Способ получения 5-галоидпиримидинов

ОП ИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ЙАТ ИКТУ Союз СоветскихСониалистнческихРеспублик(23) Приоритет - (32) 02,11,79 С 07 0 239/30 Государственный аннтвт СССР по делам нэооретеннй н открытий(53 УЙК 547. .853.3.07 (088.8) Опубликовано 07,11,82 бюллетень О 4 41 Дата опубликования описания 07.11.82 Иностранцы Томас ДжозеФ Кресс и Эдвард Фред Циманский(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма,-С-Сах"гО 1Изобретение относится к способуполучения 5"галоидпиримидинов общейФормулы где Х - хлор или бром, которые являются полупродуктами в синтезе альгицидов биологически активных соедийений.Известен способ получения 9-бромпиримидина конденсацией 2-бром"метоксиакролеина с Формамидом при нагревании. Выход целевого продукта 50 Ф3Недостатком известного способа является то, что исходнов соединение получают иэ деФицитных нефтепродуктов.Известен также способ получения 5-бромпиримидина взаимодействием 2-галоидтетраалкоксипропана с избытком Формамйда при 180-190 фС с добав- и пением небольшого количества воды.Выход целевого продукта 6 И 2 1,Недостаткомизвестного способа является труднодоступность.исходного 5 продукта.Цель изобретения " упрощение процесса и расширение сырьевой базы.Поставленная цель достигаетсятем, что Формамид, взятый в количе- О стве 5-12 молей, подвергают взаимодействию с 1 молем 2(5 Н)-Фуранона общей Формулы при 150-185 оС в присутствии воды илиметанола и в присутствии 0,01-1,0 мо"ля борной кислоты или борного ангидфв рида.3 , 97302Целесообразно использование 0,5 мо ля борной кислоты или борного ангидрида и проведение процесса в присутствии метанола при 175-185 фС.Используемый в предлагаемом спосо% бе 2(5 Н)- фуранон можно получать из початков кукурузы и овсяной костры, что расширяет сырьевую базу для получения 5-галоидпиримидинов.П р и м е р 1. Прибор состоит из трехгорлой колбы с круглым дном емкостью 1 л, снабженной дополнительной воронкой на 500 мл, механической мешалкой и переходной муфтой дистиллятора, связанного с трехгор" лой колбой, охлаждаемой смесью спирта со.льдом и соединенной с охлаждае" мой водой холодильником. В сосуд загружают 35 г борного ангидрида и 160 мл Формамида. Смесь нагревают до180-185 фС и затем по каплям добавляют в течение 70 мин раствор 258 г 3-4-дибром-окси(5 Н)-Фуранона в 240 мл Формамида и 20 мл метанола. В процессе введения добавки поддерживают температуру в пределах 180- 185 фС при постоянном перемешивании реакционной смеси.С началом введения добавки начинается отгонка в собирающую колбу Эв и продолжается в течение всего про-, цесса, По окончании введения добавки реакционную смесь выдерживают при ,постоянной температуре в течение 15 мин и затем добавляют 200 мл воды за 15 мин. Незначительное количество дополнительного продукта отгоняют с паром в процессе добавки воды.Затем приемную колбу отделяют от аппарата и к ее содержимому добавля" ют 140 мл гептана. Смесь нагревают до 50 ос с обратным холодильником. Когда твердое вещество растворится, органический слой удаляют, снова нагревают до 50 С и охлаждают. После этого его выдерживают при 25 фС в течение нескольких часов и затем помещают на ночь в холодильник. Смесь фильтруют , твердую Фракцию сушат в вакууме и получают 43,5 г светлокоричневого продукта с точкой плавле" ния 70-72 фС, Фильтрат выпаривают досуха и получают 10; 1 г дополнительного продукта.Водный слой из приемника экстраги- фф руют 110 мл и 70 мл порциями хлоро" форма, огранические слои промывают 20 мл воды. Органические порции за 1 4тем сушат, вастворитель выпаривают и получают 23,5 г и 1,8 г сырого . продукта соответственно, точка плавления 65-68 С.Все полученные порции продукта подвергают анализу методом ЯМР-спектроскопии и идентиФицируют 5-бромпиридин, имеющий следующие характеристики ЯИР-спектра,Ф; 9,15 (с 1 Н), 8,80 (с, 2 Н).П р и м е р 2 .В сосуд загружают 17,5 г борного ангидрида и 80 мл формамида. Температуру реакционной смеси повышают до 180-185 С и смесь 106 г 4-бром-хлор-окси(5 Н)- Фуранона в 120 мл Формамида и 60 мл метанола по каплям добавляют в течение 65 мин. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 180-185 оС.по окончаний введения добавки, затем реакционную смесь охлаждают до 150 С и добавляют 100 мл воды в течение 15 мин.Приемную колбу в течение 16 ч выдерживают в холодильнике и к ней до" бавляют 90 мл гептана. Смесь нагревают с обратным хоЛодильником при 40 ОС для растворения большей части твердого вещества. Верхний слой сливают и хранят при 0 С в течение нескольких часов. Затем его фильтруют, твердую фракцию сушат и получают 8,4 г 5-бромпиримидина. Фильтрат выпаривают досуха и получают 16,3 г дополнительного продукта.Водный слой иэ приемной колбы разбавляют 80 мл дополнительной воды и дважды экстрагируют 80 мл порциями- хлороформа. Органические части обьединяют и выпаривают досуха. Получают 13,8 г дополнительного продукта, Общий выход неочищенного продукта составляет 48,5 от теоретического.Сырой 5-бромпиримидин растворяют в 250 мл горячей воды и отгоняют с паром до получения 200 мл общего дистиллята. Водный слой в приемной колбе экстрагируют два раза 200 мл порциями дихлорметана, и органические части выпаривают. Получают 35,3 г чистого 5-бромпиримидина, что эквивалентно 4 й от теоретического значения. ЯМР-спектр показывает идентичность полученного продукта продукту, полученному в примере 1П р и м е р 3 . В приемную колбу аппарата, описанного в примере 1, загружают7,5 г борного ангидрида973021 эи 30 мл формамида. Смесь нагреваютдо 180-185 С я раствор 64,5 г 3,4-дибром-окси(5 Н)-фуранона в 40 млФормамида по каплям добавляют в те"чение 40 мин к смеси, Дистилляция5-бромпиримидина начинается из реакционного сосуда с добавкой первых млраствора фуранона. По окончании введения добавки температуру в реакционном сосуде понижают до 150 С и добав зляют 50 мл воды, чтобы с паром отогнать последние следы продукта.К содержимому приемной колбы добавляют 6 г хлористого натрия и 60 млгептана, смесь нагревают до 80 СоНижнюю водную фазу отделяют, а органическую Фазу собирают, охлаждают медленно а под конец на ледянойбане при 5 фС. Шлам фильтруют, твердую Фракцию сушат и получают 9 гпродукта в Форме белых пластинок. фильтрат выпаривают досуха и получают 0,8 г дополнительного продукта,.Полученную водную фазу экстрагируют 100 мл хлороформа, органический слой сушат сульфатом магния, вы, паривают досуха и получают 2,2 г дополнительного продукта .не совсембелого цвета в виде порошка. Общий выход продукта составляет 30 Ф от ЗФ теоретического. ЯИР-спектроскопией установлена идентичность полученного продукта продукту по: примеруП р и м е р 4. (сравнительный). , Повторяют процесс, описанный в прииере 3, за исключением того, что не используют соединение бора. Выход составляет 3,3 г продукта, пере- кристаллизованного из гептана, 1, 1 г полуцают испарением гептана и 2,5 г-. из экстракции водного слоя. Общее количество продукта составляет 6,9 г или 17 Ф от теоретического выхода.П р и м е р 5. В реакционный со" суд загружают 17,3 г барного ангидрида и 40 мл формамида. Смесь нагревают. до 180-183 оСи поддерживают эту температуру. В горячую реакцион" ную смесь добавляют раствор 64,5 г3,4-дибром-окси(5 Н)-фуранона в 60 мл формамида в течение 35 мин при непрерывном перемешивании реакционной смеси. По окончании добавки реакционную смесь перемешивают еще , 15 мин при постоянной температуре и к ней добавляют 75 мл воды в те" зф чение 10 мин. Температуру реакционной смеси понижают до 12 С впро.цессе введения добавки воды. 6К содержимому приемника добавляют 60 мл горячего гептана. Гепта" новый экстракт сначала охлаждают до комнатной температуры, а потомпомещают в холодильник на 1 ч. Затем гептановый шлам фильтруют и твердую фракцию сушат в вакууме. Получают 8,3 г продукта в виде пластинок. фильтрат выпаривают досуха и получают 1,3 г дополнительного продукта.Полученный ранее водный слой нейтрализуют до рН 7 раствора гидроокиси натрия, дважды .