Способ получения -(аминофенил) -алифатических карбоновых кислот

ОПИСАН И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ ц 46 О 639 Союз Соввтских Социалистических РеспубликТЕНТ ависимый от патента 22) Заявлено 17.03.70 (21) 3657/1688519/23-4 843244830/69(31)1 Государственный комитет Совета Министров СССР 3)(088.8) Бюллетеньпо делам изобретен нрыти 02.09.75 та опубликования аписа(72) Авторы изобретен Иностранцыичэд Вильем Джеймс Карни и Джор(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИ АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛО водород, низшии а водород, алифатиче еский углеводород, Р лкилен - , низший ал лкилен - , окса-низш й алкилен, заключа ии соединения форм аых гив- бА И - РЬ - Х К 2) х, Где т - ниевая групп значения, с р ым угольной где Х - С(К 1)или галогенмают указанныеным производикислоты,талл имеочнои и К,ионно мура ная в некоруппа, К 1 - и циклопрогалоген, трипособ- ьиной,ил Однако в 20 ния о способа алифатических ной выше стру Предлагаем ний общей ф 25 что,соединениясведеенил)- казансутствую а- (амино кислотах литературе от тх получения фкарбоновых Уктуры.тй способ получения сормулы 1 заключаетсяобщей формулы 11 А Бпяти- ил торметил; стичле ныи 3- алкениленаминный остаток.Известен способ получения аминокисло общей формулы оединев том,О 1 11 1,- - С - 0 Нриоритет 18.07.6912.09.69 ША; Швейцария псовано 15.02.75,способу пол в литератур х карбоно и фарм акол могут быть естве фарма ения имеют Изобретение относится к ния новыхне описанных (аминофенил) - алифатически кислот, обладающих, высоко ческой активностью, которые пользованы в,медицине в кач тических препаратов. Соедин щую формулу 1 где К - функционально изменеторых случаях карбоксильнаяводород, низший алкильный и пильный остаток. Ке - водород,где К 1 - ток, Ке - алифатич низший а низший а тиа-низши имодейств лкильный остаский или цикло.Ь - фенил, А - кенилен в , аза. ий алкилен или ющийся во вза- улы3где Хаминогруппа, К, К, н Р, - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гликолем формулы П 1 или его реакционноспособным производным.Реакцию проводят предпочтительно в присутствии водо- или кислотосвязующих средств, таких как щелочные металлы или соответствующие алкоголяты или карбонаты,Целевые продукты известными способами могут быть выделены в свооодном виде или в виде соответствующих функциональных производных, в виде рацемата или оптически активных изомеров. П р имер 1. Смесь, состоящую из 85,5 г солянокислой соли этилового эфира сс- (4- амино-3-хлорфенил) пропионовой кислоты, 142 г углекислого натрия и 600 мл диметилформамида, смешивают при перемешивании с 107 г 1,4-дибром-бутена, причем последний прибавляют по каплям. Затем реакционную смесь кипятят в течение 5 ч с обратным холодильником и после этого выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре. После окончания реакции смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания перемешивают с гексаном и отфильтровывают, Оставшийся на фильтре продукт промывают петролейным эфиром. Фильтрат упаривают и остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир а-хлор- (3-пирролин-ил) -фенил пропионовой кислоты формулы обрабатывают 280 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную массу разбавляют водой и промывают эфиром. Значение рН водной фазы доводят до 5 - 5,2 посредствам добавления соляной кислоты, а затем продукт экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и и упаривают, а остаток после упаривания перекристаллизовывают из смеси бензола с гексаном. В результате проведенных операций получают а-хлор-(3-пирролин-ил)- фенил-пропионовую кислоту с т. пл. 94 - 96 и соответствующую формуле0 Исходное соединение получают следующимспособом. 5 10 15 20 25 Зо 35 ао 45 50 55 60 65 4Раствор 52 г этилового эфира 4-нитрофенилуксуспой кислоты в 350 мл смеси, содержащей диметилформамид и толуол в соотношении 1; 1, смешивают небольшими порциями при перемешивании и охлаждении с 9,5 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После перемешивания массы в течение полутора часов при комнатной температуре к ней прибавляют по каплям 26 г иодистого метила и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси осторожно прибавляют воду и экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают растворитель. Остаток после упаривания извлекают 100 мл этилового спирта и в раствор вносят кристаллическую затравку исходного соединения, после чего раствор помещают в холодильник с целью кристаллизации продукта. Выкристаллизовавшийся осадок отфильтро. вывают, а фильтрат упаривают. Остаток - этиловый эфир а- (4-нитрофенил) пропионовой кислоты.