Син-оксимы 4-замещенных-1, 4-циклогексадиен-1 карбоксальдегидов, как подслащивающие агенты

АЛ:И Е ТЕНИ Я Сфвз Сфветсиик Сфйиалистнчесии Республик Ф) 10,06.74 осударственныи комитет Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий) Дата оп Иностранцы ард Макинтош, Эктон Майкл Вильям Леро и Герберт Стоун(72) Автори изобретеии Иностранная фифСтанфорд Рисерч ИнИКЛОГЕКСАДИЕНСЛАЩИВАЮЩИЕ йизнакамн изобретеченне соединений щнх в положении 4занные выше.Е получают иэ ьдегидов и гидрооксим 4-метилкарбоксальдеолил)-имндазол/ деги И- ОНетоксиметил ил где Ч 1-мет метил этил а Изобретение относится к органичес)сой химии, конкретно к получению сии-оксимов 4-замещенных -1,4-циклогексйдиен-карбоксальдегидов, обладающих интенсивным сладким вкусом.бУказанное свойство позволяет предполагать воэможность их применения для подслащивания пищевых продуктовИзвестен неэамещенный син-оксим 1,4-циклогексадиен-карбоксальдеги- О да и способ его получения 1).Его свойства в литературе не описаны. По данным заявителя он обладает сладким вкусом, однако, его сладкий вкус не достаточно интенсивен. 5Целью изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих сладким вкусом, которые можно испольэовать для подслащивания пищевых продуктов.Поставленная цель достигается путем получения новых син-оксимов 4"эамещенных,4-циклогексадиенОтличительными пр ния является полу Формулы 1, содержа заместителиука Соединения формулы соответствующих ал кснламина.Пример 1,Син -1, 4-ци клогек садиенгида (Я -СН з)1,3-диметил-(пдин.Раствор 48 г п-толуолового альдегида в 185 мл бензола добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 25 г сим-диметилзтилендиамина в 95 мл бензола и смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч. После упаривания и перегонки при 52 С / 0,1 мм рт.ст. .получают 48 г продукта, идентифицируемого по спектру ЯМР.1,3-диметил-(4-метил,4-цикло" гексадиенил) -им 1 дазолидин.Раствор указанного продукта в 40 мл сухого тетрагидрофурана и 50 мл трет-бутанола порциями по 10 г (с применением методики Берча) добавляют к 500 мл жидкого аммиака в атмосфере азота и при перемешивании добавляют 4,9 г литиевой прсволоки632689в виде кусочков длиной 1 см,Перемешивают 2 ч, осторожно порциями добавляют хлористый аммоний для реакции с непрореагировавшим литием.Аммиак постепенно упаривают, костат" ку добавляют воду и продукт экстраги. руют дихлорметаном. Получают 10 г 5 чистой жидкости, идентифицируемой по спектру ЯМР. 4-метил,4-циклогексадиен-карбоксальдегид.Укаэанный продукт обрабатывают150 мл 1 М раствора соляной кислоты.Размешивают 1 ч, выделившийся альдегид экстрагируют дихлорметаном,после высушивания и упаривания получают 6,7 г альдегида, идентифицируемого по спектру ЯМР,Син-оксим 4-метил,4-циклагексадиен-карбоксальдегида.Указанный альдегид обрабатывают4,3 г хлоргидрата гидро 3 ссиламина и5,2 г бикарбоната натрия в 90 млсмеси этанола с водой (1:1) послекипячения в течение 1 ч, охлаждают,разбавляют водой и неочищенныйоксим экстрагируют дихлорметаном.После перекристаллизации иэ смесигексана с хлороформом, а затем изводного зтанола получают 4 3 г чистоого окснма с т.пл. 107,0-107,5 Сидентифицируемого по спектру ЯМР. З)Найдено, Ъ: С 69,8; Н 8,30;Й, 10,1.С 8 Н 1 И О.Вычислено, Ъ: С 70,0," Н 8,08;М 10,2.35П р и м е р 2, Син-оксим 4-метоксиметил,4-циклогексадиен-карбоксальдегида.4-0 ксиметил-метокси,4-циклогексадиен, 40Раствор 27,6 г 4"метоксибензилового спирта в 93 мл сухого этанола вносят в 600 мл жидкого аммиака и восстанавливают добавлением по кусочкам 23 г натрия. После перемешивания в течение 2 ч избыток натрия удаляют осторожным добавлением 60 г хлористого аммония. Аммиак постепенно упаривают, к остатку добавляют воду н продукт экстрагируют дихлорметаном. После сушки и унаривания экстракта получают 12.,1 г продукта с т.