826954

Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет - (32) 0307,7803077872 35/78; 7240/78 1%0 1.79 с 1813 1.79 (31) 491/79; 496/79 (33) Швейцария С 07 О 209/30 Государственный комитет СССР оо дедам изобретений и открытий(72) Автор изобретения с Иностранная фирма Сандос АГгг (Швейцария)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЫХ ИНДОЛА Изобретение относится к получению новых производных индола, являющихся биологически активными соединениями.5В литературе широко описано получение аминов взаимодействием галогенили сульфоэамещенных производных, а также зпоксисоединений с амидами 11а) с лсл иск ю где Ие - аакил, с 1-4 ГЕ с) -1 с)Н с 1)г 20 ОСН- СН-СНВа 1 Н- я,ОН 1,11)-МН Цель изобретения - разработка на основе известного мЕтода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается способом получения производных индола общей формулы водород, метил; водород, метил, оксимети алиоксикарбонил с 2-5 С,карбамил, циано-группа; Р - одна из групп с а) по 1): Ва Вв где и равно 0 или 1, а Рг 1, РЬ, Рс, и Рс) неэависимо друг от друга алкил с 1"4 С;с,1 -гс "( / СЫСК И где Йг 1 - атом галогена с атомным номером от 9 до 35; ВКй - йЯЯ р оснП) 3- Н где ) имеет вышеуказанные значе 2нйя.Реакция предпочтительно проводит- ся н изопропаноле или в подходящем эфире, например, н диоксане, Возможным является также использование в качестве растворителя избытка амина. Другим путем является проведение реакции в расплане смеси реагентов. Температура проведения реакции может лежать в пределах от около 20 до около 200 С; удобным является темпе.Ратура кипения с обратным холодильником (в том случае, когда используется растворитель).Свободные основания соединений могут быть переведены в Соли с использованием известных способон и наоборот. Подходящими кислотами, пригодными для образования солей присоединения кислот, являются, в частности, малеиновая, малоновая и Фумаровая. где Я вместе с Йл представляет собой о-фенилен, когда Й, - циано-группа,вместе с Я, - о-Фенилен или низшйй алкилен, в котором атом азота, связанный с Й , отделен от атома азота, связанного с Й, двумя или тремя атомами углерода, (ш - атом водорода или алкил с 1-4 С пои том условии, что когда Р - атом водорода, а Я 2 - гРуппа Ь), Й 3 пРедставляет собой карбамоил или циано-группу, и когда Я 2 - группа Й), К 9 представляет собой атом водорода.Способ заключается но взаимодействии соединений общей формулы(1) где Яи Й з имеют вышеуказанные зна" чения, а Я - группа формулы -СН-СЕ 7 или СН(ОН) СН у, где у - хлор, бром или К - ЬО 2 - О, где 2 - толил или низший алкил с соединением общей Формулыи) В предлагаемых соединениях атом водорода, например, в положении 2 и 3-аминопропоксильной боковой цепи может быть асимметрически замешенным, вследствие чего ука" занные соединения могут существовать либо в виде рацемата,1 О 1.5 20 25 30 35 45 50 55 60 б 5 либо н риде отдельных оптическихизомерон. Предпочтительным являетсяизомер, имеющий Б -конфигурациюуказанного асимметрически замещенного атома углерода н 3-аминопропоксильной боковой цепи, Отдельные оптические изомеры могут быть получены,например, использованием оптическиактивных исходных материалов, или врезультате фрационной кристаллизации с использонанием оптически активных кислот.Полученные таким образом соедннения обладают высокой биологическойактивностью и представляют собойценное дополнение средств к ужеимеющимся препаратам, используемымв медицине.П р и м е р 1. 4-13-4-(1,2 дигидро-оксобензимидазол-ил) -пиперидин-ил -2-гидроксипропокси --бензимидазол(ЗН) -она в 150 млдиоксана нагревают при температурекипения с обратным холодильникомв течение 20 ч, после чего охлаждаютреакционную смесь, обрабатывают ееактинированным углем и Фильтруют.Раствор концентрируют и осуществляюткристаллизацию, добавлял к нему этанол (т.пл, соединения, обозначенного н заголовке, составляет 228-230 Спосле перекристаллизации из смеситетрагидрофуран-хлористый метилен;т.пл. кислого малоната указанного,соединения равна 199 оС (с разложением, Выход 81,Исходный продукт получают следующим способом. 