Смесь 50 г этилового эфира а- (4-нитрофенил)-пропионовой кислоты в 200 мл 957,-ного водного этилового спирта гидрируют в присутствии 0,4 г катализатора, представляющего собой палладий на угле, до прекращения поглощения водорода, Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. В результате проведенных операций получают этиловый эфир а- (4-аминофенил) пропионовой кислоты, т. пл, солянокислой соли которого 137 - 140.Приготовленную при перемешивании и охлаждении смесь 25 г этилового эфира сс- (4-аминофенил)пропионовой кислоты и 100 мл ангидрида уксусной кислоты оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем смесь упаривают при пониженном давлении, Остаток после упаривания перекристаллизовывают из эфира. В результате проведенных операций получают этиловый эфир а - (4 - ацетиламинофенил) пропионовой кислоты, т. пл. которого составляла 88 - 90.Через раствор 25 г этилового эфира а-(4- ацетиламинофенил) пропионовой кислоты пропускают пузырьками газообразный хлор, причем процесс хлорирования контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель: смесь гексана и эфира в соотношении 1: 4). Когда исходное вещество с помощью тонкослойной хроматографии невозможно больше обнаружить, смесь упаривают при пониженном давлении, остаток после упарнвания извлекают 150 мл этилового спирта и через раствор пропускают в течение 45 минут газообразный хлористый водород. Затем раствор кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником и после этого упаривают растворитель. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из смеси, представляющей собой смесь этилового спирта и эфира, В результате проведенных операций5получают солянокислую соль этиловогО эфира а-(4-амино-хлорфенил) пропионовой кислоты с т. пл. 164 - 168. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Исходное соединение можно получить и следующим способом,Через смесь 5000 мл безводного этилового спирта и 1000 г 4-аминофенилуксусной кислоты при кипячении с обратным холодильником пропускают при перемешивании в течение 5,5 ч сухой газообразный хлористый водород, Затем после выдержки при охлаждении в течение 16 ч при 10 смесь отфильтровывают, а остаток на фильтре промывают охлажденным безводным этиловым спиртом и затем растворяют в 8000 мл воды, К полученному раствору прибавляют порциями по 50 мл при перемешивании 50/О-ный водный раствор гидро- окиси натрия до тех пор, пока смесь не будет иметь щелочную реакцию, а после этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, Выделяющийся за это время остаток отфильтровывают и промывают его водой. В результате проведенных операций получали этиловый эфир 4-аминофенилуксусной кислоты с т. пл, 47 - 49.Раствор, содержащий 200 г этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты в 250 мл ангидрида уксусной кислоты, оставляют стоять в течение 10 мин, а затем выливают раствор при перемешивании в 1500 мл смеси льда и воды. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Таким образом получают в результате реакции этиловый эфир 4-апетиламинофенилуксусной кислоты с т, пл.75 - 78.Раствор 170 г этилового эфира 4-ацетиламиноФенилуксусной кислоты в 25 м,ч эфира прибавляют при перемешивании в течение 25 млн к смеси, состоящей из 20,38 г натрия, 2000 мл обезвоженного аммиака и коисталлов ноцагпдрата язотнокислого железа (111), Затем к реакционной смеси дооявляют по каплям в течение 2 мин смесь, состоящую из 120,28 г йодистого метила и 50 мл эфиоа, и смесь перемешивают в течение 1 ч. После этого реакционную массу обрабатывают 50 г хлористого аммония, затем упаривают, и остаток обрабатывают эфиром и разбавленным водным раствором гидроокиси натрия. Раствор основного характера экстр агируют эфиром и объединенные органические растворы упаривают. В результате проведенных операций получают этиловый эфир а-(4-ацетиламинофенил) пропионовой кислоты, т. пл.84 - 86 Приблизительно 90,О полученного продукта перегоняют в спепиальном приборе с небольшой насадкой, собирают фракцию при 170 - 183 С при 015 мм рт, ст.