Способ получения фениламиноалканов

1111 440825 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента 07 с 87/60 5) М 22) Заявлено 28.04.71 (21) 1649251,18213 2(33) ФРГ осударственный комитет авета Министров СССР убликовано 25.08,74. Бюллетень31Дата опубликования описания 22.02 2) Авторы пзобретепт Иност Курт Шромм, Эрнст-Отто Рент, Аранцыитон МентруРГ)ая фирмаингер ЗонРГ) и Рихард Рейхль Иностран К. Х. Бер(71) Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАМИНОАЛКАНО гд вых фе фарма поэтому групп Н,0(2-циани его терапевдс п=1 или 2К - низший алки или фенил,0 - К,едени й фо где К, - низшая а бензилоксигруппа, и быть замещен галог группой,обладающих ценнь лкокси-, алкилтио- или и алкил, который может ном, окси- или аминоС - СН - 11 НВ 1 ми своиствами,Предлагаемый спо ноалканов общей фо ключается в том, чт мулы Ооб получения фенилами мулы 1 или их солей за соединение общей фор ложении; лкил, б -этилгр К СНь 1 С - СН - тН, - К ми где К, и К 2 имеют указанные значения; т - остаток реакционноспособного зах ЗО щенного сложного эфира, например атом г ли - С, Н 2 т-т - (СФНь) Й 5 т Предлагается способ получения нниламиноалканов, которые обладаюткологической активностью и могутнайти применение в медицине.Известен способ получения 1фенокси)-2-окси-этиламинопропанасолей, которые обладают ценнымитическими свойствами.Однако в литературе отсутствуюто получении фениламиноалканов обмулы 1 де С 1 - хлор в 4- или 6 -К и К, - водород или метКз - водород, низшийзил, теофиллин-(па или группы где п=1 или 2;К 4 - карбоксил, алкоксикарбон арбонил или нитрил,=2,3 или 4;галоген, окси, амино- или ациламиноК - МН,логена, алкильный или арильный радикал сульфокислоты,подвергают взаимодействию с амином общей формулы где К, - водород, низший алкил, бензил,теофиллин-(7)-этилгруппа или группы- СН, - К 7 где и=1 или 2;К 7 - карбоксил, алкоксикарбонил или аминокарбонил;или- СщНщ - Кв или - СщН 2 т - 1 (СцНз) - Кв где т=2,3 или 4;К, - окси-, амино- или ациламиногруппа. В получаемые соединения общей формулы 1, где К, - водород, далее можно известными методами вводить другие, указанные для Кз радикалы, кроме водорода, например, путем алкилирования или ацилирования. Кроме того, в соединениях, где К - радикалы, содержащие функциональные группы, можно превращать одну группу в другую известными приемами.Целевой продукт выделяют известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. П р и м е р 1. 1- (4-Хлор-трифторметилфенил)-2-бензиламинопропан.1-(4-Хлор-трифторметилфенил)-2 - пропаном восстанавливают боранатом натрия в соответствующий 2-пропанол (т. кип, 134 С/ 12 мм рт, ст.) и хлоридом метансульфоновой кислоты переводят в 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-пропанол-метансульфонат (т. пл.70 С). 15 г этого соединения, 5,5 г бензиламина и 7 г КСОз в 50 мл ксилола в течение 8 час кипятят с обратным холодильником, осадок затем отсасывают и ксилол отгоняют. Остаток растворяют в ацетонитриле и 1-(4- хлор- трифторметилфенил) бензиламинопропан-метансульфонат (т, пл, 158 - 162"С) остав. ляют выкристаллизовываться.Аналогичным образом получают:1-(4-хлор - 3-трифторметилфенил) - 2-оксиэтиламинопропанхлоргидрат, т, пл. 127 - 128 С;1-(4-хлор-трифторметилфенил) - 2 - этиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 199 - 200 С;хлоргидрат И-(4-хлор-трифторметил - аметилфенэтил) -глицинэтилового эфира, т. пл, 165 в 1 С;М-(4-хлор- трифторметил - а - метилфенэтил)глицин-хлоргидрат, т. пл. 208 в 2 С (разложение);1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2 - аминопропан-хлоргидрат, т. пл. 196 в 1 С;1- (4-хлор-трифторметилфенил) - 2 - (3-оксипропиламино) пропанхлоргидрат, т. пл. 141 - 43"С; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 41-(6-хлор - 3-трифторметилфенил) 2- метиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 146 - 148 С;1-(4 - хлор-трифторметилфенил) - 2- метиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 195 - 198 С;1-(6-хлор - 3-трифторметилфенил) -2 -аминопропан-хлоргидрат, т, пл, 226 в 2 С,Пример 2. Этиловый эфир 4-хлор-трифтор метил-а-метилфенэтил кар 6 аминовой кислоты.К смеси из 7 г 1(4-хлор-трифторметилфенил)-2-аминопропана, 4 г карбоната натрия и 50 мл ацетонитрила прибавляют по каплям 3,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и в течение 15 мин нагревают до 40 С. Затем смесь перемешивают в течение 12 час, отсасывают и выпаривают. Остающееся масло растворяют в эфире, взбалтывают с разбавленной соляной кислотой и выпаривают эфирную фазу, После фракционной дистилляции получают этиловый эфир 4-хлор- трифторметил-а - метилфенэтилкарбаминовой кислоты (т. кип, 135 - 140 С/0,35 мм рт. ст.), который перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. пл. 56 - 58 С).