Способ получения 4, 5-диарил-2-нитроимидазолов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИяК ПАТЕНТУДата опубликования описания 30. 06. г /) Авторизобретения Иностранецаул Карл Черкофск (США) Иностранная фирма"Е,И. Дюпон де Немур энд КИзобретение относится к способу получения новых 4,5-диарил-нитроимидазолов, обладающих противовоспа лительными свойствами.Известны 4-алкил-алкилтио- -арил-замещенные имидазолы, обладающие противовоспалительной активностью 1. Изве олож удае ввести нитрогруппудазольного цикла о, чт е 2 и я 21 или С 1 Сд. алкок получение ноющих ценными1 изобретенияинений, облами,вленная цельособе получермулых бон этокси ацетил ормулы ся тем,ений сти ия со 2-тетра гидропира1-этоксиэтил; Гееударстееннын комнте СССР ао делам нзобретеннй н открытнйЦельвых соедсвойствПостчто в собщей ф де йи й ,ф) ф-г ри условии, что по меньшей м з й и К,1 означает У 1 - фтор, хло си; Ул - водород,й - Н, бензо этоксиэт инение общей3 9К 1 и В имеют указанные значения,подвергают нитрованию четырехокисьюазота в присутствии Н-бутиллития, свыделением целевого продукта в свободном виде, алкилированием или ацилированием.П р и м е р 1. 4,5-бис(4-фторфенил)-2-нитроимидазол.Смесь, состоящую из 124 г(0,484 моль) 4,5-бис-(4-фторфенил)- -имидазола, 84 г (1,0 моль) дигидропирана, 20 г эфирата трехфтористогобора и 1 г этилацетата нагревают дотемпературы дефлегмации в течение2 сут. Анализ с помощью ТСХ (этилацетат) показывает присутствие определенного количества непрореагировавшего исходного материала, так чтодобавляют 20 г ( - 0,24 моль) дигидро.пирана и 5 г эфирата трехфтористогобора и продолжают нагревать в течение ночи. Смесь затем разбавляют1 л эфира и промывают 104-ным раствором бикарбоната натрия (3 х 1 л).Органический слой высушивают и концентрируют в ротационном испарителе.Твердый остаток перекристаллизовывают из метилциклогексана (удаляяостающийся нерастворимый исходныйматериал Фильтрацией) с получением140,2 г (85) 4,5-бис-(4-фторфенил)- 1-(2-тетрагидропиранил) имидазолав виде белого твердого вещества ст.пл, 149- 152 . Определена Г-ЯМРчистота продукта: 954. Меньшую поколичеству фракцию подвергают хроматографии с получением чистого материала с т. пл, 158- 159 ,ИК-спектр: 3,25 мк (:СН); 3,38,3,49 мк (насыщ. СН), 6,22, 6,28,6,41, 6,60, 6,69 мк (С-С и/или С=И);8,20 мк (СГ), область 9 мк (С-О-С),Н-ЯМР м.: (1,4"2,сф, 6 Н); м-(4-фторфенил)- 1-(2-тетрагидропиранил) имидазола, 6,4 г, (55 моль)й, й, Й , Й -тетраметилдиамина и200 мл эфира (охлажденного до - 78)добавляют по каплям 35 мл (55 ммоль)1,6 М бутиллития. После перемешивания в течение 15 мин добавляют покаплям раствор 7,9 г (86 ммоль) четырехокиси азота в 50 мл эфира.50 55 Аналогично примеру 1 14,5 г 4,5- -бис-(4-метоксифенил)- 1-(2-тетрагидропиранил)-имидазола превращают в 4,5-бис-(4-метоксифенил)-2-нитроимидазол. С помощью хроматографии получают аналитический образец с т.пл.174 С (разложение). Спектры ИК и ЯМР подтверждают найденную структуру, Масса С 1 Н 4 ВМОНайдено, 325,1030Рассчитано, 325,1062.П р и м е р 3. 