Раствор, полученный при растворении 72 г этилового эфира а- (4-ацетиламинофенил) пропионовой кислоты в 200 мл уксусной кислоты, обрабатывают газообразным хлором, который пропускают через раствор при перемешивании, при 15 - 20. Течение реакции 6контролируют с помощью тонкослойной хроматографии, причем в качестве подвижной фазы используют смесь эфира и гексана в соотношении 4;1, в которой продукт реакции имеет Кл 0,8, а исходный материал имеет Ь 0,51. После окончания хлорирования реакционную смесь упаривают, а остаток перегоняют, Фракция, кипящая при 155 - 160 при 10 мм рт. ст. является этиловым эфиром а- (4- ацетиламино - 3 - хлорфенил) пропионовой кислоты.Смесь, приготовленную из 60 г этилового эфира а- (4-ацетиламино-хлорфенил) пропионовой кислоты и 200 мл эти,чового спирта, насыщают газообразным хлористым водородом, и реакционную смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником, Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток после упариванпя растворяют в водном растворе едкого натра, и смесь экстрагируют эфиром. Органический экстрат упаривают, а остаток после упаривания хроматографируют на окиси алюминия, причем элюирование производят смесью, состоящей из циклогексана и этилового эфира уксусной кислоты, взятых в соотношении 95: 5. В результате проведенных операций получают этиловый эфир а- (4-амино-хлорфенил) пропионовой кислоты, т, пл.П р и м е р 2. К раствору, приготовленному пз 25,1 г д, 1-а-хлор-(3-пирролин-ил)- фенил 1 пропионовой кислоты, которая получе.на способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г с 1-а-(1-нафтил)этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания семь раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и шиф эфира. Раствор 5 г полученной указанным способом соли, имеющей т. пл.133 - 135, в минимальном количестве 5 О/о-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты значение рН раствора до 5,5 и затем экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате проведенных операций получают с 1-а-хлор- (3-пирролин-ил) -фенил- пропионовую кислоту, а =+34,8 (этиловый спирт).Пример 3. Смесь из 11,3 г чистого г 1 ис,4-дихлор-бутена, 15,7 г этилового эфира а - (4 - аминофенил) пропионовой кислоты, 100 мл диметилформамида и 10,6 г углекислого натрия кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании, а затем реакпионпую массу выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, После этого реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают при пониженном давлении, а остаток, содержащий этиловый эфир а-(3- пирролин-ил) - фенил 1 пропионовой кислоты, отвечающий формуле5 10 15 Он-с-о 1,к, С 1 С 2 Н 5 20 ысн-он1 н 25 Зо 35 ОН- -ОБС,Н 5 40 50 55 60 65 переводят в 260 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия, и полученную смесь кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную массу разбавляют водой, промывают эфиром и посредством добавления соляной кислоты доводят значение рН приблизительно до 5. Непосредственно за этим смесь экстрагируют эфиром, полученный органический экстракт высушивают и упаривают. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из этилового спирта. В результате проведенных операций получают а- (З-,пирролин-ил) фенил пропионовую кислоту с т. пл. 197 - 199 и соответствующую формуле Исходное соединение получают следующим способом.Раствор, приготовленный из 52 г этилового эфира 4-нитрофенилуксусной кислоты и 350 мл смеси диметилформамида и толуола в соотношении 1: 1, смешивают небольшими порциями с 9,5 г 50)%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле, причем смешение проводят при перемешивании и охлаждении. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре к реакционной смеси прибавляют по.каплям 2 б г йодистого метила, после чего смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 16 ч. Непосредственно после этого к реакционной смеси осторожно прибавляют воду, затем экстрагируют диэтиловым .