Аналогичным образом получают этиловый эфир М-(1-(4-хлор- трифторметилфенил) -2- пропил) -тиолкарбаминовой кислоты, т. пл.67 С.П р и м е р 3. 2- (4-Хлор-трифторметил-аметилфенэтиламино) ацетонитрил.К 13,7 г 38/,-ного водного раствора бисульфита натрия добавляют 5 г 30%-ного раствора формалина и размешивают в течение 10 мин. Затем к смеси прикапывают 12 г 1-(4-хлор- трифторметилфенил)-2 - аминопропана, причем температура повышается до 60 С. После прибавления по каплям раствора 3,75 г цианида калия в 7,5 мл воды массу размешивают еще в течение 1 час, затем добавляют воду и извлекают эфиром, Эфирную фазу сушат и выпаривают, а остающееся масло подвергают фракционной дистилляции, оно превращается в 2- (4-хлор-трифторметил-а - метилфенэтиламино) ацетонитрил при 130 - 150 С/0,02 мм рт. ст., его растворяют в небольшом количестве уксусного эфира, подкисляют метансульфокислотой и выкристал. лизовавшийся после добавки эфира метансульфонат перекристаллизовывают из спирта (т. пл. 181 Сразложение) .П р и м е р 4. 1-(4-Хлор- трифторметилфенил) -2-(3 - хлорпропиламино) пропан,3 г,полученного аналогично примеру 31- (4-) хлор-трифторметилфенил) - 2- (3 - оксипропиламино)пропан-хлоргидрата в 50 мл ацетонитрила с 1 мл тионилхлорида в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником, реакционную смесь выпаривают, а остаток суспендируют в эфире, Кристаллический 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (3 - хлорпропиламино) -пропан-хлоргидрат отсасываю г и он плавится после перекристаллизации из воды при 150 - 152 С.5Аналогично получают из 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2 - (2 - оксиэтиламино) пропана с тионилхлоридом 1-(4-хлор-трифторметилфенил) - 2-(2 - хлорэтиламино) пропанхлоргидрат, который плавится при 154 - 156 С.Пример 5.А. 1-(4-Хлор - 3-трифторметилфенил) -2-(2- хлорацетиламино) пропан,Смесь 62,8 г (0,2 моль) 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана и 10,2 мл 2- хлорацетилхлорида в 250 мл ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают осадившуюся соль, сгущают фильграт и осаждают указанное соединение пстролейным эфиром, т. пл. 59 - 63 С (основание).Б. 1-(4-Хлор - 3-трифторметилфенил)-2-(2- бензиламиноацетиламино) пропан.12,6 г 1- (4-хлор-трифторметилфенил) 2- (2-хлорацетиламино) пропана, полученного по пункту Л взаимодействием 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламина в течение 2 час. После удаления бензиламинхлоргидрата и растворителя промывают в уксусном эфире с водой и осаждают соляной кислотой в эфире 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2 - бензиламиноацетиламино) пропан-хлортидрат, который после,перекристаллизации из воды плавится при 161 - 164 С.П р и м е р 6. 1-(4 - Хлор-трифторметилфенил)-2-(2-аминоацетиламино)пропан.Путем взаимодействия 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2 - хлорацетиламино) пропана в диметилформамиде с фталимидкалием при 100 С получают 1- (4-хлор - 3 - трифторметилфенил) -2 -(2 - фталимидацетиламино) пропан.16 г этого соединения в 250 мл этанола в течение 1 час кипятят с обратным холодильником с 3,8 г гидразингидрата, затем подкисляют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают. Остаток растворяют в воде, отсасывают над активным углем, подщелачивают аммиаком, экстрагируют уксусным эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле и подкисляют метансульфокислотой. 1-(4- Хлор-трифторметилфенил) -2- (2 - аминоацетиламино) пропанметансульфонат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из спирта он плавится при 193 в 1 С,П р и м е р 7. 1- (4-Хлор-трифторметилфенил) -2- (2-окси-фенилэтиламино) пропан,Полученное из 7 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2 - (фенациламино) пропанхлоргидрата основание при комнатной температуре восстанавливают в 50 мл этанола 0,7 г боргидрида натрия и после удаления растворителя и разложения избыточного боргидрида натрия в эфире добавляют расчитанное количество соляной кислоты в эфире. 1-(4-ХлорЮ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 трифторметилфенил) -2- (2-оксифенилэтиламино) пропан-хлоргидрат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из небольшого количества ацетонитрила он плавится при 165 - 167 С.