кип. 72-74 С/0,1 мм рт.ст. иден" тифицируемого по спектру ЯМР.4-Метоксиметнл-метокси,4-циклогексадиенРРаствор указанного спирта в 90 мл сухого эфира превращают в алкоголят добавлением раствора к перемвшиваемой суспензни 58%-ного гидрида натрия (в минеральном масле) в 55 мл 60 сухого 1,2"днметоксиэтана, Перемешивание продолжают в течение 1 ч, после чего суспензию алкоголята охлаждают до 10 оС и обрабатывают 7,1 мл йодистого метила в 20 мл эфира. 65 После перемешивания в течение 10-15 чпри комнатной температуре смесь выливают в 300 мл ледяной воды и продукт экстрагируют эфиром. После упаривания высушенных экстрактов получают 18,5 г жидкости (все еще содержащей растворитель) идентифицируемой по спектру ЯМР.4-Метоксиметил-З-циклогексен-он.К перемешиваемому раствору указанного продукта в 260 жл метанола добавляют по каплям раствор 2,52 г дигидрата щавелевой кислоты в 140 ют воды.Перемешивание продолжают в течение1 ч, добавляют 500 мл воды и продукт экстрагируют дихлорметаном,Экстракты промывают водой и раствором бикарбоната натрия, высушиваюти упаривают. Получают 17,3 г жидкости, идентифицируемой по ИК-спект"ру ЯМР,4-Метоксиметил-циано,4-цикло.гексадиен.К указанному кетону прибавляютпо каплям при перемешивании при 010 С раствор 11,7 г цианистого каолия в 40 мл воды и 17,9 г бисульфитвнатрия в 40 мл воды. Перемешиваниепродолжают в течение 1,5 ч при 010 оС и,в .течение 1,5 ч ирн комнатной температуре, полученный циангидрин экстрагируют эфиром. Зкстракты промывают водой, высушивают иупаривают. Получают 15,8 г масла,идентифицируемого по ИК"спектру. Краствору полученного циангндрина в20 мл бензола и 20 мл пиридина прибавляют по каплям при охлаждении наледяной бане раствор 23,6 мл хлорокиси фосфора в 24 мл пиридина. Смеськипятят с обратным холодильником втечение.15 мин,.охлаждают, разбавляют100 мл бензола и выливают на 300 гизмельченного льда. Бензольный слойотделяют, водный слой экстрагируютбензолом и соединенные бензольныеэкстракты промывают 1 М растворомсоляной кислоты и водой, а затемупаривают. Получают 13 г жидкости,ИдентиФицируемой спомощью ИК-спект:ра и спектра ЯМР,. содержащей примесь 1,3-диенового изомера.4-Метоксиметил".1,4-циклогексади"ен-карбоксальдегид.Раствор указанного нитрила в 75 млсухого бензола обрабатывают по каплям и при охлаждении льдом Ь 5 мл253-ного раствора гидрида диизо -бутилалюминия в бензоле. После первмешивания в течение 2 ч при 20 Сраствор выливают в смесь 120 мл 12 Мраствора соляной кислоты и 580 гизмельченного льда. Смесь нагревают,до 40 оС в течение 10 мин, охлаждаютдо комнатной температуры и альдегиЮэкстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия, водой, высушивают632689 5и упаривают при 30 С 25 мм рт.ст.Получают 8,3 г жидкости, идентифи- цируемой по ИК"спектру и спектру ЯМР, которая содержит примесь 1,3-диеново,го изомера. Син-оксим 4-метоксиметил,4-цик"логексадиен-карбоксальдегида.Указанный альдегид обрабатывают б,бггидроксиламина и 8,0 г бикарбонатанатрия в 60 мл этанола и 30 мл водианалогично тому, как описано в примере 1. Неочищенный оксим отделяютот примеси 1,3-изомера Фракционнойперекристаллизацией из гексана, азатем из во 4 ного этанола. Точкаплавления чистого оксима составляет91,0-91,5 фС. Полученный оксим идентифицируют с помощью ЯМР.Найдено, Ъ: С 64,9; Н 7,66;Й 8,48.С 9 Н,ЗЯ о .