие с соединением Х Н, где Х имеет вышеуказанное значение, или его реакционноспособным производным, и циклизуют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Способ получения производных аминопропанола общей формулы: Нгде Яи Я могут быть одинаковымиили различными и означают водород,низшую алкильную группу, оксиалкильную группу (низший .алканоил) -оксиалкильную группу или группу -С 0-2,причем 2 означает гидроксильнуюгруппу низшую алкилоксильную группуили группу -й ь, где Я 6 и Я7могут быть одинаковыми или различными и означают водород, низшую алкильную группуили оксиалкильную группу:Й означает водород или группу-О-ЯВ, причем Я 8 означает водород,низшую алканоильную группу или ароильную "группу, которая может бытьзамещена галогеном, низшим алкилом,низшим алкилоксилом, алкоксикарбонилом, гидроксильной группой, алкилтио-группой, нитро-группой, нитрильной группой или трифторметильнойгруппой,Я и Я могут быть одинаковымиилн различными и означают водород,галоген, гидроксильную группу, бензилоксигруппу, низшую алкильнуюгруппу, низшую алкилоксильную группу,низшую алкилтио-группу, карбокснльнуюгруппу, бензилоксикарбонильную группу или низшую алкилоксикарбонильнуюгруппу, 11Приоритет по признакам:12,1 1.76 г:й- водород20.08,77 г В - группа - ОВЭ 9 Источники информации,принятые во внимание при экспертизеЗаказ 2573 8 Тираж 4 3 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раувская,наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4