4-4-фторфенил)- -.р-тиенил )-2-нитроимидазол. 40647 4Реакционную смесь нагревают докомнатной температуры, затем распределяют между 5I-ным водным бикарбонатом натрия и эфиром. Эфир высушивают и выпаривают с получением21,7 г янтарного масла.Масло нагревают вместе со смесью125 мл этанола и 10 мл 1 н. воднойхлористоводородной кислоты в течение нескольких минут, Реакционнуюсмесь концентрируют в вакууме.В результате хроматографии и перекристаллизации продукта из толуола получают 6,1 г 4,5-бис-(4-фторфенил)-2-нитроимидазола с т.пл,245-246 С (разложение). Спектры ИК,ЯМР и Г-ЯМР соответствуют заданнойструктуре.Найдено.Ф: С 60,21; Н 3,03; оЭф 55С 5 Н 9 г 1 МЪОРассчитано,Ф: С 59,81; Н 3,01;й 13 95П р и м е р 2. 4,5-бис(-4-метоксифенил)-2-нитромидазол.По способу, описанному в примере 1 (1-ый абзац) 4,5-бис(4-метоксифенил)имидазол превращают с 50-нымвыходом в 4,5-бис(4-метоксифенил)-1-(2-тетрагидропиранил)имидазолзобелое вещество с т.пл. 123- 125 СоИК-спектр: 3,26 мк (=СН); 3,40,3, 53 мк (нас. СН), 6, 17, 6,32, 6,58,6,68 мк (С=С и/или С=И), 8,03 мк9406 Аналогично примеру 1 (первый абзац), 35,0 г 4-(4-фторфенил)-5-(2- -тиенил)имидазола превращают в56,6 г 4/5 -(4-фторфенил) -5 /4 -(2- -тиенил)-1-(2-тетрагидропиранил)- -имидазола. В результате хроматогра 55 фии на нейтральном алюминии (степень активности по Вельму 1) с вымыванием хлороформом получают 30,0 г чистого вещества в виде смеси двух изомеров. 5К смеси 100,0 г (0,65 моль) 4-фторфенилуксусной кислоты и 260,0 гтиофена (нагретого до 40 С) добавляют по каплям 150,0 г (0,71 моль)ангидрида трифторуксусной кислоты, 5Реакционную смесь нагревают 3 ч дотемпературы дефлегмации, охлаждаюти затем выливают на лед. Водный слойкарбонатом натрия доводят до основного состояния, продукт экстрагируют 0эфиром, Соединенные эфирные экстракты промывают водой и после высушивания на безводном карбонате калия упаривают с получением 150,5 г масла.В результате кристаллизации из метанола получают 94,1 г 2-(4-фторфенил)- 1-(2-тиенил) этанона с т,пл, 6061 С.Найдено,З: С 65,45; Н 4,06СН 9 ГОЬ 26Рассчитано,4: С 65,45; Н 4,09К раствору 94,1 г (0,43 моль) 2 в (4-фторфенил)- 1-(2-тиенил)-этанонав 700 мл эфира добавляют по каплямраствор 65,0 г (0,41 моль) брома в 25140 мл хлористого метилена при комнатной температуре и перемешивании.Растворитель удаляют в вакууме с получением 125,0 г 2-бром-(4-фторфенил)- 1-(2-тиенил)этанона. Смесь 5 в2-бром-(4-фторфенил)- 1-(2-тиенил)этанона и 465 мл формамида нагреваютдо температуры дефлегмации в воздушном конденсаторе в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатнойтемпературы и в результате фильтрациисобирают 73,3 г 4-(4-фторфенил)-5-(2-тиенил) имидазола, т.пл, 182189 С, Образец для анализа получаютперекристаллизацией из нитрометана,т.пл, 200-202 оС,Н-ЯМР; м. (6,9-7,7 А 7 Н), с(7,8 Ф 1 Н).Найдено,Ф: С 63,43; Н 3,82;М 11 5645С 1 Н 9 "9."Рассчитано,З: С 63,93; Н 3,69;й 11,48,47 6Н-ЯМР: м, (1,4-2,1 сР; 6 Н), м. (3,3( 1 Н), м. (4,0 Ф, 1 Н), м. (4,8 а 1 Н), м, (6,7-7,.7 Ф, 7 Н), 2 с,(7,9 сР;1 Н).