Способ получения -(фурил-метил)морфинанов

ОЛ ИСАН ИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТИ НТМ 4884 Ц) 1750069/1940421/23 ч. С 070 43/ 2) Заявлено 25.06.73 (21 3) Приоритет 17,02.72 (3 19.02,7 Государственный комитеСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий(фурилметил) морфинано ценными терапевтическими Изобре ния новых а именно ладающих вами. лучеанов,об- ойстПредлагаемый способ основац на реакции алкилирования вторичных аминов с помощью альдегида в присутствии муравьиной кислоты, или каталитически возбужденного водорода. Применив известную реакцию к соответствующим норморфинанам, авторы получили новые Х- (фурилметил) морфпнаны, обладаюгцие физиологической активностью,Предлагаемый способ полунения Х- (фурилметил) морфинанов общей фррмулы 1 0 ет атом водор в которой 2 означ ную и,лп этильную которьШ может бы да, метильной нлн чают соединение ф а, метильместитель, м водорой, н полгруппу илн за гь заменен атомо этильной группо орм чы 1 Ъ М - н где К означает атом водацетильную группу, К, -гильная или этильная гзаключается в том, что метильную илн водорода, меили их солей,ан формулы 11 зО род ато аппп Рф 72) АвторыизобретенияГерберт Мерц, Ад где К означает атом водорода, алкпльную, аралкильную нлн ацнльну 1 о группу, подвергают взаимодействию в присутствии каталитически возбужденного водорода пли муравьиной кислоты с фуранальдегндом формулы 1113где К и 2 имеют указанные значения, которое или выделяют в случае, когда К означает атом водорода, или в случае, когда К не является атомом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу отщепляют от соединения формулы 1 Ъ и полученное при этом соединение формулы 1 Ъ, где К означает атом водорода, подвергают алкилированию цли ацилированию с последующим выделением целевого продукта и виде основания или соли известными приемами.При реакции в присутствии каталитически возбужденного водорода альдегиды применяют в рассчитанном количестве или в избытке, предпочтительно до 2 молей альдегида на 1 моль морфинана. Для реакции используют такие растворители, как, например, спирты, предпочтительно метанол или этанол, Применяют самые различные катализаторы гидрогенизации, например никель Ренея или катализаторы из благородных металлов, например палладия и платины, которые можно применять в мелкораспределенном виде без наполнителей или с такими наполнителями, как например уголь, сульфат бария, карбонат кальция, кизельгур и т, и. При необходимости, с целью предотвращения побочных реакций активность катализаторов можно уменьшить, например путем сульфирования, Количество катализаторов не является критическим и поэтому его можно варьировать в широких пределах, Гидрирование целесообразно осуществлять при перемешивании и встряхивании при нормальном давлении или незначительном избыточном давлении, пердпочтительно при 1 - 3 атм, Высокая температура способствует про. теканию побочных реакций, поэтому рекомендуется работать при комнатной цли незначи. тельно повышенной температуре до 60 С. Продукты реакции выделяют и кристаллизуют известным методом.Реакцию обменного разложения морфинацов 11 с альдегидами 11 в присутствии муравьиной кислоты осуществляют в водном растворе, а также в подходящих органических растворителях или смесях растворителей. Альдегиды 111 применяют в рассчитанных количествах или в избытке, предпочтительно до 1,5 моля альдегида на 1 моль морфннана. Муравьиную кислоту применяют в избытке, предпочтительно в количествах до 10 молей. Работу проводят при 50 в 2 С, предпочтительно при 80 - 150 С. Продукты реакции выделяют известным методом. Исходные норморфинаны формулы 11 известны и их можно получать известными способами, Предлагаемый способ может быть осуществлей при использовании рацемических или оптически активных производных морфпнана 11, причем в последнем случае получают оптически активныс конечные продукты. Рацематы или рацемические смеси конечных соединений формулы 1 можно разделять на оптические антиподы известными методами,Х. (Фурилмстил) -морфицацы общей фор.4мулы 1 яВляются осноВаниями и их можно переводить в хорошо усвояемые соли обычным способом. Подходящими для образования солей кислотами являются, например соляная,5 уксусная, валериановая, бензойная, метансульфокислота и т. п.