Вычислено,Ъ: С 64,6 Н 7,83;М 8,38,П р и м е р 3. Сии-оксим 4-(1-метоксиэтил) -1,4-циклогексадиен-карбоксальдегида.Соединение получают аналогичнопримеру 2.4-(1-0 ксиэтил)-1-метокси,4-этанола в 80 мл этанола и 800 мламмиака восстанавливают 30 г 4 г натрияи получают 27,4 г продукта с т.кин.87-89 фС/0,7 мм рт.ст., идентифицируемого с помощью спектра ЯМР.4-(1-Метоксиэтил)-метокси,4-циклогексадиен.Указанный продукт в 110 мл эфирапревращают в алкоголят реакцией с14,7 г 58 Ъ-ного раствора гидриданатрия и О-метилируют 14,8 мл йодистого метила, Получают 24,9 г продукта с т.кип. 43-45 фС/0,1 мм рт.ст.,идентифицируемого по спектру ЯМР,который показывает присутствие примеси 14 Ъ бенэольного аналога.4-(1-Метоксиэтил)-3-циклогексен-онОписанный выше продукт подвергаютгидролизу в присутствии 4,0 г дигидрата щавелевой кислоты в 400 мл метанола и 200 мп воды. Получают 23,3 гкетона, идентифицируемого по ИК-.спектру.4-(1-Метоксиэтил)-1-циано,41 циклогексадиен.Укаэанный кетон обрабатывают 20,4 гцианистого калия и 31,2 г бисульфитав 130 мл воды и получают 26,5 г циангидрина, идентифицируемого по ИКспектру. Полученный циангидрин дегидратируют в присутствии 41 мл хлорокиси фосфора в 75 мл пиридина и получают 18,9 г продукта, идентифицируемого по ИК -спектру и спектру яМР,которые указывают на присутствие примеси 1,3-изомера. 5 О )5 20 25 Э) 35 11) 45 В) г,б 60 65 4- (1-Метоксиэтил) -1, 4-циклогексадиен-карбоксальдегид. Описанный выше нитрил в 100 млбензола восстанавливают 87 мл 25 Ъного раствора гидрида диизобутилалю"миния в бензоле и получают 10,6 гальдегида, идентифицируемого по ИКспектру и спектру ЯМР, которые указывают на присутствие примеси 1,3-изомера.Син-оксим 4-(1-метоксиэтил) -1,4-циклогексадиен-карбоксальдегида.Без очистки укаэанный альдегид обрабатывают 4,8 бг хлоргидрата гидроксилимина и 5,88 г бикарбоната натрияв 25 мл воды и 50 ьл этанола. Неочищенную смесь, содержащую оксим, подвергают хроматограФии на силикагелес элюированием смесью гексана с хлороформом (1:1), в результате чегопроисходит отделение примесей арома-тического характера. Затем проводятэлюирование хлороформом и получаютцелевой оксим в смеси (3:2) с изомерным 1,3-циклогексадиеном. Этусмесь разделяют растиранием с пентеном для удаления камедеподобныхяли окрашенных веществ вакуумным сублимированием белого твердого остатка и Фракционной кристаллизацией сублимата из гексана. Большая часть1,3-изомера, по-видимому, лолимеризуется во время процесса и попадаетв камедеподобный остаток. Послеокончательной перекристаллизациииз водного этанола получают чистыйпродукт (т,пл,1080 С, с сублимацией),идентиФицируемый по спектру ЯМР.Найдено,Ъ: С 66.,5; Н 8,39; И 7,86.С(а Н К 0.2.Вычислено,Ъ С 66,3; Н 8,34;й 7,73.П р и м е р 4. Этот пример иллюстрирует другой способ получения оксима примера 2. Здесь в качестве исходного материала используют 2-метокси"метил,3-бутадкен(метоксиизопрен),4-(Иетоксиметил)-1,4-циклогексадиен-карбоксальдегид.Применяют следующие материалы:6,86 кг бензольного раствора, содержащего 780 г (7,97 моль) диена(11,4 Ъ-ный раствор, подсчитано поданным ПМР), также используют концентрации диена в бензоле, составляющие до 20-30 Ъ;150 л бензольного раствора, содержащего 473 г (8,77 моль) пропиональдегида (35 Ъ-ный раствор, подсчитанопо данным ПМР), альдегид содержит10 Ъ примесей по данным ПИРА3,1 г гидрохинона,,Реакция цильса-АльдераВ трехгорлую колбу емкостью 22 л,снабхеннУю мешалкой, термометром,обратный "холодильником н нагреватель.