По способу, описанному в примере 1, 30,0 г 4/ 5/(4-фторфенил)-5/4/- -(2-тиенил)- 1-(2-тетрагидропиранил) имидазола превращают в 4-(4-фторфенил)-5-(2-тиенил)-2-нитроимидазол. Очистку осуществляют растворением сырого продукта в водной (0,2 М) гидроокиси калия с последующей фильтрацией, затеи подкислением уксусной кислотой в целях осаждения образца для анализа, т.пл. 177,5- 179 С.Спектры ИК и ЯМР соответствуют найденной структуре.Масса для С 1 НГМ 015: рассчитано 289; найдено 289Найдено,4: С 54,5; Н 2,84; М 14,4С,1 нгйОЬРассчитано,4: С 53188 Н 2 ф 771 И 14,53П р и м е р 4, 4-(4-этоксифенил)- -5-(4-фторфенил)-2-нитроимидазол,Смесь 24,4 г (86,5 ммоль) 4-(4- -этоксифенил)-5-(4-фторфенил)-имидазола, 12,5 г (0,173 моль) этилвинилового эфира и 11,2 г (86,8 ммоль) дихлоруксусной кислоты в 175 мл толуола нагревают до температуры дефлегмации в течение нескольких часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в течение ночи вместе с 85 мл 20-ого водного раствора гидроокиси натрия, Слой толуола отделяют, промывают несколь раз водой, высушивают нч безводном карбонате калия и затем упаривают с получением 2 1,6 г Ц 5 1-(4-этоксифенил) -5 /4 /- -(4-фторфенил)- 1-(1-этоксиэтил)имидазола в виде масла. Масло подвергают хроматографии на нейтральном алюминии (степень активности по Вельму 1), вымывают хлороформом с получением 18,0 г чистого вещества.Н-ЯМР: м. (1,0- 1,8 о 9 Н), кв. (3 2 б,-2 Н), кв, (4,1 д; 2 Н), кв.(5,1 У, 1 Н), м (6,7-7,7 с; 8 Н), с.(7,8 оГ; 1 Н),По способу, описанному в примере 1, 8,5 г 45/-(4-этоксифенил)- -5/4 1-(4-фторфенил)- 1-(1-этоксифенил) имидазола превращают в 4-(4-этоксифенил)-5-(4-фторфенил)-2-нитроимидазол, Спектры ИК и ЯИР подтверждают определенную структуру вещества. хроматографией на силикагеле-Ак хлороформом94067с последующей перекристаллизациейиз 1-хлорбутана получают образец дляанализа с т.пл, 176 О С (разложение),Масса для Ст НМГО, рассчитано: 327; найдено 327,Найдено,4: С 62,4; Н 4,33; .й 12,6С 11 Н 14 МЭЕОЪРассчитано,/: С 62,39; Н 4,28;й 12,84.П р и и е р 5 4-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-нитромидазол.Смесь 4-(3,4-дихлорфенил)-5-фенилимидазола (14,5 г, 50 ммоль), этилвинилового эфира (10 мл, 100 ммоль)и дихлоруксусной кислоты (4,2 мл, 150 ммоль ) в 100 мл толуола нагреваютдо температуры дефлегмации в атмосфере й в течение 1 ч. Охлажденнуюсмесь обрабатывают 50 мл 203-ноговодного раствора йаОН, перемешиваютв течение ночи и затем выдерживаютпри комнатной температуре в течение2 сут, Органическую фазу промываютводой, высушивают на К 2 СО. и концентрируют в ротационном испарителес получением 45 -(3,4-дихлорфенил)-5 )4/-фенил-( 1-этоксиэтил)-имидазола в виде масла.