П р и м е р 1. (+) -Х-фурфурил-оксиморфинан.2,43 г (0,01 моля) (+) -3-оксиморфинана1 О и 1,92 г (0,02 моля) свежецсрегцацного фур 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 60 фурола растворяют в 110 мл метанола и в присутствии 0,2 г палладия ыа угле (10%), взбалтывая, гидрируют водородом при нормальном давлении. После поглощения рассчитанного количества водорода (приблизительно 45 мин) прекращают гидрнрование. После фильтрации упаривают раствор в вакууме. Коричневый остаток, перемешивая, кипятят с 100 мл воды и 1 г метансульфокислоты. Затем теплый раствор отфильтровывают и филь- трат подщелачивают аммиаком. Затем его экстрагируют хлороформом, соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 300 г силикагеля, используя смесь хлороформа с метанолом и концентрированным аммиаком в соотношении 90: 10: 0,1. Соединяют фракции с веществом и упаривают в ваклме. Остаток кристаллизуют из уксусного эфира, Выход 0,55 г, что соответствует 17% от теоретического, т. пл. 205 - 206 С. сс)" = т 104/с = 1 г 100 мл метанола).П р и м е р 2. ( - ) -М-фурфурил-окси морфинан.2,43 г (0,01 моля) ( - ) -3-оксиморфинана перемешивают с 10 мл 98%-ной муравьиной кислоты при 100 С и через каждые 6 ч 3 раза прибавляют по 0,012 моля свежеперегнанного фурфурола. Затем в присутствии льда раствор подщелачивают с помощью 2 н. раствора аммиака. Несколько раз реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают соединенные экстракты водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают растворитель. Остаток обрабатывают 200 мл 4 и. соляной кислоты и нерастворенный коричневый остаток отфильтровывают. Фильтрат обрабатывают несколько раз встряхиванием с бензолом и активированным углем. Затем подщелачивают аммиаком и 3 раза экстрагируют, каждый раз по 50 мл хлороформа. Соединенные экстракты хлороформа промывают водой, сушат цад сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют пз водного метанола и затем пз уксусного эфира. Выход 0,8 г, что соответствует 25% от теоретического, т. пл, 205 в 2 С. П р и м е р 3. М-фурфурил-ацетоксиморфинан.Соединение получают путем взаимодействия х 1-фурфурил-оксиморфинана с уксусным15 20 25 30 33 40 43 50 53 60 ангидридом в пиридине, Т. пл, гидрохлорида165 в 1 С,П р ц м е р 4. М-фурфурил-метоксиморфцнан.Соединение получают из К-фурфурил-оксиморфинана путем взаимодействия с диазометаном в тетрагидрофуране или с фенилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде. Продукт реакции выделяют в виде гидрохлорида, т. пл. которого 202 в 2 С.П р и м е р 5. (+) -Х-фурфурил-оксиморфинан.4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (+) -Х-фурфурил-ацетоксиморфинана растворяют в100 мл метанола и к раствору примешивают25 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанолв вакууме, Остаток встряхивают с 25 мл 2 н.раствора хлористого аммония и 50 мл хлороформа, слой хлороформа отделяют, сушат надсульфатом натрия и упаривают в вакууме. Изостатка кристаллизуют гидрохлорид. Выход2,9 г, что соответствует 80,5% теории, т. пл.238 - 240 С.П р им ер 6. (-) -И-фурфурил-оксиморфинан. 4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида(+ ) -М-фурфурцл-ацетоксиморфинана кипятят с обратным холодильником в смеси из100 мл метанола и 25 мл 2 н, раствора соляной кислоты в течение 5 мин. Затем подщелачивают аммиаком и удаляют метанол в вакууме. Остаток растворяют в смеси хлороформа с водой и хлороформовую фазу обрабатывают, как описано в примере 5. Остаток выделяют в форме гидрохлорида. Выход 2,7, чтосоответствует 75% от теоретического. т. пл,238 - 240 С.Пример 7, (+) -И-фурфурил-оксиморфинан.4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (+) -Х-фурфурил-ацетоксиморфинана встряхиваютс 25 мл воды, 5 мл 2 н, раствора аммиака и50 мл эфира. Отделяют эфирную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрияи упаривают в вакууме. Остаток растворяют в50 мл абсолютного эфира и раствор, перемешивая, при 10 С прикапывают в суспензию0,38 г (0,01 моля) алюмогидрида лития в20 мл абсолютного эфира. Перемешивают втечение 15 ч при комнатной температуре и30 мин кипятят с обратным холодильником.Затем реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и при перемешивании по каплямдобавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра и еще раз 1,2 мл воды,осадок отсасывают и тщательно промываютэфиром. После упаривания фильтрата получают продукт реакции, который выделяют в виде гидрохлорида. Выход 3,0 г, что соответствует 83,5% от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из этанола/эфира 238 -240 С.