Арил-или адамантилзамещенные оксикетоны, проявляющие противосудорожную активность

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ЛВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республик(43) Опубликовано 150478. Бтоллетень1 2С 07 С 49/17А 61 К 31/12 Гооуааротввиный иомитвСоввта Миниотров СССРио двлав( изобрвтвнийи отирытий(7 в) Зайвнт ермский государственный Фармацевтический институт АРИЛ - ИЛИ 11 ЛАМАНТИЛЗАМЕЩЕННЫЕ с - ОКСИКЕТОНЫПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУ(0 АКТИВНОСТЬ( 5 1 относится к новым соес -оксикетонон, а имен адамантилзамещенным общей ФормулыИзобретение динениям класса но к арил- или о- оксикетонам ри мые егко раст спирте. пол чения2 г (О 01метан а, расксана, добакислоты и гащения выделотгоняют ви остаток иси гексан- эсиметилкето моль)ноляютеют ения акууме рекрисФир (5:1а 1,5 г К 2,4 г (0,01 моль) л-диазометана, растмл диоксана, добавгде к - адамантил, галоидадамантил, Фениладамантил, дифенилметил,проявляющим противосудорожную активность,Ближайшим аналогом предложенных соединений является оксиацетон (11. Однако указанное соединение биологической, активностью не обладает.ИЗвестны также соединения, близкие п 5 структуре и также обладающие противосудорожной активностью, например З-хлорадамантилдиазометан, 3-бромадамантаноилдиазометан, 1-оксиадамантан, адамантанон(г 2), Эти соединения уступают предложенным по активности, а показатель условной Фармакологической широты у них значительно ниже, 2Арил- или адамантилзамещенные .-оксикетоны получают при каталитнческом разложении соответствующих .-диазокетонон н воде, Полученные :С-оксикетоныбелые кристаллические вещества, нерастворимые в воде и л но взфире, хлороФорме,Общая методика у предлагаемых соединений.К 0,01 моль -диазокетона, растворенного в 40-50 мл диоксана, добавляют 10-15 мл дистиллированной воды и2 мл 5-ной хлорной или серной кислоты.Реакционную смесь нагревают на водянойбане до прекращения выделения азота,выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из циклогексанаили смеси гексан-эфир, В ИК-спектрахсинтезированных соединений содержатсяполосы поглощения в области 3380-3500 см1 с-он ) и 1690-1715 см(1 с о )Пример 1, Кадамантаноил 1-диазоренного в 30 мл дио2 мл 5%-ной хлорнойпри 80-90 С до прекразота, Растворительнодоструйного насосаталлизоныаают из смеВыход адамантил-оклясс 15 мл воды и 2 мл 5-нои,хлорнойкислоты. Реакционную смесь греют при80-90 С до прекращения выделения азота, затем растворитель удаляют в вакууме водоструйного насоса и остаток .перекристаллизовывают из гексана, Выход 3-хлор-(адамантил)-оксиметилкетона 2 г (89), т.пл. 75-76,5 С.П р и м е р 3. К 2,8 г (0,01 моль)З-бромадамантаноил-диазометана, раст 10воренного в 30 мл диоксана, добавляют 20 мл воды, 2 мл 5-ной хлорнойкислоты и реакционную смесь нагреваютпри 80-90 С до прекращения" выделенияазота. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного нососа и остаток перекристаллиэовывают из гексана. Выход3-бром-(адамантил)-оксиметилкетона2,5 г (95), т,пл. 89-90 ОС,П р и м е р 4. К 3,3 г (0,01 моль) 20З-йодадамантаноил.-диазометана, растворенного в 35 мл диоксана, добавляют 20 мл воды и 1 мл 5-ной хлорнойкислоты, Реакционную смесь греют при80-90 С до прекращения выделения азота,25Упаривают растворитель в вакууме водоструйного насоса и остаток перекристаллизовывают иэ гексана. Выход 3-йод-(адамантил) -оксиметилхетона 2,8 г.ЗОЗ-фениладамантаноил-диазометана,растворенного в 30мл диоксана,добавляют 20 мл воды и 2 мл 5-ной хлор-ной кислоты. Реакционную смесь греютпри 80-90 С до прекращения выделенияо85азота. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса и остаток перекристаллиэовывают из гексана. Выход3-фенил-(адамантил)-оксиметилкетона2,2 г (84), т,пл 71-72,5 ОГ40Пример б. К 2,2 г (О 01 моль)дифенилдиаэоацетона, растворенногов 15 мл диоксана,добавляют 10 мл воды,2 мл хлорной кислоты и греют при 80-900до прекращения выделения азота,Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса и остаток перекристаллиэовывают иэ циклогексана.Выход 1,1-дифенил-оксипропан-она 1,8 г (89), т.пл. б 4-б 5 С.В табл. 1 представлены физико-химические характеристики и номера государственной регистрации полученных арилили адамантилзамещениых М -оксикетонов. Исследования биологического действия указанных соединений проводят на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Сравнения проводят с известным противосудорожным препаратом - гексаМидином, а также с другими близкими по структуре соединениями.В табл. 2 представлены данные по противосудорожной активности и токсичности арил- или адамантилзамещенных, (, -оксикетонов. Как видно из приведенного, пик противосудорожного действия всех соединений приходится на 5 мин, гексамидин проявляет наивысшее противосудорожное действие через 4 час. По силе противосудорожного действия препараты уступают гексамидину в 1,5-3 раза, кроме у),эдз которого по тесту ,максимального электрошока на пике дей. ствия составляет 52 мг/кг, что почти в 2 раза превышает таковую у гексами-. дина. Арил- или адамантилэамещенные с - бксикетоны можно считать практически нетоксичными соединениями. Они в 2 раза менее токсичны, чем гексамидин, но не уступают гексамидину по условной фармакологической широте за исклю" чением 1,а соединения 111 Ч, Ипревосходят его соответственна в 1,9, 1,7, 3,3 раза.Арил- или адамантилэамещенные Ео.сикетоны можно получать иэ доступных исходных соединений с высоким выходом простым способам. Несомненна их противосудорожная активность, малая токсичность и преимущество в условной фармакологической широте. Но самым ценным преимуществом новых соединений являетсябыстрота их всасывания в организм.602491 10 Формула изобретения Составитель Р. ИарголинаТехред А.АлатыреВ Корректор Н. ЯцемирскаЯ Редактор Е. Корина Заказ 1761/20 Тираж 559 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета ИиниСтров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5филиал ППП Патент, г, ужгород, ул. Проектная, 4 Арил- или адамантилзамещенные.а( оксикетоны общей формулы и - С- СВЕОНЬ10где %- адамантил, галоидамантил,фениладамантил, дифенилметил,проявляющие противосудорожную активность.0 Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе:1 Краткая химическая энциклопедия.Ф 1И., Иэд, Советская энциклопедия,т. 3, 1964,с, 632,2, Фридман А.Л. и др. Синтез и изучение физиологической активности некоторых производных адамантана, Химикофармацевтический журнал, 1976, 94,с. 35-39,