Н-ЯМР; 1,13 (тр, 3 = 7 Гц, 3 Н),1,63 о(д. 3 = 6 Гц, ЗН), 3,3 У (2 кв. зо3 = 7 Гц, 2 Н), 5,13 Р (кв, Э = 6 Гц,1 Н), 7,28-7,8 б(м 8 Н), 7,91 д(с.,1 Н) ,Полученный (5) -4- (3,4-дихлорфенил)-5-(4)-Фенил-(1-этоксиэтил)имидазол (50 ммоль ) и й,й,й ,й -тетраметилэтилендиамин (7,5 мл 55 ммоль)в 200 мл ТГФ охлаждают до "78 С ватмосфере й и обрабатывают по каплям 1,6 и. н -бутиллитием (41 мл,65 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляют раствор трехокиси азота (7 мл, 110 ммоль) в25 мл эфира (по каплям). Реакционнуюосмесь перемешивают 1 ц при -78 С,затем нагревают до комнатной температуры. Темную смесь выливают в300 мл насыщенного водного йаНСОи экстрагируют эфиром. Соединенные органические экстракты промывают50рассолом, высушивают и разделяют надве порции(3: 1), Большую порцию концентрируют в ротационном испарителе,вновь растворяют в 125 мл этанола,обрабатывают 30 мл 1 н. НСР и наИгревают до температуры дефлегмациив течение 10 мин, Реакционную смесьохлаждают до комнатной температурыи разбавляют 35 мл воды. Кристаллы 47 8.собирают, промывают 0,1 н. КОН и перекристаллизовывают из хлористого метилена с получением 1,2 г 4-(3,4- -дихлорфенип)-5-Фенил-нитроимидазола с т.пл. 248-249 С (разложение),ИК-спектр и спектр ЯМР совпадают с определенной структурой вещества, Масс-спектр 333 (М+)Найдено,1; С 53,86; Н 254 М 12,67С НМО СОРассчитано,Ж: С 53,91 Н 2 711 М 12,58.П р и м е р 6, 4-(4-фторфенил)- -5-(3-пиридил)-2-нитроимидазол.Смесь 82,0 г (0,6 моль) никотината метила и 81,0 г (0,6 моль) р-Фторбензилцианида добавляют по каплям к раствору 0,9 моль этоксида натрия в 250 мл этанола при комнатной температуре и перемещивании. Реакционную смесь нагревают в течение ночи до температуры дефлегмации, охлаждают и затем выливают в ледяную воду. Водный раствор промывают эфиром и затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок собирают фильтрацией и промывают водой. Смесь твердого вещества с 350 мл 48-ной бромистоводородной кислоты нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, кристаллы собирают с помощью фильтрации. Кристаллы взвешивают в воде, которую затем доводят до основного состояния с применением концентрированной гидроокиси аммония, Продукты экстрагируют эфиром, который после высушивания на безводном карбонате калия упаривают с получением 77,9 г Фторбензил-пиридилкетона в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 64-65 ОС; ИК-спектр 6,0 м (С:О).Н-ЯМР: с. (4,3 ст, 2 Н), м. (6,9- 7,6 Р, 5 Н), д. (тр.) .(8,2) 1 Н), д/д (8,8 с; 1 Н), д (9,3 ф 1 Н)К раствору 15,0 г (69,8 ммоль) 4-фторбензил-пиридилкетона в 120 мл уксусной кислоты добавляют по каплям раствор 12,3 (76,9 ммоль) брома в 120 мл уксусной кислоты при комнатной температуре при перемешивании). После перемещивания в течение ночи осадок - 18,4 г гидробромида й-бром- -4-фторбензил-пиридилкетона собирают Фильтрацией. Смесь гидробромида К-бром-фторбензил-пиридилкетона9 94064с 150 мл формамида нагревают до температуры дефлегмации с воздушным конденсатором в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждаютдо комнатной температуры, затем выливают в воду, Водный раствор доводят до основного состояния с помощьюкарбоната натрия, и продукт экстрагируют эфиром. Соединенные эфирныеэкстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия,высушивают на безводном карбонатекалия и упаривают с получением 7,5 г4-.