Способ получения 4-а-арил-транс-декагидро-изохинолинов

О П И С А Й И Е 1 щ 67 П 26 Сове Советских Социалистических Республик(43) Опубликовано 30.06.79. Бюллетень24 (45) Дата опубликования описания 30,06.79 УДК 547,831.7,0(088.8) изобрететкрытий 2) Автор изобретения Иностранец Уиллиам Чарлс Рипка(США) Иностранная фирма юпон де Немур Энд Ко1) Заявител Э,И пани 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 а-АРИЛ-ТР ДЕКАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ где К 1 обозначает - СН,Х, гд - С, - алкенил или С, - С, - а Ке обозначает инил мн где К 5 и Аг имчения,казанные знат вь(,( Е 9 иствию оединением Аг обозначает 91 о 1анныения с начыдел ния,кием целила-фенил-транс-дел- карбэтоксиметил 2-карбэтоксиметилчто есл Данное изобретение относится к способу получения новых 4 а-арил-транс-декагидроизохинолинов формулы 1 где Яв - фтор или ОСН,;К 10 - Н или ОСН, при условии,Р - фтор, то Я" - Н,обладающих биологической активностью Известна реакция взаимодействия аминов с галогенпроизводными 111.Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих биологической активностью.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы 1, заключающимся в том, что соединение формулы 11 подвергают взаимодформулы Я,На 1,О где На 1 - Вг илий, имеет вышеукав присутствии основлевого продукта.Пример 1. М-Алд кагидроизохинолин.А. 2-Циано-фенициклогексен.90 г (0,346 моль)фенилциклогексанона, 200 мл цианистого водорода и 12 капель насыщенного водного раствора цианистого калия в течение ночи перемешивают при 0 С, Затем добавляют 15 капель концентрированной серной кислоты, избыток цианистого водорода упаривают.Сырой цианогидрин растворяют в простом эфире и промывают холодным 10%-ным раствором серной кислоты, затем высушивают карбонатом натрия и упаривают. Остаточное масло растворяют в пири- дине (500 мл) и добавляют 100 мл фосфороксихлорида, Реакционную смесь размешивают в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 5 ч, выдерживают при 25 С в течение ночи. После этого осторожно выливают в смесь из 2 л ледяной воды и 400 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, затем высушивают карбонатом натрия и упаривают. Остаточное масло перегоняют, получая 54 г бледно-желтой жидкости; т, кип. 135 С (0,20 мм рт. ст.), идентифицируемой как 2-циано-фенил- карбэтоксиметилциклогексен. Строение полученного соединения подтверждено ЯМР- и ИК-спектрами.Продукт А (50 г), растворенный в малом количестве абсолютного этанола, добавляют в 2,5 л абсолютного этанола, предварительно насыщенного безводным хлористым водородом. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. Затем охлаждают и концентрируют примерно до 300 мл на ротационном выпарном аппарате, По охлаждении белый кристаллический продукт, который фильтруют, промывают холодным этанолом и высушивают, получая 25 г (56%) 4 а-фенил,3-дикето - 1,2,3,4,4 а,5,6,7 - октагидроизохинолина; т. пл. 241 - 243 С.Вычислено для С 15 Н 15 ИО 2, %: С 74,65; Н 6,26; К 5,81.Найдено, %: С 74,67; Н 6,25; И 5,6.Аналогичным способом получают различные 1,3-дикетосоединения из соответствующих 3-карбалкоксиметил-цианоциклогексенов, что ясно из приведенных ниже по- парных заместителей Аг и Я 5-группы. 3-Метоксифенил53-Метоксифенил102-Метоксифенил2-Метокс ифенил15Н4-МетоксифенилН20Х4-Метоксифенил25 Б. И-Бензила-фенил,3-дикето,2,3,4,4 а,5,6,7-октагидроизохинолин.