П р и м е р 8, (+) -М-фурфурил-оксиморфинан. 3,8 г (0,01 моля) (+ ) -М-фурфурил-метоксиморфцнана. с 35 г пцрнлцнгндрохлорида в течение 30 мин нагревают в масляной бане, нагретой до 200 С. Затем прибавляют 20 г карбоната натрия и 50 мл воды и удаляют пирцлнн путем перегонки с водяным паром. Затем реакционную смесь охлаждают, экстрагируют хлороформом ц после сушки над сульфатом натрия очищают раствор фильтрацией над окисью алюминия (75 г, степень активности 111, нейтральная). Собирают приблизительно 300 мл фракции элюата, которые соединяют с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллнзуют в форме гидрохлорида. Выход 2,2 г, что соответствует 61% от теоретического; т, пл. перекристаллцзованного вещества 238 - 240 С.П р и м е р 9. (+) -М-фурфурил-оксиморфинан.3,8 г (0,01 моля) гидрохлорида (+ ) -Х- -фурфурил-метоксиморфинан в течение 5 ч нагревают при 200 С на масляной бане с 21 г КОН в 140 мл диэтиленгликоля. Затем реакционную смесь разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают раствором аммиака. Экстрагцруют хлороформом и промывают соединенные экстракты водой. После сушки над сульфатом натрия экстракты очищают над окисью алюминия, как описано в примере 8 и кристаллизуют в виде гидрохлорида. Выход 2,5 г. что соответствует 69,5% от теоретического; т, пл. 238 - 240 С,П р и м е р 10. ( - ) -Х- (фурфурил) -З-ок. симорфинан (основание).2,43 г (0,01 моля) ( - ) -3-оксиморфинана и 1,0 г 98%-ной муравьиной кислоты размешивают в открытом сосуде при 150 С до получения расплава, который выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. Затем добавляют 1,05 г свежеперегнанного фурфурола и нагревают с обратным холоднльнцком в течение 30 мин до 150 С. Добавляют 50 мл 2 н. соляной кислоты, нагревают до кипения. Горячую реакционную смесь переносят в дели- тельную воронку. После охлаждения реакционный сосуд промывают 50 мл хлороформа и 75 мл 2 н. раствора аммиака ц выливают и ту же делительную воронку. После сильного встряхивания жидкости дают отстояться и фазы разделяют. Водный слои еще раз экстрагируют 25 мл хлороформа, объединенные хлороформные растворы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упарцвают в вакууме. Остаток крнсталлизуют в 10 мл этанола. Выход 1,4 г, что соответствует 43,5% от теоретического; т. пл. 205 в 2 С, после пере- кристаллизации из этанола 206 в 2 С. Приведенные ниже соединения можно получить описанным в примерах методом;Соединения формулы 1(+) формула изобретения Способ получения Я- (фурилметил) морфинанов общей формулы 1 30 Н 2 5 Н В 2 5 ОЙО начает атом водорода, метильную или ую группу, К 1 - атом водорода, меили этильная группа, илн их солей, ю щ и й с я тем, что морфинан форгде К оз ацетиль тильная отлич мулы 1 Составитель В. Пастухов зедактор Л, Емельянова Техред А. Камышникова.1914арственного коми о делам изобретеМосква, Ж.35, Р Тираж 529ета Совета Министров СССй и открытийушская наб., д. 4/5 дписн 1303 МО 1, Загорский Грвлиа. Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н -Н 5 - СНз 3 - сн, з - сн, 5 - СНз 5 - СНз 5 - Сзнз 5 - С,НН з - сн, 4 - Снз Н Н Н 2 - СН, 2 - СНз 2 - СНз 4 - СНз 5 - СН, 2 - СННз 2 - СННН 2 - СННН 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 з 3 3 з 3 з 3 206 в 2206 в 2235 (Гидрохлорил)108208209200 в 2160 в 1108172206243242180 в 82176175195 в 1196 в 1180 (Гидрохлорид)160158 где К означает атом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу, подвергают взаимодействию в присутствии каталити. чески возбужденного водорода или муравьиной кислоты с фуранальдегидом формулы 111 20 в которой Л означает атом водорода, метильную или этильную группу или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, в метильную или этильную группу, и получают соединение 2" формулы 1 Ч где К и Х имеют указанные значения, кото рое или выделяют в случае, когда К означаетатом водорода, или в случае, когда К имеет значения, отличные от атома водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу отщепляют от соединения формулы 17 и полу ченное при этом соединение формулы 1 Ч, гдеК означает дтом водорода, подвергают алкилированию или ацнлированию, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.