П,р и м е р 8. 1-(4-Хлор- трифторметилфенил) -2-12-(7 - теофиллинил) этиламино)пропан.Смесь 15 г 1- (4-хлор - 3 - трифторметилфенил)-2-аминопропана и 7,6 г 6-(2-хлорэтил) теофиллина нагревают до 190 С, происходит экзотермическая реакция. Затем массу в течение 1 час размешивают при 170 С, охлаждают, добавляют уксусный эфир, отсасывают и подкисляют фильтрат соляной кислотой в эфире. Выкристаллизовавшийся 1- (4-хлор- трифторметилфенил) -2 - 12- (7 - тсофиллинил) этиламино 1 пропан-хлоргидрат после пере- кристаллизации из метанола плавится при 244 - 248 С.П р и м е р 9. 1- (4-Хлор- трифторметилфенил) -2-(ацетониламино) пропан,В,кипящую смесь 6,45 г 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 50 мл ацетонитрила и 2,93 г карбоната натрия прибавляют по каплям 2,53 мл хлорацетона и в течение 1 час кипятят с обратным холодильником. После отсасывания и выпаривания остаток растворяют в уксусном эфире и соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4- хлор-трифторметилфенил) -2 - (ацетониламино) пропан-хлоргидрат, который после пере- кристаллизации из изопропанола плавится при 191 в 1 С.П р и м е р 10. 1- (4-Хлор- трифторметилфенил) -2 - (2-цианэтиламино) пропан.Смесь 5 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил)- 2-аминопропана и 1,2 г акрилонитрила в течение 5 час размешивают при 90 С, затем отгоняют непрореагировавший еще амин (т. кип. 124 С/15 мм рт. ст.) и из растворенного в уксусном эфире остатка соляной кислотой в эфире и эфиром выделяют 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2 - (2 - цианэтиламино) пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из небольшого количества воды плавится при 170 - 173 С.При мер 11. 1-(4-Хлор-трифторметилфенил) -2- (2-оксиэтиламино) пропан.Смесь 23,7 г 1- (4-хлор-трифторметилфенил)-2-аминопропана, 3,6 г этиленоксида, 120 мл метанола и 1,25 мл воды в аппарате, работающем под давлением, в течение двух суток встряхивают при комнагной температуре. После отгонки растворителя остаток подвергают фракционной дистилляции, Полученный 1- (4-хлор- трифторметилфенил) -2- (2- оксиэтиламино) -пропан (т. кип. 140 - 145 С/ 0,2 мм рт. ст,) в уксусном эфире соляной кислотой в эфире и эфиром переводят в лоргидрат (т. пл. 127 - 128 С).П р и м е р 12. 1- (4-Хлор - 3-трифторметилфенил)-2-(фенациламино)пропан.Смесь 23,8 г 1- (4-хлор-трифторметилфе. нил) -2-аминопропана, 9,3 г а-бромацетофено440825 Т 0 Предмет изобретения с - сн - ынв,или где п=1 или 2;К - низший алкил или фенил,- СО - В,Составитель Т. ВласоваРедактор О. Кузнецова Техред 3. Тараненко Коррсктор А, Васильева Заказ 160/9 Изд,174 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 на и 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 30 мин и выпаривают. После добавки эфира отсасывают и выпаривают фильтрат. Из растворенного в ацетонитриле остатка соляной кислоты в эфире выделяют 1-(4-хлор - трифторметилфенил) - 2 - (фенациламино) пропан-хлоргидрат, который после пере- кристаллизации из метанола/воды плавится при 210 в 2 С. Способ получения фениламиноалканов общей формулы 1 где С 1 - хлор в 4- или 6-положении;К 1 и Й 2 водород или метил,Яз - водород, низший алкил, бензил, теофиллин- (7) -этилгруппа или группыСлНав К 4 где п=1 или 2;К 4 - карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил,СщНащ - Йь или СщНва - 1 (СрНв) - К 5 где т=2,3 или 4;Яз - галоген, окси-, амино- или ациламиногруппа,- СН,СОК где К, - низшая алкокси-, алкилтио- илибензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен галогеном, окси- или аминогруппой, или их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы5 где К, и К, имеют указанные значения;15 У - остаток реакционноспособного замещенного сложного эфира, например атом галогена, алкильный или арильный радикал сульфокислоты,20 подвергают взаимодействию с амином общей формулый - ХН,где й - водород, низший алкил, бензил,25 теофиллин- (7) -этилгруппа или группы- СН, - й,где п=1 или 2;Кт - карбоксил, алкоксикарбонил или ами нокарбонил, - С,Н - К, или - С,Нв 1 - (С,Н,) - й,35 где т=2,3 или 4;К, - окси-, амино- или ациламиногруппа,выделяют или переводят полученные приэтом соединения общей формулы 1, где Кз -водород, в соединения общей формулы 1, где40 Кз - остальные Указанные длЯ Кз значениЯ,известными методами с последующим выделением целевого продукта в виде основания илисоли, в виде рацемата или оптически активного антипода,