Продукт А (10 г, 41,5 ммоль) в 75 млсухого диметилформамида добавляют вовзвесь (55%) гидрида натрия в минераль 30 ном масле (45,1 ммоль ИаН), смешанногос 50 мл диметилформамида, в то время какреакционную смесь выдерживают при 70 Св атмосфере азота, Смесь затем 1 ч нагревают при 80 - 100 С, после чего дают охла 35 диться, По каплям добавляют 7,8 г (45,6ммоль) бензилбромида в 25 мл диметилформамида, затем 2 ч нагревают при 85 С,после чего выдерживают при 25 С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в40 воду, полученный осадок фильтруют. Сыройпродукт хроматографируют на %11 саг иэлюируют с применением эфира - бензина в соотношении 5: 95, получая 3 г И-бензила-фенил,3-дикето - 1,2,3,4,4 а,5,6,7-ок 45 тагидроизохинолина,Строение полученного соединения доказано данными ИК- и ЯМР-спектров,В, И-Бензила-фенил,3 - дикето-трансдекагидроизохинолин.50 Смесь из продукта Б (1,4 г, 4,23 ммоль),100 мл абсолютного этанола и 700 мг5%-ного палладия на угле 18 ч взбалтыва"ск,40 4-фторфенил 2-фторфенил 45 ют под давлением водорода 40 американских фунтов на дюйм. Катализатор удаляют фильтрацией, растворитель упариваютиз фильтрата, получая И-бензила-фенилс1,3-дикето - транс - декагидроизохинолин;т. пл, 130 - 133 С.Строение полученного соединения доказано данными ИК- и ЯМР-спектров,55Г. И-Бензила-фенил - транс-декагидросизохинолин,Продукт В (4,0 г, 12,0 ммоль) в 150 млвысушенного натрием тетрагидрофурана(ТГФ) обрабатывают в атмосфере азота 60литийалюминийгидридом (4,0 г) . Смесь24 ч нагревают с обратным холодильником,затем охлаждают и резко охлаждают до.бавлением подряд 4,0 мл воды; 4,0 мл157 е-ной водной гидроокиси натрйя и 12 Мл 05р, Й,-заместитель Ат фенил З,З.ДиметилаллилН. АллилОСН фенил 6воды. Неорганические соли фильтруют ипромывают простым эфиром, объединенныефильтраты высушивают карбонатом калияи упаривают с получением прозрачного масла. Остаточное масло перегоняют с упариванием (т. кип. 160 С/0,4 мм рт. ст.), получая И-бена ила-фенил-транс-декагидроизохинолин.Строение полученного соединения доказано данными ЯМР-спектра.Д. 4 а-Фенил-транс-декагидроизохинолин.Раствор 2,5 г (8,2 ммоль) продукта Г,75 мл хлористого метилена и винилхлорформиата (2 г, 18,8 ммоль) 4 ч размешивают при 0 С, затем 18 ч при 25 С. Летучиеудаляют при вакууме (15 мм) на ротационном выпарном аппарате, Остаток растворяют в этаноле, охлаждают до 0 С, насыщают безводным хлористым водородом. Раствор 4 ч размешивают при 0 С, затем 18 чпри 25 С, Растворитель удаляют в вакуумена ротационном выпарном аппарате. Остаток растворяют в 1 н. соляной кислоте иэкстрагируют простым эфиром, Воднуючасть подщелачивают твердой КОН и экстрагируют простым эфиром. Эфир упаривают, остаток перегоняют с упариванием(т. кип. 105 С/0,05 мм рт. ст.), получая1,26 г 4 а-фенил-транс-декагидроизохинолина.П р и м е р 2, М-Аллила-фенил-транс-декагидроизохинолин.Смесь 4 а-фенил-транс-декагидроизохинолина (430 мг, 2 ммоль), 290 мг аллилбромида (2,4 ммоль), 165 г (1,2 ммоль) карбоната калия и 5 мл абсолютного этанола48 ч размешивают в атмосфере азота при25 С. Летучие удаляют в вакууме на ротационном выпарном аппарате, остаток разбавляют 5%-ной КОН, экстрагируют простым эфиром и получают 330 мг масла, которое перегоняют с упариванием (т. кип.120 С/0,15 мм рт, ст,), получая чистыйБ-аллила-фенил-транс - декагидроизохинолин,Строение подтверждено ИК- и ЯМРспектрами.Аналогичным способом получают различные И-замещенные 4 а-арил-траяс-декагидроизохин олины из соответствующих 4 аарпл-тракс-декагидроизохинолинов, приводящей заместители Аг, 1 с - К 1-группы длякаждого продукта.7НОСН,Аллил 3-Метоксифенил НАллилОН 3-Метоксифенил гнПропаргилН Фенил НМетилН Фенил Метил Н2,3-ДиыетоксифенилОСН,П р и м е р 3. К-Аллила- (м-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолин.Бромистый аллил (1,22 г) добавляют по каплям к смеси бикарбоната натрия (1,20 г), 4 а- (м-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолина (2,45 г) и 30 мл безводного диметилформамида, Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Органические экстракты промывают водой, высушивают (КСОа) и выпаривают эфир, Остаток перегоняют выпариванием с получением выхода 2,0 г; т. кип. 155 С (10 мм рт. ст.),Вычислено для С 19 НтКО, %: С 79,95; Н 9,53.Найдено, %: С 79,40; Н 9,45.Строение полученного соединения подтверждено данными ЯМР-спектра.4 а- (м-Метоксифенил) - транс-декагидроизохинолин, применяемый в примере 2, получают следующим образом.