ной баней, помещают бензольные растворы (либо холодные, либо при комнатной температуре) реагентов н 1 идрохинон, перемешивают и нагревают дг.70 оС в течение 1,5 ч. Происходитмягкая экзотермическая реакция. Нагревание до 75-80 оС дает сильнуюэкзотермию, что может вызвать необходимость.в охлаждении льдом. Нагре"вательную баню удаляют, при этоммасса продолжает кипеть с обратнымхолодильником при 71-76 С в течение20 мин, Снова применяют баню и немного усиливают нагревание для поддержания температуры реакции 70-75 оС.Нагревание и перемешивание при ОСпродолжают в течение 22 ч. СпектрЯМР части продукта показал, чтоприсутствует обычнО 20 пропиональдегида, но диен отсутствует. Если(в, некоторых опытах) .наблюдается10-20 непрореагировавшего диена,то добавляют большое количество альдегида и нагревание продолжают5 ч или до удаления диенов. Бензолудаляют при пониженном давленич (прймерно 20 мм ртст водоструйвыйнаос) либо, на .вращающемся испарителе, либо при пропускании через перегонную колонйу с короткой головкой(температура в кубе 40 С). Продукт 25представляет собой пахучую жидкостьвесом 2,07 кг с содержанием бензолапримерно 50 (до .20 бензола в других опытах), В результате анализас применением газовой хроматогра- ЗОФии установлено, что содержание целевого 4-изомера альдегида составляет 53, содержание примесей 5-изомеРа составляет 39, а содержаниеароматических альдегидов 4 (4- и5-изомеры разделяются при ПМР путемнормального сканирования) . Перекрвсталли З аци яНеочищенный альдегид обрабатывают 40 600 мл этилацетата и 50 г Норита, Раствор Фильтруют с отсосом через Целит и осадок на Фильтре промывают еще 500 мл этилацетата, К соединенным Фильтратам добавляют 1,5 л петролейного эФира (т.кип. 30-60 С).Кристаллизацию из прозрачного паху" чего раствора вызывают охлаждением смесью сухого льда и ацетона до (-50)С и быстрым поцарапывавием стенок сосуда. Смесь охлаждают до (-70)оС, Через 3 ч кристаллы со- БО бирают на воронке Бюхнера (предварительно охлажденной сухим льдом) и промывают 1,5 л петролейного эФира (предварительно охлажденного до (-70)оС, причем промывные жидкости 55 собирают Отдельно от маточной жидкости. Желтый кристаллический альдегид высушивают в течение 10-15 ч при 0,5 мм рт.ст., его вес составляет 602 г, он содержит 86 целевого 4-изомера (518 г, выход 43) и 12,5-изомера. Продукт сохраняют при (-5) С в виде расплава; лучшевсего 65 его испольэовать в течение нескольких дней. В результате последующей перекристаллизации получают альдегид состепенью чистоты 99,9, т. пл.примерно 1 С. Твердое вещество можнохранить при (-5)оС в течение нескольких месяцев,Сим-оксим 4-(метоксиметил)-1,4-циклогексадиен-карбоксальдегид.Применяют следующие материалы:386 г альдегида, полученного поуказанной методике 85-ной чистотыпо данным газовой хроматограФии(1,27 моль, 2,54 зкв,)1З,З г (2,54 моль) бикарбонатанатрия.Перемешиваемую смесь альдегида1 л 95-ного этанола и бикарбонатаобрабатывают раствором сульФата гид"роксиламина в 1 л воды при нагревании до 50 С. Смесь перемешивают при,50-55 С в течение 2 ч. Этанол выпариовают под вакуумом (водоструйный насос) . Из кубовой смеси при 30-50 Спроисходит осаждение оксима и сульФата натрия в виде белого твердоговещества.Очистка ЛДля растворения твердых веществ и экстрагирования оксима добавляют при перемешивании 2 л горячей воды и 1,5 л горячего этилацетата, Орга нический слой отделяют, а водный слой экстрагируют 4 раза по 300 мл этилацетата. Соединенные органические экстракты (пахучие и окрашенные) промывают 2 л рассола, высушивают над сульФатом магния, Фильтруют и выпаривают под вакуумом. Получают 406 г твердого вещества коричневого цвета, Прозрят две перекристаллизации из этилацетата (2,2 мп/г, охлаждение до ОфС; промывание кристаллов петролейным. эФиром при комнатной температуре) и получают 262 г беловатых кристаллов (тонкослойная хроматограФия ва силикагеле в тетрагидроФуране, 9:1,Й 0,42, следы примесей при Я 0 ий 0,14; отсутствует 5-изомер). Остальные 600 г продукта извлекают из маточной жидкости.