Способ получения 1-(4-хлорфенил)-1-(2, 4-дихлорфенил)-2-(1, 2, 4-триазол-1-ил)-этан-1-ола или его фармакологически совместимых солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНРЕСПУБЛИК И 1 19) ЗОБ РЕТЕНИЯ ОПИС ПАТЕНТУ Везенбергнн (БЕ) ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(56) Вейганд-Хильгетаг. Методы зкспе римента в органической химии. - М.: Химия, 1967, с. 427, 643.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1-(2,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-2-(1,2,4- ТРИАЗОЛ-ИЛ)-ЭТАН-ОЛА ИЛИ ЕГО ФАР МАКОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производ" ных азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности 1-(4-хлор" фенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2, 4-триазол-ил)-этан-ола (ТАЛ) или его фармакологически совместимых солей, которые обладают биологической активностью и могут быть испольэоваС 07 Э 249/08,А 61 К 31/ ны в медицине, Цель - создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ТАЛ ведут из 1-бром-хлорбензола, который по Гриньяру подвергают реакции с магниевыми стружками, а затем с зквимолярным количеством 2,2,4-трихлорацетофенона. Далее к продукту реакции добавляют водный раствор ЛН С 1 с пос 4 ледующим выцелением, промывкой, сушкой и концентрированием в вакууме органической фазы. Полученный продукт обрабатывают эквимолярным количеством 1,2,4-трйазола (в отсутствие растворителя или в полярном растворителе) при 130-150 С в присутствии акцептора кислоты или избыточного 1,2,4-триазола с последующим вь 1 де" лением ТАЛ в виде фармакологически совместимых солей с кислотой или в свободном виде, Испытания ТАЛ показывают, что они обладают более высокой противогрибковой активностью и менее токсичны в сравнении с известными соединениями - миконаэолом и клотримазолом. 5 табл, 1355)26Изобретение относится к способуполучения 1-(4-хлорфенил)"1-(2,4 дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-ил)этан-ола или его фармакологическисовместимым солям - биологически активным соединениям, которые могутнайти применение в медицине.Цель изобретения - получение новых производных триаэола, обладающихвысокой противогрибковой активностьюи низкой токсичностью,. П р и м е р 1, 29,3 г 1-бромхлорбенэола в 250 мл диэтилового эфира вводят во взаимодействие с 4 гмагниевых стружек при температурекипения и затем прибавляют по каплям22,4 г 2,2,4 -трихлорацетофенона,Через 1 ч прибавляют водный растворхлористого аммония, органическую фазу промывают до нейтрального состояйия, высушивают над сульфатом натрияи концентрируют в вакууме. Маслянистый продукт реакции перемешивают2 ч с 20,8 г ),2,4-триазола и 3,4 гбикарбоната натрия при температуреО,бани 130 С и после охлаждения ледяной водой и хлороформом экстрагируют встряхиванием. Органическую фазувысушивают сульфатом натрия, концентрируют и растворяют с диэтиловымэфиром. Получают 22,8 г (61,8%) кристаллического 1-(4-хлорфенил)-1-(2,4 дихлорфенил)-2"(1,2,4-триазол-ил)"этан-ола, т.пл. 183 С, мол.м.о368,67.Вычислено% С 52 131 Н 328СХ 28 ю 851 И 1)ь 40,Найдено, %: С 52,06; Н 3,45;С 1 29,4; М 11,27.