(4-фторфенил)-5-(3-пиридил)имидазола. Продукт очищают хроматогра- Офией на нейтральном алюминии ( активность по Вельму степень 1), вымываютэтилацетатом (тетрагидрофураном икристаллизуют с применением эфира,получая 2,2 г чистого имидазола, рвт. пл, 1 54- 156 С.Н-ЯМР: м. (6,8-7,556, 5 Н, с.-4-фторбензил-пиридилкетона и40,0 г ацетата калия в 50 мл уксусного ангидрида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.Затем реакционную смесь выливаютв воду, и продукт экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные слои промывают водой и затем 10/-ным воднымраствором бикарбоната натрия. Эфирный слой высушивают на карбонате калия и упаривают. Раствор остаткав 250 мл 1 н, водной соляной кислотынагревают до температуры дефлегмации в течение 0,5 ч и после охлаждения доводят до основного состояниятвердым карбонатом натрия. Продуктэкстрагируют эфиром и соединенныеэфирные экстракты упаривают, и послевысушивания на безводном карбонатекалия получают 16,5 гс -окси-Фторбенэил-пиридилкетона. ПолученныйА-окси-фторбензил-пиридилкетона(16,5 г) подвергают реакции с 12,5 гтиоцианата аммония в 1-пропанолепри нагревании до температуры деИфлегмации с получением 11,3 г 4-(4-Фторфенил )-5-(3-пиридил )- 1 Н-имидазолтиола, т,пл. 335-338 ОС (разложение),7 10Соединение 4-(4-фторфенил)-5(3-пиридил)-1 Н-имидазолитиол(8,2 г) добавляют порциями к смеси30 мл 354-ной нитроуксусной кислотыпри комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют водой и доводятдо основного состояния карбонатомнатрия, Продукт экстрагируют этилацетатом и после высушивания на карбонате калия выпаривают последний,получая 5,3 г 4-(4-Фторфенил)-5 в (З-пиридил)имидазола.Аналогично примеру 4 (первый аб- .зац) 1,5 г 4-(4-фторфенил)-5-(3-пиридил)имидазола превращают в 4 5-(4-фторфенил) - Я 4 Г-(3-пиридил)- 1-(1-этоксиэтил)имидазол.В результате хроматографии нанейтральном алюминии (активность поВельму степень 1), элюируя тетрагидрофураном, получают чистое вещество.Н-ЯМР: тр. (1,2 б, 3 Н), д. (1,6 Р3 Н), м. (3,0-3,4 Ф, 2 Н), кв. (5,1 д;1 Н), м, (6,8-7,5 д; 5 Н), тр (7,7 д;1 Н), с. (8,8 с; 1 Н), д./д. (8,4, 1 Н),а. (8,7, 1 Н)-этоксиэтил)имидазола превращаютв 4-(4-фторфенил)-5-(3-пиридил)-2-нитроимидазол.В= 0,19/ТСХ, силикагель С: этилацетат метанол )(90:10).П р и м е р 7. 1-Бензоил-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазол.К раствору 4,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола (3 г, 9,2 ммоль)и триэтиламина (3,9 мл, 27,6 ммоль)в 30 мл ТГФ при 0 С в М по каплямдобавляют раствор хлористого бензоила (1,2 мл 10, 1 ммоль) в 5 мл ТГФ.Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при 0 о С, затем выдерживаютв холодильнике в течение ночи, разбавляют 30 мл эфира и фильтруют.Фильтрат концентрируют в ротационномиспарителе и хроматографируют на Флорозиле. После перекристаллизации изметилциклогексана получают 1,89 г1-бензоил,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола, т.пл, 161- 163 С,оИК-спектр: 1745 см ",Н-ЯМР: 3,73 Ф (с.,3 Н) 3,75 оф(с.,3 Н), 6,67-7,83 б(м., 13 Н). Массспектр: 429 (М+).