экстрагируют 35 мл порциями хлороформа. Объединенные огранические слои превышают 20 мл воды и сушат над сульфатом магния Растворитель выпаривают в вакууме и получают 5,3 г дополнительного про" дукта. Объединенные количества продукта 5-бромпиримидина составляют 383 от .теоретического выхода. ЯИР- спектр показывает идентичность полученного продукта продукту но примеру 1П р и м е р 6. Смесь 0,83 г борного ангидрида, 6,45 г 3,4-дибром- окси(5 Н)-фуранона и 10 мл Формами да загружают в реакциюнную колбу, снабженную холодильниКом и термометром. Температуру смеси тщательно контролируют при перемешивании смеси, температура повышается до 160 Спосле 45 мин течения реакции. Затем температура начинает падать и реакционную смесь нагревают при 180 оС в течение 70 мин после приготовления смеси. Температуру далее поддерживают постоянной еще 50 мин, затем аппарат охлаждают до комнатной температуры. Конденсат содержит 0,3 г 5-бромпиримидина, идентичного полученному по примеру 1 по ЯМР-спектруП р и м е р 7. В реакционный сосуд загружают 8,7 г борного ангидрида и 40 мл формамида. Смесь нагрева-, ют до 180"185 С и к ней по каплям добавляют смесь 64,5 г 3,4-дибром-окси(5 Н)-фуранона, 60 мл формамида и 13,5 мл воды при перемешивании в течение 47 мин. Затем реакционную смесь перемешивают еще 15 мин при постоянной температуре и в течение 10 мин добавляют 50 мл воды.К содержимому приемной колбы добавляют 85 мл горячего гептана, органический слой охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают досуха и получают 10;5 г продукта. Полученный ранее7, 9730 водный слой.из приемника экстрагируют 50 мл хлороформа, органический слой промывают водой, сушат и упаривают досуха в вакууме, получают 5,4 г продукта. Общий выход составляет 404 от теоретического значения, при этом ЯИР-спектр показывает идентицность продуктасоединению, полученному по примеруП р и м е р 8, Способ .проводят О аналогично, описанному в примере 7 за исключением того, цто в раствор фуранона добавляют 30 мл метанола вместо воды, Содержимое приемной колбы обрабатывают, как описано в примере 7, и получают общее количество продукта 18.,6 г, эквивалентное 47-ному выходу от теоретического. Полученный 5-бромпиримидин по данным ЯИР.-спектра идентичен продукту по примеру 1.П р и и е р 9 . 8,7 г борного ангидрида в 40 мл Формамида загружают в реакционную колбу и нагревают до180-185 ОС, 6415 г 3,4-дибром-ок- зз си"2(5 Н)-Фуранона растворяют.в 60 мл формамида и добавляют при постоянной температуре при перемешивании в тецение 30 мин. Затеи смесь перемешиваютпри постоянной температуре еще 15 мин, В реакционную колбу в течение 15 мин добавляют прЬ перемешивании 76 мл гептана для способство- . вания отгонке оставшегося 5-бромпиримидина, Гептановый дистиллят выпаривают досуха и получают 2,1 г маслянистого твердого вещества, которое по данным ЯИР"анализа по большей части состоит из 5-бромпиримидина.Смесь в первой приемной колбе разделяют между 50 мл воды и 60 мл дихлорметана и рН водной части устанавливают равным 9 раствором гидро- окиси натрия. Водный слой снова экстрагируют 60 мл дихлориетана и обьединенные органические порции упаривают досуха в вакууме, получают 16,7 г сухого 5-бромпиримидина, идентичного попученному по примеру 1 по результа- там ЯИР-анализа.П р и м е р 10, В реакционную кол- фф бу загружают 1,2 г борного ангидрида и 40 мл формамида и нагревают до 180-185 фС при перемешивании и постоянной температуре, Добавйяют раствор "9,52 г 4-бром-окси-фенокси(5 Н) зф фуранона в 50 мл формамида в течение 25 мин, По завершении добавки реакционную смесь перемешивают еще 21 815 мин при постоянной температуре.