П р и м е р 2, 2,0 г 1-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4 триазол-ил )-этан-ола суспендируют в 100 мл ацетона, затем добавля",ют соляно-кислый диизопропиловыйэфир и нагревают. По охлаждении вык"ристаллиэовывается 1,7 г (78%) 1(4-хлорфенил)"1-(2,4-дихлорфенил-)2-(1 2,4-триазол-ил)-этан-олйо,гидрохлорида, т,пл. 130 С, мол.м,405, 13.Вычислено,%; С 47,44; Н 3,24;С 1 35,01 Б 10)37,Сн С 1,И,ОНайдено,%:С 47,9; Н 3,49; С 135,5; Б 10,3,П р и м е р 3. 1 О н. 1-(4"хлорфе"нил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4 триаэол-ил)-этан-ола растворяют в 500 мл хлороформа, после чего добавляют сперва 50 мл раствора из концентрированной азотной кислотыв диэтиловом эфире, а затем 3 л дииэоиропилового эфира. Получают 8 г( 73%) кристаллического ) в (4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4 триазол-ил.)-этан-ол-нитрата,10 т. ь 176 Су С 16 Н 13 С 1,40 Ф, иол.м.43)ф 68Проведены биологические испытания производных триазолов. Испытание действия на псевдомицелий и нас 15 тоящий мицелий Сапсем.6 а а 1 Ьсапз;СапЖйа а 1 Ьхсапз может образовать инвиво не только почкующиеся клетки,но и псевдомицелий и настоящий иицелий (дииорфизм). Развитие всех фаэ20 роста этого микроорганизма и влияниепротивогрибковых веществ испытываютин витро следующим образом: спорыСа.пйЫа а 1 Ьсапз (НоЬп) ВегЮои 1В 20/М (штаим микотеки, Иогдшаг 1 с 25 1)егКе ОпйН) петлей посева засеваютс одной стороны на поверхность А питательной среды (Вгап НеагС ХпГцзхоп, ИГсо), а с другой стороны -на поверхность В в качестве культуЗО ры, получаемой уколом,В зоне культуры, полученной уколом, накладывают дополнительно покрывное стекло С (микроаэрофильныеусловия), Чашка Петри содержит в питательной среде серию геометрическиуменьшающихся разведений соответствующего испытуемого вещества. Послеинкубации этих испытуемых пластинок(2 сут, 3 С) вырастили в свободныхот препаратов контрольных пластинкахв аэробной зоне А исключительно почкующиеся клетки (дрожжевая фаза), ав микроаэрофильной зоне В исключительно псевдогифы и настоящие гифы,45 Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) обозначают те степени концентрации испытуемого препарата, укоторых наблюдается 100%-ное ингибирование роста грибков.Указанное испытание позволяет различать между МИК дрожжевой фазы и МИК псевдомицельной или мицельной фаз СапдЫа аЗ.Ьхсапз. Результаты приведены в табл.1,Как следует из табл. 1, значения МИК для иицельной фазы крайне низкие, в то время как значение МИК для дрожжевой фазы более 128 икг/мл.3 1355126 4Противомикробное действие п Ы 1- Полученные результаты показывают-,го против дерматофиров исследуют что производные триазола, получаев испытании методом последовательных мые описываемым способом, обладаютразведений в агаре (лит. Р, К 1 ехп более высокой противогрибковой акВаК 1 егхо 1 одхйе Огай 1 адеп йегтивностью и менее токсичны в сравнесЬешо 1 Ьегарец 1 э сЬеп 1 аЪога 1 огцшнии с известными соединениями позргахз ).структуре и действию миконазолом иРезультат исследований на примеклотримазолом.ре соединения (1) показан в табл.2.Экспериментальная кандидоза мыши О ф о р м у л а и з о б р е т е н и я .вызванна СапЖйа а 1 Мсапэ. Для установления орального действия предварительно обрабатывают группы, которые состоят из 10 мышей массойприблизительно 20 г, 2 сут 50 мг/кгвнутримышечно гидрокортизоном, чтобыдостичь хорошего действия заражения,Затем мышей внутривенно заражают500.000 зародышами СапйЫа а 1 Мсапз Ои затем орально обрабатывают 4 сутдва раза в сутки 100 мг/кг испытуе- С 1мого вещества.