эфиром, органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. Остаток после упаривания извлекают 100 мл этилового спирта, полученный раствор затравливают посредством введения в него кристаллов исходного материала и оставляют стоять в холодильнике для проведения кристаллизации продукта реакции. Выделяющийся кристаллический осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Таким образом получают этиловый эфир а- (4-нитрофенил) пропионовой кислоты.Смесь из 50 г этилового эфира а-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты и 200 мл 95%- ного водного этилового спирта гидрируют в присутствии 0,4 г катализатора палладий на угле, до прекращения поглощения водорода. После этого реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. В результате проведенного гидрирования,получают этиловый эфир а-(4-аминофенил)пропионовой кислоты, солянокислая соль которого т. пл, 137 в 1 С.П р и м е р 4. Смесь, приготовленную из 24 г этилового эфира а-(4-амино-хлорфенил) масляной кислоты, 21 г углекислого натрия и 25 г цис,4-дихлор-бутена в 250 мл диметилформамида, кипятят в течение 12 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, отфильтровывают, и полученный фильтрат упаривают. Остаток, полученный в количестве 11 г и содержащий этиловый эфир а-хлор- (3-пирролин-ил) -фенил- масляной кислоты формулы растворяют в 100 мл этилового спирта и 20 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Приготовленную смесь кипятят с обратным холодильником в течение б ч, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания растворяют в воде, раствор промывают диэтиловым эфиром и доводят значение рН до 5,5 посредством прибавления соляной кислоты. Непосредственно после этого полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, Органический экстракт высушивают и затем упаривают, а остаток после упаривания перекристаллизо. вывают из гексана. В результате проведенных операций получают а-хлор 4-(3-пирролин-ил)-фенил-масляную кислоту с т, пл.103 - 105 и соответствующую формуле Пример 5, Смесь, состоящую из 0,63 г солянокислой соли метилового эфира а- (4- амино-хлорфенил) -а - циклопропилуксусной кислоты, 0,55 г цис,4-,дихлор-бутена, 0,7 г углекислого натрия и 50 мл диметилформамида, кипятят в течение 10 ч с обратным холодильником в атмосфере азота и в течение 2 дней перемешивают при комнатной температуре, а затем реакционную смесь отфильтровывают. Фильтрат упаривают, а остаток растворяют в воде и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир а-хлор- (3-пирролин-ил) -фенил 1- а-циклопропилуксусной кислоты, растворяют в 35 мл этилового спирта. К полученному раствору добавляют 0,5 мл воды и 0,28 г гидроокиси калия, Образовавшуюся смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания растворяют в воде, раствор промывают диэтиловым эфиром, доводят его значение рН до 4 - 4,5 посредством добавления соляной кислоты, и смесь экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривают, а остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира, В результате проведенных операция получают а-хлор-(3-пирролин-ил)-фенил) - а-циклопропилуксусную кислоту с т. пл. 152 в 1 и соответствующую формулеС г - . 0 Н Исходное вещество получают следующимспособом. К раствору 200 г а-циклопропилфенилуксусной кислоты в 200 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании и охлаждении приблизительно до температуры 3 прибавляют по каплям смесь, состоящую из 73 мл 70/О- ной водной азотной кислоты и 9,1 мл 967 о-ной водной серной кислоты. Через 1,5 ч температуру смеси доводят до комнатной, перемешивают ее в течение последующих 3 ч и затем выливают при перемешивании в смесь, состоящую из 300 мл воды и 3200 г льда. После этого смесь отфильтровывают, остаток на фильтре промывают 6000 мл воды и высушивают. В результате получают в соотношении 2: 1 смесь а-циклопропил-а- (4-нитрофенил) уксусной кислоты и а-циклопропил-а(2-нитрофенил)уксусной кислоты.50 г этой смеси, 5 г 107 о-ного катализатора, представляющего собой нанесенный на уголь палладий, и 550 мл 95-ного водного этилового спирта, гидрируют при атмосферном давлении до поглощения 15900 мл водорода. После прекращения реакции смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Выделяющийся