Иатериал в приемной колбе разбавляют водой и рН смеси устанавливают равным 11 раствором (5 н,) гидроокисинатрия. Щелочную водную смесь затемэкстрагируют дважды 40 мл порциямидихлорметана, органические слои объединяют и упаривают в вакууме. Получают 1,51 г 5-бромпиримидина, идентичного полученному по примеру 1 продукту по результатам ЯИР-анализаП р и м е р 11. В реакционную колбу загружают 8,7 г барного ангидридаи 40 мл Формамида и нагревают до180-183 С. В колбу по каплям добавля-ют раствор 42,2 г 3,4-дихлор-окси 2(5 Н)"Фуранона в 60 мл Формамида приперемешивании и постоянной температуре в течение 35 мин. Затеи смесьперемешивают еще 15 мин при постоянной температуре и добавляют 50 млводы в течение 10 мин,Смесь в приемной колбе обрабатывают 70 мл пентана и нагревают Слоиразделяют и рН водного слоя доводятдо 10 503-ным раствором гидроокисинатрия при охлаждении, затем водныйраствор снова возвращают в слой пентана. Добавляют дополнительно 15 млпентана и слои разделяют еще раэ.Органический слой выдерживают 16 цпри -20 ОС, затем фильтруют, твердыйостаток сушат и получают 14,2 г продукта. Фильтрат выпаривают досухаи получают дополнительно 2,5 гпродукта.Полученный выше водный слой экстрагируют 50 мл пентана. Растворитель выпаривают в вакууме и получают1, 1 г продукта. Общий выход 5-хлорпиримидина составляет 633 от теоретицеского. Т. пл. продукта 36,5-,38,5 ОС ЯИР-спектр имеет следующиехарактеристики пиков: о". 9,08.(с, 1 Н);8,71 (с, 2 Н).5-хлорпиримидина в качестве промежуточного продукта для получения4-алкил-хлордигидропиримидинов используют следующим образом.28,5 г 5-хлорпиримидина объединяют с 370 мл тетрагидрофурана и смесьохлаждают до -5 С, Температуру поддерживают постоянной и добавляюттем временем в течение 55 мин 150 мл15, 24-ного раствора н-бутиллития вгексане. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин и нагревают до комнатной температуры, К смесидобаеля;,ютл 150 мл воды и слои разделяют.10 Н1,0 НХ 1- 1 -1И О20 Составитель Т. ЯкунинаТехред С,Мигунова Корректор А. Гриценко Редактор Н. Кешеля Заказ 8550/50 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 юФилиал ППП патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 9 97302 ,Органический слой упаривают до сиропа в вакууме и сироп растворяют в 175 мл толуола, Раствор толуола промывают 200 мл воды, подкисленной до рН 1 хлористоводородной кислотой, 5 Кислую водную фазу нейтрализуют 504-ным раствором гидроокиси натрия и двухфазную нейтральную смесь три раза экстрагируют 100 мл порциями хлороформа. 16Хлороформные слои объединяют, сушат сульфатом магния, выпаривают ввакууме и получают 41,9 г бледно- янтарного масла. ЯИР-спектр полученного масла показывает, что это 1 б-бутил-хлор-,6"дигидропиримидин. ЯМР-спектр имеет следующие характеристики пиков: д 8,72 (с, 1 Н);6,54(с, 1 Н); 10,63 (широкий инглет, 2 Н); 4,56 (т, 1 Н); 1,0-2,0 (ши рокий мультиплет, Н).Неочищенный продукт суспендируют в диэтиловом эфире, получая хлористоводородную соль этого соединения в виде кристаллического твердого ве- И щества,которое после перекристаллизации из кипящего толуола превращается в тонкие белые иглы с т.пл. 139"Полученный таким образом продукт Зфактивный как альгицид в эксперименте, в котором соединение в форме хлористоводородной соли вводят в концентрации 1 О частей на миллион по весу в воду в котарой произрастают во- доросли рода СЬ 1 оее 11 а, Ьсепедевцз, Апдсузй 1 з. Тест проводят в помещении при интенсивном искусственном освещении. Соединение вызывает гибель всех водорослей и сильное пов в реждение СЬ 1 оге 12 а и 5 сепедевпы.Формула изобретения1. Способ получения 5-галоидпиримидиновобщей формулы где Х - хлор или бром,с использованием избытка формамида ипроведением процесса при нагревании, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, с целью упрощения процесса расширения сырьевой базы, формамид,взятый в количестве 5-12 молей, подвергают взаимодействию с 1 молем2(5 Н)-фуранона общей формулы где Х- хлор или бром,Х- хлор, бром или феноксигруппа,при 150-185 ОС в присутствии воды илиметанола и в присутствии 0,01-1,0 моля борной кислоты или борного ангидрида.2, Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что используют 0,5 моля борной кислоты или борного ангид".рийдСпособ по и. 1; о.т л и.ч а ю-,щ и й с я тем, что процесс проверятв присутствии метанола при 175-185 С,Источники информации,принятые во внимание при экспертизеПатент США У 3824292,кл. 260-602, опублик. 1974.