Соединенные 322 г продукта растворяют в 1 л горячего 95-ного эта нола, добавляют 32 г Норита и смесь Фильтруют в горячем виде, промырая Фильтр 300 мл этанола. К Фильт рату добавляют 2 л горячей воды и фильтрат медленно охлаждают до комнатной температуры, а затем охлаждают до ОоС в течение 3 ч. Кристаллы собирают, промывают водой и высушивают в течение 10-15 ч при 0,1 мм.Рт.ст. Получают; 307 г продукта (вы"9 632 ход 85) с т.пл. 94,0-94,5 С, гомо. генного по данным тонкослойной хроматографии (силикагелЫ СНС 08 -МоОНЦ 0,55, отсутствует 5-изомер при)( 0,451 бензол-тетрагидрофуран, 95:1, ,Ч 0,43 после двойного элюирования) и газовой хроматографии (чистота более 99,9).Очистка БОстаток после удаления этанола сначала промывают 2,0 л воды для удаления большей части неорганики, а затем суспендируют в 5 л воды и растирают при интенсивном перемешивании со 160 г стеклянных шариков в течение 24 ч. Во время этой обработ ки происходит избирательное раство" рение примесей 5-изомера и побочных продуктов реакции. Полученное твер" дое вещество собирают, промывают 2 л воды и высушивают под вакуумом; степень чистоты по данным газовой хроматографии составляет 92, выход 77, Продукт раствбряют в 1,5 л 95- ного этанола и раствор при нагреваиии обрабатывают 40 г Норита и фильтруют .через целит. целит промывают 1 л горячего этанола. Соединенный Фильтрат разбавляют 4,0 л горячей (50 фС) воды и хранят при комнатной температуре в течение 20 ч. Кристаллическую массу охлаждают на ледяной бане в течение 3 ч и фильтруют, БеФизические и вкусовые с 689 нМетоксиэтил 108 (субл. )(0,0039) Нет Нет Нет Оптический изомеризмКонцентрация насыщенногораствора,(м) 0,34(0,015) (0,0006) Общая интенсивность вкусанасыщенного раствора(0,25 М сахарозы принимается за 1)Интенсивность вкуса оксимапо сравнению с сахароаой200 560 на молярной основе 70 83 89 94 горькийментоловыйкокосовый лакричный Я Экстраполируется от величин при низких концентрацияхоколо единицы интенсивности. Некоторый плодово- ягодный вкус,на весовой основеВкусовые свойства,(от попноговкусасладкий лые кристаллы высушивают отжнманием,промывают ледяной холодной водой(1 л), высушивают отжиманием и окончательно высушивают при 1,0 мм рт.ст.Получают продукт с выходом 68 (сте"пень чистоты выше 99,9).Используя 5 или 6 дегустаторов,оценивают как интенсивность вкуса,так и его качество для калщого изоксимов Формулы 1. В первом из этихопытов оценивалась интенсивноотьвкуса растворов,оксимов, взятых при 10 разных концентрациях, по отношениюк 0,25 М (8,55) раствору сахаровыв качестве стандартной единицыинтенсивности вкуса. Таким путем.определяют концентрацию каждого ок сима с почти такой же интенсивностьювкуса, как указанная концентрациясахара. Затем, применяя растворыкаждого оксима с уровнем интенсивности от примерно 0,4 до 1,5 или 20 2,0, указанные лица установили качество вкуса в процентах сладкоговкуса, а также других вкусовыхсвойств, идентифицируемых как фгорь"кий, фдругойн и т,п.В таблице указаны данные относительно точки плавления, оптической изомерии и растворимости различных оксимов, а также данные, полученные из указанныМ опытов с оценщикамивкуса.войства"оксимов формулы 1б