Найдено,Ф: С 67,2; Н 4,40; й 9,5С 1 НИ КЗ 059406 11Рассчитано,,: С 67,12; Н 4,46;М 9 7.П р и м е р 8, 1-Этоксикарбонил - 4, 5-бис- (4-метоксифенил) -2-нитроимидазол. 5К раствору 4,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола (1,5 г, 4,6 ммоль)в 25 мл пиридина при 0 С в атмосфере азота по каплям добавляют этилхлорформиат (1,5 мл, 156 ммоль), После О5 ч при ОоС реакционную смесь разбав-ляют этилацетатом, промывают 3 раза1 н, НС 0, 3 раза насыщенным йанСО,однократно рассолом, высушивают иконцентрируют в ротационном испарителе. Хроматографией с применениемфлоризила получаот 487 мг 1-этоксикарбонил,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола в виде масла.ИК-спектр 1795 см 20Н-ЯМР: 1,21 сР(тр., 3 = 7 Гц ЗН)3,7 о(с., ЗН), 3,8 У(с;, ЗН), 4,3 Ф(кв., 3 = 7 Гц, 2 Н), 6,6-7,76 с"(2 кв.АВ, 3 = 8 Гц, 8 Н), Масс-спектр397 (М+),25П р и м е р 9, 1-Ацетил,5-бис(4-метоксифенил) - 2-нитроимидазол,К раствору 4,5-бис(4-метоксифенил)-2-нитроимидазола (3,0 г, 9,22 ммоль)и триэтиламина (7 мл, 51 ммоль) в30 мл ТГФ при 0 С в атмосфере азотапо каплям добавляют раствор хлористого ацеталя (1,3 мл, 18,4 ммоль)в 5 мл ТГФ, После 2 ч при ОоС реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1 н, НО,насыщают водным НанСО и рассолом, высушиваюти концентрируют в ротационном испарителе, После кристаллизации из эфираполучают приблизительно 600 мг исходного материала. В результате ТСХматочного раствор и кристаллизациииз эфира получают 1-ацетил,5-бис(0,3 мл, 3,08 ммоль) в 10 мл толуоланагревают до температуры дефлегмациив атмосфере азота в течение 1 ч,47 12Реакционную смесь охлаждают, добавляют 2 мл простого этилвинилового эфира и продолжают нагревать в течение ночи, Охлажденную реакционную смесь обрабатывают 5 мл 201-ного йаОН и перемешивают в течение суток. Органическую фазу промывают водой, рассолом, высушивают на К 2 СО и концентрируют в ротационном испарителе, 8 результате хроматографии на флоризиле получают 178 мг 1-(1-этоксиэтил )-4,5-бис(4-метоксифенил) -2- -нитроимидазола в виде масла,Н-ЯМР: 1,08 с(т., 3 = 7 Н 2, ЗН), 1,65 о(д 3 = 6 нъ, ЗН), 3,4 сР (кв.,3= 7 Н , 2 Н),3,73 сР(с., ЗН), 3,86 д(с Зн)ф 5 ф 9 сГ"(кв 3 = 6 Н 2, 1 Н), 6,6-7,36 Ф(2 кв АВ, 8 Н), Масс-спектр 352 (М-ОСЬ; 325 (М-СНОСН 5) .Применение. В целях определения противовоспалительной активности предлагаемых соединений и сравнения последних со стандартными лекарствами используют испытание с применением стандартного вида артрита, результаты которого дают показания относительно действия на человека. Стандартный вид артрита - это артрит,. вызванный введением специального агента у крыс, Крысам-самцам (вес 130- 150 г) подкожным путем инъекцируют в область подошвы правой задней лапы 0,1 мл вспомогательного средства, выращенный в питательной среде 01 тсо, уничтоженный нагревом, лиофилизованный микроорганизм МусоЬасег 1 ищ Вцсуг 1 сца, взвешенный в минеральном масле, 5 мг (мл). Подопытных животных выдерживают 2 недели, чтобы артриту дать развиться.20-ти непораженным артритом контрольным животным