Способ получения 7-метокси-1оксадетиацефалоспоринов или ихсолей

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскик Социалистических Республик//А 61 К 31/535 Государственный комитет СССР оо делам изобретений н открытий(53) УДН 547.8672.07(088.8). Опубликовано 070381.Бюллетень М 9 Дата опубликования описания 070381 ИностранцыМасаюки Нарисада и Ватару Нагата(72) Авторы изобретемия Иностранная фирма30 Изобретение относится к,способуполучения-новых 7-метокси-оксадетиацефалоспоринов общей ФормулыОСИ 5Аг- СНСОМН ОМ - 11СОВгде Аг - З-тиеннл, фенил, и-оксифе Онил или защищенный в виде простогоэфира п-оксифенил,.СОВЛ и СОВф - свободная или защищенная карбоксильная грурпа, приусловии, что СОВ и СОВ обе предотавляют собой защищенную карбоксильную группу, если Аг - защищенныйв виде простого эфира п-оксифенил,или СОВ" и СОВо обе представляют собой свободную карбоксильную группу, 20если Яг - п-оксифенил, й - атом водорода или метил,или, когда СОВ и СОВ - свободнаяЛкарбоксильная.группа, их сслей.Эти соединения обладают антибахте риалъными свойствами.Известен способ получения бактерицидньтх 7-метокси-оксидетиацефалоспоринов, содержащих в пОложении3 1-метилтетраэол-илтиометилъный заместитель, который заключается втом, что соответствующий 3-замещенный 7 амико-метокси-оксадетиацеФалоспорин ацилируют пооизводньмарилмалоновой кислоты 1 1.Целъю изобретения является получение новых соединений, расширяющихарсенал веществ, обладающих антибактериалъными свойствами.Эта цель достигается основаннымна известной реакции предлагаеваааспособом получения соединений формулы (1),.который заключается в том,что соединение обще 9 Формулымн,И" - Р)3,юф СНз 9 А ЛСОВгде СОВ и В имеют указанные значения,подвергают обработке галоидангидридом арилмалоновой кислоты общей формулы Аг-СНСООН1СОВгде СОВ и Аг имеют указанные значения,ЯМР (020 - НаНСО),дР 95. 2,68ЗН, 3,44ЗН/2, 3,50ЗН/2, 3,92АВе (14 Гц) 1 Н, 4,42 АВе, (14 Гц)1 Н, 4,45 Ьга 2 Н, 5,081 Н 6,83А В (8 Гц) 2 Н, 7,25 А В 2(8 Гц)2 Й.Пример 2.1. К суспензии 268 мг а(,-(З-тиенил)- о-дифеиилметоксикарбонилуксусной кислоты в 4 мл хлористого метилена добавляют 79 мкл тркэтиламина и49 мкл хлористогооксалила прк охлаждении льдом и смесь перемешиваютв течение 20 мин, затем. смешивают сраствором 200 мг дифенилметилс- в.метокси-амико-З-(2-метил,3,4-тиадиазол-ил)-тиометил-детиа-окса-цефем-карбоксилата в4 мя хлористого метилена,. содержащего 46 мкл пиридина, и перемешивают в течение 15 мин, охлаждая льдом. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 2 н. соляной кислотой, водой, 5-нымводным раствором кислого карбоната натрия и водой,сушат и концентрируют при понижек"ном давлении. Остаток очищают хро- . матографически на колонке с силика . гелем, содержащим 10 воды, в результате чего получают 302 мг дифеннлметнло(;метокси-й -(3-тиенкл)- - в(-дифенилметоксикарбонилацетамидо Ч-З-(2-метил,3,4-тиадказол-ил)-тиометил-детка-. 1-окса-це. Фем-карбоксклата с выходом 93,,ИК (СНС 33),ФРщс з 3400, 3330,1782, 1720, 1700, 1625, 1600 смЯИР (сбс 1) Фазе в 2 62 5 Зн3,36.ЗН, 4, 12 АВ (14 Гц) 1 Нф4,48 .АВс (14 Гц) 1 Н, 4,42гн 4,831 Н, 4,961 Н 6,89 5 1 Н. 12. К раствору 302 мг продукта, полученного по и, 1, в 4 вщ хлористого метилена добавляют 0,5 мл анкзола и 0,4 мл трихлоруксусной кислоты прк ОС и в атмосфере азота, смесь перемешивают.