при хранении в холодильнике осадок отделяют и перекристаллизовывают его один раз из этилового спирта. Указанным способом получают чистую а-(4-аминофенил)- а-циклопропилуксусную кислоту.10 г а- (4-аминофенил) -а-циклопропилуксусной кислоты и 75 мл метилового спирта смешивают при охлаждении на ледяной бане с насыщенным раствором хлористого водорода в метиловом спирте. Через 30 мин после смешения реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 38, а затем обрабатывают 100 мл воды. Непосредственно за этим к реакционной смеси прибавляют, при охлаждении и перемешивании, 105 мл 207 О-ного водного раствора гидроокиси натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают его водой и высушивают. В результате проведенных операций получают метиловый эфир5 10 1520 В течение 15 мин пропускают газообразный хлористый водород через раствор, содержащий 1,6 г метилового эфира а-(4-ацетиламино-хлорфенил) -а-циклопропилуксусной кислоты в 200 мл метилового спирта. Затем реакционную смесь кипятят в течение 21 ч с обратным холодильником, после чего упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания растворяют в 6 н. соляной кислоте, смесь промывают диэтиловым эфиром и водным раствором гидроокиси натрия, рН смеси доводят до щелочной реакции и затем экстр агируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и упаривают. Остаток после упаривания растворяют в диэтиловом эфире и раствор подкисляют раствором хлористого водорода в эфире. Выделяющийся осадок отфильтровывают, в результате чего получают солянокислую соль метилового эфира а-(4-амино-хлорфенил)-а-циклопропилуксусной кислоты. П р и м е р 6. Смесь, состоящую из 5 г а- З-хлор.-(З-пирролин - 1-ил) - фенилпропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивали при температуре от - 5 до 0 раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 905-ной водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана, Через 2 ч к реакци. онной смеси добавляют 300 г льда, органичес. кую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют, В результате проведенных операций получают И-окись а-хлор-(пирролин-ил)-фенил-а - пропионовой кислоты, с т. пл, 140 в 1, соответствующую формуле 25 Зо 35 40 45 50 55 о 0 65 10а- (4-аминофенил) -а-циклопропилуксусной кислоты с т, пл, 68 - 69.Смесь, состоящую из 12 г метилового эфи ра а- (4-аминофенил) -а-циклопропилуксусной кислоты и 100 мл ангидрида уксусной кислоты, нагревают в течение 1 ч на паровой бане и затем упаривают реакционную смесь Остаток после упаривания растворяют в бен золе и смесь снова упаривают. В результате получают метиловый эфир а-(4-ацетиламинофенил)-а-циклопропилуксусной кислоты,т, пл.159 - 162.К раствору 1,6 г метилового эфира а-(4- ацетиламинофенил) -а - циклопропилуксусной кислоты в 50 мл уксусной кислоты прибавляют по каплям, при перемешивании 30 мл насыщенного раствора хлора в уксусной кислоте. Затем смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания растворяют в двукратном объеме бензола, Полученную смесь упаривают и получают в остатке метиловый эфир а-(4-ацетиламино- хлорфенил) -а-циклопропилуксусной кислоты.. 5П р и м е р 7. Используемые в примерах 1 и 3 1,4-дибром-бутен, соответственно, цис,4- -дихлор-бутен заменяют 1,5-дибром-пентеном и проводят реакцию с этиловым эфиром а- (4-амино- хлорфенил) пропионовой 10 кислоты или с этиловым эфиром а-(4-аминофенил)пропионовой кислоты, В результате реакции получают этиловый эфир а-хлор- (1,2,5,6-тетрагидро - 1 - пиридил) - фенил 1 пропионовой кислоты, соответственно, этиловый 15 эфир а-1,2,5,6-тетрагидро - 1-пиридил) -фенил 1 пропионо 1 вой кислоты, В результате гидролиза, осуществляемого, например с помощью способов, описанных в примерах 1 и 3, т. е. посредством обработки 25%-ным водным 20 раствором гидроокиси натрия, эти сложные эфиры дают а-хлор- (1,2,5,6-тетрагидро- пипидил) -фенил 1 пропионовую кислоту.П р и м е р 8. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4-(3-пирролин-ил) фенилук сусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола. прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле, После этого реакционную смесь дополнительно пере- З 0 мешивают в течение 1, 5 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси, в течение 20 мин, прибавляют по каплям раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 ч при ком- з 5 натной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир а-(3- пирролин-ил)-фенил 1 пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10%-ного водного раст вора гидроокиси калия, и полученную смесь нагревают в течение 2 ч на паровой бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, доводят рН до значения 5 посредством прибавления соляной кислоты и затем экстрагируют 45 диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделяющийся при этом осадок. В результате проведенных опеоаций 50 полчают а-Г 4- ГЗ-пирролин-ил) -фенил 1 пропионовую кислоту, которая после перекристаллизапии из этилового спирта имеет т. пл, 197 в 1.Исходное вещество получают следующим 55 способом.Смесь, содержащую 10,8 г солянокислой соли этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 32,4 г 1,4-дибром-бтена и 84 г кислого углекислого натрия в 500 мл диметил формамида, кипятят при перемешивании в течение 6 ч с обратным холодильником, а затем реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии; полученный фильтрат упаривают при пониженном давлении и в резуль 12тате получают этиловый эфир 4-(3-ппрролин-ил) -фенилуксусной кислоты, который используют в дальнейшем без дополнительной очистки.П р и м е р 9. Суспензию 4,37 г а-хлор-(3-пирролин-ил 1-фенил 1,пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50%-яым водным раствором гидроокиси натрия, причем добавление последнего производят по каплям, После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет рН 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и филь- трат упаривают, Осадок, выделяющийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и высушивают в течение 16 ч при 90 С и 0,8 мм рт. ст, В результате проведенных операций получают натриевую соль а- хлор - 4-(3-пирролин-ил) фенил 1 пропионовой кислоты, т, пл, 207 - 210.П р и м е р 10. Смесь, содержащую 10,8 г солянокислой соли этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 32,4 г 1,4-дибром- бутена, 84 г кислого углекислого натрия и 500 мл диметилформамида, кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир 4- (пирролин-ил) фенилуксусной кислоты обрабатывают 150 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Непосредственно за этим реакционную массу охлаждают, промывают эфиром и посредством прибавления соляной кислоты рН смеси доводят до 5, после чего экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате проведенных операций получают 4-(3-пирролин-ил) фенилуксусную кислоту с т, пл. 162 - 165,Если по предлагаемому способу и вать соответствующие исходные пр то можно получить этиловый эфир 4тетрагидропиридил) фенилуксусной ки характерными по ИК-спектроскопиими при 5,86 мкм и 6,08 мкм, а такжеемую при помощи гидролиза 4-(1,2,5 гидропиридилу) уксусную кислоту.Предмет изобретенияСпособ получения а- (аминофенил) -алифатических карбоновых кислот общей формулы 1 Б-А МСН - В460619 трифторметильная группа,НО - А - ОН,Составитель 3. Комова Техред Н, Куклина Корректор Е. Хмелева Редактор Л. Емельянова Заказ 31743 Изд.1302 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 где К - функционально измененная в некоторых случаях карбоксильная группа, К 1 - водород, низший алкильный или циклопропильный остаток, Кз - водород, галоген или пяти- или шестичленный алкениленаминоостаток, или их производных, отличающийсятем, что соединение формулы 11 где Х 1 - аминогруппа, К, Кь Кг - имеют указанные значения, подвергают взаимодействиюс гликолем формулы 111 где А имеет значения, соответствующие группе или его реакционноспособным производным обычным способом с последующим выделением целевого продукта известными 1 О приемами в виде свободного соединения илисоответствующего функционального производного рацемата или оптически активного измера.Приоритет по признакам:15 18.07,69 при Я - карбоксильная группа,карбометокси- или карбоэтоксигруппа, К - водород, низшая алкильная или циклопропильная группа, К 2 - водород, галоид или 20 г=трифторметилгруппа, . И- - алкениламиноостаток, Х - аминогруппа.12,09.б 9 при К - функциональная модифи цированная карбоксильная группа,