впрыскивают минеральное масло. Затем замеряют объем необработанной левой задней лапы, обработанных агентом животных отбирают и распределяют по груплам (10 крыс одинаковой стадии болезни). Необработанных контрольных животных разбивают на 2 группы по 10 экземпляров. Крысам оральным путем вводят соединение или же смесь 1 ь-ного поливинилового спирта, 5-ной аравийской камеди, 0,53-ный металпарабен (10 мл/кг)в этот день и следующие 6 дней. Через день после последней дозы замеряют объем лап (необработанной задней левой) с применением дифференциального объемометра и опСоединениепредлагаемое ЭД 5 О, мг/кг Й.т и й Х;3 ф Я)при условии, что по меньшей мер 2,5 О,Индометацин Фенилбутазо н из Й 1 и йбупрофен Аспири Фенилхиноновыи тест на реакцию лапы. Стандартным способом для определения и сравнения анальгетической Зв активности соединений данных групп, которые хорошо можно сравнить относительно их действенности у человека, является стандартный фенилхиноновый тест на реакцию лапы, который модифицируют надлежащим образом. Испытуемое соединение, взвешенное в 13-ной метилцеллюлозе, оральным путем вводят некормленным (17-21 ч) белым мышам-самкам (5-20 животных на двойной 4 в слепой тест). Внутрибрюшинным способом инъекцируют водный фенилхинон (0,01 Фенил-р-бенэохинона) через 24 мин по 0,20 мл на мышь. Через 30 мин. начиная с введения оральным путем испытуемого соединения, за мышами наблюдают 10 мин на характерные конвульсивные движения лап, вызванные болью от введенного фенилхинона. Эффективную анальгетическую дозу для 504 мышей (ЭДО) рассчитывают методом подвижного среднего значения. Кроме того, определяют время наиболее высокой активности движений для многих из данных соединений. где У 1 - фтор, хлоркокси;У - водород, фй - водород, бкарбонил,тил,о т л и ч а ю щ и йсоединение общей фо или С-С 1 4 тор, хлор;ензоил, этоксиэтоксиэтил, ацетем, что рмулы где Рг - 2-тетрагидропиранил,1-этоксиэтил;В и Й имеют укаэанные значения,нитруют четырехокисью азота в присутствии н -бутиллития, с выделениемцелевого продукта в свободном виде,алкилированием или ацилированием.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США 11 3505350,кл. 260-309, опублик. 1972.2. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения, т, 5, М ИА, 1961 169 Тираж 44ИИПИ аз 4700/80 одписно лиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,13 940647 14 ределяют 4 уменьшения по сравнению, Фенилхиноновый тест на реакцию с контролем по среднему объему лапы. лапыПредлагаемоеСоответствующие дозам регрессив- соединение ЭДуо ные линии уменьшения (в 4) нанесены1 59 (30) на полулогарифмическую бумагу согласно визуальному наблюдению; уменьще 130 нию ЭД 0 по сравнению с контролем Единицы указаны в мг/кг через 1/2 ч. (объем лапы) определяют проверкой. Формула изобретения Данные для некоторых из предлагаемых 1 в Способ получения 4,5-диарил- соединений приведены ниже. Предлага- -нитроимидазолов общей формулы емые соединения также сравнивают с1 индометацином фенилбутазоном, ибу ИОг профеном и аспирином. Я