250046

250046 ОПИСАНИЕЙЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик/О аявлено 29,71,1967 ( 1169052/23-4) Приоритет 29 Х 1.1966,42615/66, Япония 12,Х 1,1966,74304/66. Япония 18.11.1967,10526/67. ЯпонияОпубликовано 05.И 1.1969, Бюллетень2 МПК С 07 дУДК 547,789(08 Комитет но делам аобретений и открытий ри Совете Министров СССРта опубликования описания 19.Х 11.1969 Авторыизобретен Инос Тадаиоси Такано, Хирокичи ХарадаИосихиса Саито, Цутому Терази, СХироо Никаидо, Масаси Мера, Нобу(Япон явител Иностранн фузикава Якухитд ИЛ И СИД НО Н ИМИ НОП РОИЗ.ОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ Изобретенновых соединменение всти.Предложен способ по сиднониминопроиз водных рановой кислоты общей метил, оксиэтил, аминоэтил, карбокоиэтил, арил, незамещенный или замещенный галогеном, нитро, амино, сульфогруппами, низшим алкилом, имеющим вышеуказанные значения, карбоксилом, карбоимоилом, низшим алкоксилом, например п-нитрофенил, нафтил, фенил, п-карбоксифенил, о-карбамоилфенил, метоксифенил;К - низший алкил, арил, арил-низший-ал кил, имеющие вышеуказанные значения;Кз - водород, галоген, низший алиил, арилн й-алкил, имеющие вышеуказанные значения сиднон- или 7-аминоцефалоспо- ормулы изши ения)15 Х-карбонил, низший алкиленкарбонил с нормальной или разветвленной цепью, напримерметилен, пропилен, метилметилен, причем,если Йз замещен У, то Х-арил-низший-алкиленкарбонил или арилен-низший-алкиленкарбо 20 нпл, имеющий вышеуказанные значения, например фениленметплен, фениленэтилен, либо,если К 2 замещен Х, то Х - низший алкиленкарбонил, арил-низший-алкиленкарбонил, арилен-низший-алкиленкарбонил, имеющие выше 25 указанные значения,Способ заключаегся в том, что 7-аминоцефалоспорановую кислоту подвергают обработкесиднонпроизводным общей формулыСООН СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИДНО ВОДНЫХ 7-АМИНОЦЕФА ие относится к способу получени нений, которые могут найти при фармацевтической промышленнопде К, - кислород, имино, ацилимино, низший алкилкарбамоилимино, арилкарбамоилимино, низший алкилтиокарбамоилимино, арилтиокарбамоилиминогруппы, причем алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода и может быть разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным галогеном, гидроксилом, амино- или карбоксильной группой, например метил, этил, изопропил, хлоранцы, Суео Атусуму Хоркино Кония)ая фирмаКогио Кия) г 31 Я,й",1 :А,"1араси, Масару К рита,-;,оду.-удибе, Масаси Хасиси и Рицуко НакагаваН1Г0 У. - ОНС - СПзгде Кь Йа, Кз, Х - имеют вышеуказанные значения, в органическом растворителе, например хлороформе, с последующим выделением продуктов известным способом.П р и м е р 1. Раствор тетрагидрофурана (4 мл), содержащий 650 кг дициклогексилкарбодиимида, добавляют к 10 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 570 мг 3-изопрополсиднон-карбоновой кислоты. Раствор перемешивают в течение 20 мин, при охлаждении к нему приливают раствор 820 мг 7-аминоцефалоопорановой кислоты в 4 мл триэтиламина и 25 мл хлороформа. Полученный раствор перемешивают при охлаждении в течение 1 час и при комнатной температуре 4 час, а затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 30 мл водного раствора 800 мг бикарбоната натрия. Этот раствор профильтровывают, концентрируют при пониженном давлении и затем экстратируют 35 мл водного раствора ацетона (б: 1). Экстракт концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают 20 мл бензола и 20 мл эфира, Получают порошок (430 мг) 7- (3-изопропилсиднон-кар бонамид) - цефалоспорановой кислоты с т. пл. 125 С (с разложением),Спектральные данные:уф (тетрагидрофуран)), 260 ммкЕА 165 305 ммкбА 151 П р и м е р 2, Тетрагидрофурановый раствор (6 мл), содержащий 70 мл дициклогексилкарбодиимида, добавляют к раствору 620 мг 3. фенилсиднон-карбоновой кислоты в 10 мл ацетона и 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают 40 мин и к нему приливают 50 мл хлороформного раствора, содержащего 820 мг 7-аминоцефалоппорановой кислоты и 500 мг триэтиламина, Полученный раствор перемешивают 2 час при температуре 5 - 10 С и 3 час при комнатной температуре, а затем выдерживают в течение ночи.Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой, устанавливают рН 7,4 с помощью бикарбоната натрия, фильтруют, подкисляют серной кислотой и экстрагируют четыре раза 40 мл этилацетата Экстракт высушивают над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток растворяют в 10 мл ацетона и обрабатывают 60 мл эфира.1015 2025 107 о-ном водном растворе бикарбоната натрия, Полученный раствор фильтруют, устанавливают его рН 3,0 соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают петролейным эфиром. Получают порошок (80 мг) 7-(сиднон-ацетамид) -цефалоопорановой кислоты с т. пл.145 - 148 С (с разложеннем),Спектральные данные:Уф (95/о этанол)),м, 271 ммк Е 1 см 242Пример 4. Раствор 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 2 мл триэтиламина в 20 мл хлороформа добавляют к раствору 1,44 г сиднон-уксусной кислоты и 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл безводного ацетона. Полученный раствор перемешивают 2,5 час прои комнатной температуре, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, раствор фильтруют, подкисляют соляной кислотой и экстратируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаток растворяют в ацетоне, выдерживают в спокойном состоянии. Образовавшееся твердое вещество обрабатывают 95/,-ным этанолом. Получают 1,2 г 7-(сиднон-ацетамид)- цефалоспорановой кислоты.П р и м е р 5. К раствору, содержащему 2,8 г сиднон-уксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и 20 мл дихлорметана, добавляют 3,0 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, а затем приливают в холодном состоянии раствор, содержащий 2,7 г 7-аминоцефалоопорановой кислоты, 30 мл триэтиламина и 30 мл хлороформа, Полученный раствор переЗо 35 40 45 50 55 60 65 4Получают 142 мл 7-(3-фенилсиднон-карбонамид)-цефалоспорановой кислоты с т. пл, 230 С (с разложением).Спектральные данные:УФ (950/о этанол)234 ммк ЕА 145ю 265 ммк ЕЙ 110Х 314 ммк Е 83П р Б м е р 3. Тетрагидрофурановый раствор (2 мл), содержащий 412 мг дициклогексилкарбодиимида, добавляют к 30 мл тетрагидрофуранового раствора 288 мг сиднон-уксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре 25 мин. К полученному раствору приливают 30 мл хлороформного раствора, содержащего 544 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 202 мг триэтиламина.Реакционную массу перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре и выдерживают в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, Остаток растворяют в55 60 65 мешивают 6 час, выдерживают в течение ночи, фильтруют и экстрагируют 3 раза водой, а затем водным раствором бикарбоната натрия. Экстракт промывают этилацетатом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Получают порошок (1,05 г) 7- (сиднон-ацетамид) -цефалоспорановой кислоты.Пример 6. Раствор 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл тетрагидрофурана до,давляют при охлаждении к раствору 1,4 г сиднон-уксусной кислоты в 15 мл тетратидрофурана. Полученный раствор реагирует с 0,9 г 7-дициклогексиламиновой солью 7-аминоцефа. лоспорановой кислоты в течение 1 час при 0 С и 1 час при комнатной температуре. Осадок суспендируют в воде и обрабатывают триэтиламином, Этот раствор фильтруют, устанавливают его рН 2,0 соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают и концентрируют, в результате чего получают 0,5 г 7-(сиднон-ацетамид) -цефалоспорановой ,кислоты.П р и м е р 7, Охлажденный хлороформный раствор хлористого сиднон-ацетила добавляют к раствору 1,1 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,56 г триэтиламина в 40 мл хлороформа, Полученный раствор перемешивают 30 мин, устанавливают рН 7,0.Реакционную смесь перемешивают 3 час при комнатной температуре, фильтруют, устанавливают рН 2,0 соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Получают 60 мг 7- (сиднон-ацетамид) -цефалоопорановой кислоты,П р им ер 8, К раствору 1,2 г сиднон-уксусной кислоты и 1,1 г триэтиламина в 40 мл тетрагидрофурана добавляют 1,3 г изобутилхлоркарбоната при температуре - 25 С. Затем приливают 40 мл хлороформного раствора 2,7 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,1 г триэтиламина при температуре - 15 С. Полученный раствор перемешивают 30 мин при температуре - 25 С, 1 час при 0 С и 3 час при комнатной темйературе.Реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют водой. Раствор подщелачивают 10%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают этилацетатом, подкисляют 10- ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют, Получают остаток, который обрабатывают эфиром до получения порошка (0,97 г) 7-(сиднон-ацетамид) -цефалоопорановой кислоты.П р и м е р 9. К раствору 1,44 г сиднон-уксусной кислоты и 1,01 г триэтиламина в 50 мл тетрагидрофурана добавляют в течение 1 О мин 1,53 г хлорокиси фосфора при температуре - 10 С, раствор перемешивают 10 мин при - 10 С и охлаждают до - 20 С. Затем приливают раствор 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 2,02 г триэтиламина в безводном хлороформе при температуре - 20 С. По 5 10 15 го 25 30 35 4 О 45 50 лученный раствор перемешивают при температуре от - 10 до 20 С в течение 3 час, а затемпри комнатной температуре 2 час,Реакционную смесь фильтруют, концентрируют, разбавляют 100 мл 107 о-ного растворабикарбоната натрия и обрабатывают эфиром.К водному слою добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 3,0 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Получаютмасло, которое обрабатывают эфиром. Получают 7- (сиднон-ацетамид) -цефалоопорановую кислоту. Остаток, выделенной при фильтровании реакционной смеси, обрабатывают,как описано выше, и получают конечный продукт.Пример 10. К раствору 460 мг 3-бензилсиднон-уксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана добавляют в холодном состоянии30 мг дихлоргексилкарбодиимида, а затем раствор 270 мм 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 300 мг триэтиламина в 10 мл хлороформа. Раствор перемешивают 7 час, а затем выдерживают в спокойном состоянии 35 час нахолсач.Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Получают остаток, который растворяюгв воде, промывают этилацетатом. Экстрактпромывают насыщенным водным растворомхлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируютдо получения350 мг 7- (3-бензилсиднон-ацетамид) -цефалоапорановой кислоты с т. пл. 105 - 112 С(с разложением).Спектральные данные:УФ (95% этанол)мвэс 297 ммк Всм 190П ри м е р 11. Ниже приведены соединения,которые получают, как описано в примере 10,исходя из 7-аминоцефалоспорановой кислотыи замещенных сидноналифатических кислот:а) 7- (3-Метахлорбензилсиднон-ацетамид)пефалоспорановая кислота, т. пл. 97 - 102 С) иакс 262 ммк Е. 340Лика 30 млк Е 1, 123 П р и м е р 12. Раствор 223 мг 4-бром-уксусной кислоты и 121 мг триэтиламина в 10 мл тетракидрофурана реагирует с 120 мг хлористого пивалоида (хлорангидрид триметилуксус. ной кислоты) в течение 30 мин при температуре - 25 С. В реакционную смесь вливают раствор 272 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 121 мг триэтиламина в хлороформе при температуре виже - 10 С и 3 час при комнат. ной температуре.Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло обрабатывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия, а затем эфиром и с помощью 10 -ной соляной кислоты устанавливают рН 1,0 - 2,0, Водный раствор обрабатывают этилацетатом, Этилацетатный слой промывают водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения масла, которое обрабатывают эфиром. Получают порошок (6 мг) 7-(4-бром-сиднонацетамид)-цефалоспорановой кислоты с т. пл. 163 в 1 С (с разложением).Спектральные данные;УФ (2 /о дим етил форм амид) Пр имер 13. Ниже приведены соединения, которые получают, как описано в примере 12, исходя из 7-аминоцефалоспорановой кислоты и соответствующего замещенного сиднонпроизводного:а) 7- (а-Метил-сиднонацетамид) -цефалоспорановая кислота.Спектральные данные:УФ (2% диметилформамид))иакс 275 ллк Ег", 229б) 7- (а-Фенил-сиднонацетамид) - цефалоспорановая кислота, т. пл. 102 в 1 С (с разложением) .