Наряду с зараженной группой и необработанной контрольной группой обрабатывают для сравнения по одной .25группе известными веществами миконаэолом и клотримазолом.Результаты приведены в табл.З.Иэ табл.З следует, что на 10-йдень после заражения живут еще до 30100% обработанных предлагаемыми соединениями животных, в то время какв контрольной группе и у обработанных известными веществами животныхостаются в живых тк 30%ровка: 2 раза в сутки 100 мг/кг).Для испытания интенсивности действия на живой организм заражаютгруппы по 10 мьппей, как указано, эародьппами СапЖйа а 3.Ь.сапа и затемобрабатывают 4 сут (два раза в сутки) 46,6 мг/кг (табл.4) и 21,5 мкг/кг- ОН С 1Г=я=и-сн,-с О с или его фармацевтически совместимых солей с кислотой, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что 1-бром-хлорбензол по Гриньяру подвергают взаимодействию с магниевыми стружками, а затем - с эквимолярным количеством 2,2,4-трихлорацетофенона, к продукту реакции добавляют водный раствор хлористого аммония с последующими вьщелением, промывкой, сушкой и концентрированием в вакууме органической фазы, полученный продукт подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством 1,2,4-триазола в отсутствии растворителя или же вО полярном растворителе при 130"150 С в присутствии акцептора кислоты или избыточного 1,2,4-триазола с последующим вьщелением целевого продукта в виде фармакологически совместимых солей с кислотой или в свободном виТаблица 1 К Соль ИИК, ЛД (мышь кислоты миц, фазы, пер ораль мкг/мл мг/кгМ. Геггцдпецш Род Тг 1 сйорйуСоп: Т. есПоеп 3.е 3.пЫ Т. ча 3.асецш Т. шепСаагорП Т. шепСагорЬ Т. шепСадгорй Род ЕрейегшорЬуСеп; Ж. Г 3.оссовцш у 5 0,5 Р 167 4 Р 168 2 У 169 8 9 9 0,25 910 1 У 159 0,125 9 172 0,25 У 173 0,25 ЛД, (мьшь)перорально,мг/кг1355326 Таблица 3 Пример Число животных, остающихся в живых на указанный день после заражения (дозировка: 2 раза в сутки 100 мг/кг) 1-й 2-й 3-й 4-9 5-й 6-й 7-й 8-й 9-й 10-й 10 10 10 10 10 О 10 10 О 10 10 10 10 10 30 30 10 10 10 30 10 10 30 10 10 10 1 О 4 2 2 Ииконазол 10 10 8 6 Клотримаэол 10 10 10 4 3 Контрольно 10 10 2 1 7 4 Таблица 4 Пример Число животных, остающихся в жйвых на указанный день после заражения (дозировка: 2 раза в сутки 46,4 мк/кг) 3-й 4-й 10-й 1-й 2-й 6-й 7-й 8-й 9-й 5-й 10 9 10 О 10 10 10 10 10 10 Клотримазол 1 О 10 9 Контроль 10 10 8 Таблица 5 Число животных, остающихся в живых на укаэанный деньпосле заражения (дозировка: 2 раза в сутки 21,5 мг/кг) Пример 5-й 6-й 7-й 8-й 9-й 10-й 3-й 2-й 1-й 3 10 1010 10 . 10 10 30 10 10 10 10 10 1 О 1 О 10 2 1 О 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 30 1 О 10 10 10 10 10 10 10 10 О 10 30 10 10 10 10 10 11117 1Число животных, остающихся в живых на указанный деньпосле заражения (дозировка: 2 раза в сутки 21,5 мг/кг)117 Г 1-й 2-й 3-й 4-й 5-й б-й 7-й 8-й 9-й 1 О-й 10 О 10 10 10 10 103 10 1010 Клотрима"зол 1 О 10 3 2 2 О 0 Контроль 10 10 О О Составйтель В,ВолковаТехред М.Ходанич Редактор Н,Рогулич КорректорМ.Максимишинец Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раущская наб., д.4/5