7,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси) -1 Н-индол-карбоксамида, 90 млдиоксана и 7,2 г пиридина охлаждают при перемешивании до 10 ОС,растворяют отдельно 10,45 г ангидридатрифторуксусной кислоты в 45 мл диоксана и медленно добавляют к реакционной смеси, поддерживая при этомтемпературу на уровне 10-12 С, СпусОтя 2 ч, в течение которых реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, в смесь вводят 50 млхлористого метилена, перемешиваютсмесь и дважды декантируют с 300 млводы, после чего сушат отделенныйорганический слой над сульфатоммагния. Раствор фиолетового цветафильтруют через тальк и отгоняют изнего растноритель. Вязкий остатокхроматографируют на 200 г силикагеля Мерк Р 7733 с использованиемн качестве элюента хлористого метилена, содержащего 1 метанола. Очищенные фракции растворяют н смесиметанол-хлористый метилен, концентрируют полученный раствор и добавляют к нему эфир. Образующиеся приэтом кристаллы отфильтровынают проГруппа а) 180-182 58 Н СН Ме Ие 145-146 107-109 Ец 231-233 сЬ 170-172 Йц 204-206 62 СООЕ Н 64 Н Ме 59 Н Н Н СОИН. 39 Н Ме Группа Ь) 178-180 8 201-20 ОЮ мывают эфиром и,сушат в вакууме при 60 оС (Т.пл.149-151 С).Из соответствующих соединений, отвечающих общей формуле Н, для которых К представляет собой группу.-СН - СН 2 могут быть получены сле- Г дующие соединения, данные в таблицеи отвечающие общей формуле Т, в результате проведения реакции с соответствующими соединениями общей формулы И согласно способу, описанномув примере 1.П р и м е р 31. 4-3- 4-1,2-дигидро-оксабензимидаэол-ил) -пиперидин-ил) -2-оксипропоксиН-,индол-карбонитрил.Аналогично примеру 1 из 5 г 4-(3-хлоро-оксипропокси) - 1 Н-индол--карбонитрила получают целевой продукт т.пл. кислого малоната 199 ОС-пиперидин-ил(-2-оксипропоксиН-индол-карбонитрил.АналогичнЮ примеру 1, исходя из6 г 4-(3-бром-оксипропоксил)-1 Н-индол-карбонитрил, получают целевой продукт, т,пл. кислого малоната199 ОС (раэлож ), выход 79.П р и м е р 33, 4-3- 1,4- (1, 2-дигидро-оксобензимидазол-ил) -пиперидин -1-ил)-2-оксипропокси)-1 Н-индол-карбонитрил.Целевой продукт получают аналогично примеру 1 из б г 4-(2-окси-меэилоксипропокси) -1 Н-индол-карбонитрила. Т.пл. кислого малоната 199 С(разлож.)выход 74.П р и м е р 34. 4-)3-4-(1,2-дигидро-оксобенэимидазол-ил)-пиперидин-ил)-2-оксипропокси 1-1 Н-индол-карбонитрил.15 Аналогично примеру 1 получаютцелевой продукт иэ 7 г ( 4-(2-окси-11-тозилоксипропокси -1 Н-индол-кар-бонйтрила. Т.пл. кислого малоната199 ОС (разлож.), выход 70.20 П р и м е р 35.4-13- 4-(1,2-дигидро-оксобензилимидазол-ил)-пиперидин-ил(-2-оксипропокси)-1 Н-индол-карбонитрил.Аналогично примеру 1 получают це левой продукт из 7 г 4-(2-окси-. я-тозилоксипропокси) -1 Н-индол-карбонитрила. Т.пл. кислого малоната199 ОС ( разлож.), выход 70.826954 Продолжение таблицы Группа с) сй 218разлож 31 10 Н сБСя 46 п 1 ц 108-110 154-15610 826954 Продолжение таблицы ь о П ус .м ж 76 212-214 27 пйи 177-180 35 28 Ме ПСН ОН М М 3 Щ 124-126 71 Н 29 81 173-175 СН ОН Н 30 формула изобретения е) Я"мн- с(снгеи)1 Способ получения производных индола общей формулы:) -М м м К,1ф Йв которой к вместе с К и представляет собой о-фенилен, когда к з - циано-группа,й вместе с К - о-фенилен или низший алкилен, который отделяет двумя или тремя атомами углерода атом азота,связанный с Й; от атома азота, связанного с 9 и Й, - атом водорода или алкил с 1-4 С при том условии, что когда Й- водород и В группа Ь),К представляет собой карбамоил или циано"группу, и когда г - группа и ), йз представляет со. бой водород, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что проводят реакцию соответствующего соединения, отвечающего общей формуле 1: метил метил, ксикарб цианорупп от Й - водород,водород,3 тил, алког гидроксимеонил с 2-5 руппа, и) докарбамил Й 2 - одна иэ йа Вь4 а ф"с кил де П равно 0 илн 1, аде еэависимо друг от друга ОН -й-4 С,е - алки Й имеют вышеуказ группа фор которой й и ые значения,где Й - галоген с атомным номеромот 9 до 35; П р и м е ч а н и е . сЬ - гидрохлорид, йц - бис(основной)фумарат, пйц - кислый фумарат, пй - бис (основной) нифталнн,5-дисульфонат, Ме - метил, Е 1 - этил, 1-Рг - нзопропил.-)Т М МН где Й, и Й и вместеСоставитееь Т,МамонтоваРедактор П.Макаревич Техред Е.Гаврилешко Корректор Г, Решетникф Заказ 2543/78 Тираж 443 ПодписнозВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП Патент г.ужгород, ул.Проектная, 4 или СН (ОН ) СН у, где у - %лор, бромили Й БО О, где Р) - толил или низший алкил с соединением общей формулыШ В-Н кгде Й имеет вышеуказанные значения2в среде органического растворителя.Приоритет по признакам:03.07.78 Й - водород, метил;Йэ - цианогруппа;Й 2 - группы а),Ь), с), е),05)гМ1й Вагде, если Й,п - водород Й; и Йл вместеалкилен с ЗС.18.01.79 Й - водород, метил;Й 3 - водород, метил, оксиметил, алкоксикарбонил2-5 С карбамоил;группа д ) или1 0у М М Вргде Й, и Й л вместе - о-фелилен, а Йл - алкил с 1-4 С,при условии, что если Й -водород, Й - группа Ь ),Йз -карбамоил.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, ч.1,с.507, 509, 529.