Спектральные данные:Уф (тетрагидрофуран)иакс 270 ммк Е 1 см 1591 иакс 306 ммк Егсл, 108 П р и м е р 14, К суспензии 1,28 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,2 г 5-метилкарбамоилсиднонимин-уксусной кислоты в 60 мл безводного хлороформа добавляют 2,5 г триэтиламина и 3,34 г полифосфатного эфира, Прозрачный раствор нагревают с обратным холодильником;при перемешивании 30 мин, а затем концентрируют при,пониженном давлении. К остатку приливают воду с дробленым льдом. Полученный раствор обрабатывают 500 мг бикарбоната натрия, перемешивают 3 час, подкисляют соляной кислотой,и экстрагируют эфиром до получения 267 мг 7- (5-метилкарбамоилсиднонимин-ацетамид) - цефалоспорановой кислоты с т. пл. 186 в 1 С (с разложением).Спектральные данные:УФ (0,2 о -ный раствор водного бикарбона 1 а натрия))иакс 233 лмк Е 1 см 226,5 П р им е р 15. Готовят раствор 400 мг хлоргидрата 5-бензоилсиднонимин-уксусной кислоты и 285 мг триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до температуры от - 25 до - 30 С. Затем к нему по каплям добавляют раствор 170 мг хлористого 2,2-диметилпропионила в 5 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают втечение 20 мин, охлаждают до температуры нигке - 20 С и обрабатывают раствором 385 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 285 мг триэтиламина в 10 мл хлороформа. РастворЗаказ 3587/15 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 перемешивают 15 мин при температуре - 20 С, медленно нагревают до комнатной температу. ды и перемешивают еще 4 час.Реакционную смесь фильтруют и разбавляют водой, Водный слой промывают этилацетатом, к нему приливают разбавленную соляную кислоту до рН 4,2 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и высушивают. Получают остаток, который обрабатывают эфиром для получения 107 мг 7- (5-бензоилсиднонимин-ацетамид)- цефалоопорановой кислоты с т, пл. 155 - 156 С (с разложением).Спектральные данные:УФ (фосфорный буфер, рН 6,4)),акс 258 ММК ЕЫ 336макс 335 ММК Е 1.м 345П р и м е р 16. По примеру 15, исходя из 7-аминоцефалоспорановой кислоты и соответствующих сиднониминов, получают родственные соединения, например 7-(5-о-хлорфенилкарбамоилсиднонимин-ацетамид) - цефалоспорановую кислоту.Спектральные данные:УФ (фосфатный буфер, рН 6,4)1 масс 335 ММК Есм 262Предмет изобретенияСпособ, получения сиднон- или сиднониминопроизводных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулыН.К - ХО 1 - 2 - 3 н-сн-сн сн1С - ССО-Х С-СНг-ОСОСНСООНгде К, - кислород, имино, ацилимино, низший алкилкарбамоилимино, арилкарбамоилимино, низший алкилтиокарбамоилимино, арилтиокарбамоилиминогруппы, причем алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, может быть разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным галоге.ном, гидроксилом, амино- или карбоксильноц группой, например метил, этил, изопропил, хлор метил, аксиэтил, ам иноэтил, карбоксиэтил, арил, незамещенный или замещенныц галогеном, нитро, амино, сульфогруппами, низшим алкилом, имеющим вышеуказанные зна чения, карбоксилом, карбамоилом, низшим алкоксилом, например п-нитрофенил, нафтил, фенил, а-карбоксифенил, о-карбомоилфенил, метоксифенил;Кг - низший алкил, арил или арил-низший алкил, имеющие вышеуказанные значения;К, - водород, галоген, низший алкил, арилнизший-алкил, имеющие вышеуказанные значения;Х - карбонил, низший алкиленкарбонил с 20 нормальной или разветвленной цепью, например метилен, пропилеи, метилметилен, причем, если Кз замещен Х, то Х - арил-низшийалкиленкарбонил, или арилен-низший-алкиленкарбонил, имеющий вышеуказанные значе ния, например фениленметилен, фениленэтилен, либо, если Кг замещен 2, то 2 - низший алкиленкарбонил, арил-низший-алкиленкарбонил, арилен-низший-алкиленкарбонил, имеющие вышеуказанные значения;отличающийся тем, что 7-аминоцефалоспорановую кислоту подвергают обработке сиднонпроизводным, имеющим общую формулу где К 1, Кг, К 2 - имеют вышеуказанные зна 45 чения, в органическом растворителе, например хлороформе, с последующим выделением продуктов известным способом.