Повторяют весь процесс примера 1, А за исключением того, что 2-карбэтоксиметил-(м-метоксифенил) -циклогексанон применяют для получения 2-циано-карбэтоксиметил-(м-метоксифенил)-циклогексана с т. кип. 166 С (0,5 мм рт. ст.). Последний подвергают взаимодействию согласно примеру 1, Б с получением 4 а-(м-метоксийенил) 1,3-дикето - 1,2,3,4,4 а,5,6,7- октвгидроизохинолина; т. п. 230 в 2 С, который последовательно подвергают нзяимодействию с ДМ 1 КаН и СН,1 с получением К-метил 4 а-(м-метоксифенил) - 1 Л - дикето,2 Л,4, 4 а,5,6,7-октагидроизохинолпна; т. п. 139 - 141 С. Последний восстанавливают согласно примеру 1 с получением М-метила-(мметоксифенил) - 1,3 - дикето-транс-декагид 5 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8роизохинолина. Последний обрабатывают с 1.1 Л 1 Н 4 согласно примеру 1, Г, получая И-метила- (м-метоксифенил) - транс-декагидроизохинолина; т. кип. 116 С (0,07 мм рт. ст.). Последний подвергают взаимодействию с фенилхлорформиатом (вместо винилхлорформиата) согласно примеру 1, Д и получают 4 а- (м-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолин; т. кип. 140 С (40 мм рт. ст.).П р и м е р 4, И-Пропаргила- (м-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолин.Повторяют процесс, как и в примере 2, применяя бромистый пропаргил (1,19 г) вместо бромистого аллила для получения 1,5 г; т. кип. 150 С (25 мм рт. ст.),Вычислено для С 19 Н 5 ИО, %: С 80,52; Н 8,89.Найдено, %: С 80,36; Н 8,92.П р и м е р 5. К-Аллил-метила- (м-мет. оксифенил) -транс-декагидроизохинолин.1,22 г аллилбромида по каплям добавляют в смесь 1,20 г бикарбоната натрия, 2,45 г 6-метила-(м-метоксифенил)-трансдекагпдроизохинолина и 30 мл безводного диметилФормамида. Реакционную смесь нагревают 1 ч при 80 С, разбавляя затем водой и экстрагируя простым эфиром. Органические экстракты промывают водой, затем сушат К,СОа, эфир выпаривают. Остаток перегоняют с выпаркой, получая 2,1 г продукта; т, кип. 125 С (25 мм рт. ст.).Гтроение подученного соединения доказано данными ЯМР-спектра.Применяемый 6-метил 4 а- (м-метоксифенил)-транс-декагидпоизохинолин получают, используя основной способ, описанный в примерах 1 и 2, 2-(м-метоксийенил)-4-метплциклогексанон (полученный из о-хлоранизола и 4-метилциклогексанона) подвергают взаимодействию с этнлбромацетатом и ИаИН 4, получая 2-(м-метоксиФенил 1- 4-метил - 2 - карбэтоксициклогексанон, По применении способа примера 1, Б получают 4 а-(м-метоксибенил)-6-метил - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4 а,5,6,7 - октагидроизохинолин; т. пл. 218 - 221 Г, который превращают посредством основных реакций примеров 1 и 2 в 6-метила- (м-метоксифенил 1-транс-декагидроизохинолин; т, кип. 150 С (50 мм рт. ст.).П р и м е р 6. И-Аллнл-метила- (м-оксифенил) -транс-декагидроизохннолин.1,0 г Ч-аллил-метила- (м-метоксиФенил) -транс-декагидроизохинолина смешивают с 4 0 г пиридингидрохлопида и перемешивают в атмосфере азотач с нагревом при 190 С. По охлаждении твердую гмегь растворяют в хлористом метилене, доводят до основной реакции карбонатом ка,гия и экстрагируют дополнительным ко,иеством хлористого метилена. Органические экстракты сушат КСО растворители выпаривают. Перегонкой с выпаркой остатка получают целевой продукт.671726 10 формула изобретения 10 Аг обозначает ф Составитель Г. Жукова Техред Н. Строганова Корректор О, Данишева Редактор Л, Герасимова Заказ 2800/10 Изд,528 Тираж 521 ПодписноеНПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Способ получения 4 а-а рил-транс-декагидроизохинолинов формулы где К, обозначает - СНаХ;Х - Са - Са-алкенил или С - Са-алкинил;Кв обозначает где К, - фтор или ОСН,;Кш - Н или ОСН, при условии, что если Ка - фтор, то Кго - Н,отличающийся тем, что соединение формулы где Кз и Аг имеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с соединениемформулы К 1 На 1,где На 1 - Вг или 1;К имеет вышеуказанные значения,в присутствии основания с выделением це 20 левого продукта. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. К, Бюлер, Д, Пирсон, Органические25 синтезы, М., Мир, 1973, с. 505.