при той же температуре в течение 30 мкн. и концемврируют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, в результате чего получают 180 мг 7 с(;метокси 7"-(Э-тивнил)-Ы-карбокскацетемидо) -3-(2-метил,3,4-ткадиазол-нл)-тиометил-детка-окса-З-це- фем-карбоновой кислоты с выходом .97, т. пл. выше 105 С (разложенке). ИК (КВг),ф 9 ацщ . 3270, 2550, 1784,1714, 1634 см.Уф (СН 90 Н),А 274 нм (ы,11050).1 с 3 В-36,6+1,5 (с 0,524,2 Ь аснЗОН) .ЯМР (00 + ИаНСО.),дрезин 2 73.ЗН, 3,46ЗН/2, 3,53 5 ЗН/2, 395АВо (13 Гц) 1 Н, 4,47 АВс (13 Гц 1 И,4,0 Ьгв 2 Н, 5,121 Н Пример 3,1. К раствору 212 мг с -дифенилметоксикарбонил- с-(3-тиенил)-уксусной кислоты в 3 мл хлористого метилена добавляют.79 мкл тркзтиламкнаи 49 мкл хлористого оксалила, ох лаждая систему льдом, смесь перемешивают в течение 20 мин получают соответствующий галогенангидрид.К раствору 150 мг дкфенклметкла- -амино-метокси-З-(1,3,4-тиадиафО зол-,2-ил) -тиометклдетка-окса-цефем-карбоксилата в 2 мл хлористого метилена добавляют 36 мклпиридина и галогенангидрида, полученного по описанному вюе методу,.1 з охлаждая систему льдом при перемеши-вании, смесь перемешивают в течение20 мин, экстрагируют зтилацетатом,промывают 2 н, соляной кислотой, водой, 5-ным раствором кислого карбо- .;р ната натрия и водой, осушают и упа-.ривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке.с 10 г силикагеля, содержащего 10 воды, в результате чего получают 235 мг дкфе 2 ф нилметилсг;метохсиф - ( (, -(3-тненил)- о(.-дифенилметоксикарбонилацетайндо-3- (1, 3,4-тиадиазол-ил) --тиометил-детиа-.окса-З-цефем-карбоксилата с выходом 93.39 ИК (СНС 5),Фрасвщ з 3390, 3310,1785, 1720, 1700 смЯмР (сОсе,),двззг 342 5 2 н 4 20АВ( (14 Гц) 1 Н, 4,47 Ьггз 2 Н, 4,55АВс (14 Гц) 1 Н, 4,871 Н, 5,003 1 Н, 6,92 5 2 Н, 8,921 Н.2. К раствору 235 мг соединения,полученного по и. 1, в 1,5 мп хлористого метилена добавляют 1 ю анизола и 0,5 мл трифторуксусной кис 44) лоты при 0"С к при перемешивании,смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и упариваютпри пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, в результате чего получают 140 мг 7 о(;метокси,) -сЬкарб 4 ф окси- а(. - ( 3-тиенкл) -ацетамидо- (1, 3,4-тиадказол-ил) -тиометил-детиа-окса-цефем-карбоновойкислоты с выходом 98, т. пл. виве110 С.фф ИК (нуджол),Ме, . 3275, 1785,1710 смЯИРФ 55+00)4, 3,47зн/2, 352ЗН/2, 4,00 а (14,гц) 1 н, 4,32 аИ (14 Гц) 1 й, 4,50 Ьга ЗН, 5,101 Н,9,43, 1 Н.Пример 4.1. В раствор 234 мг о-и-трет-бут"оксифенкл-с -трет-бутоксикарбонилеО уксусной кислоты в 2 мл метиленхлорида добавляют 65 мкл триэтиламинан 4 мкл оксалклхлорнда и смесь первмешивают в течение 2 ч при 20 С. Воэтот раствор добавляют раствор 127 мг65 трет-бутилсС -метокси.-амино-З-(1,3,4-тиадиазол-ил)-тиометилдетиа-окса-цефем-карбоксилата в 3 Ин метиленхлорида, содержащего 38 мкл пиридина, и смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре -15 фС. Затем реакционную смесьвыпаривают при пониженном давлении.Остаток растворяют в этилацетате,промывают 2 н. соляной кислотой,водой, 5-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и концентрируют. Этот остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с 20 г силикагеля с получением141 мг трет-бутила(,-метокси --тиадиазол-ил)-тиометил-детиа-окса-цефем-карбоксилата. Выход продукта составляет 64. ИКспектр,"сАЗ : 1 790 сммокс202. В раствор 100 мг трет-бутнл-(Ы-п-трет-бутоксифенил- с-трет.-бутоксикарбонилацетамидо)-7.с(.-метокси-(1,3,4-тиадиазол-ил)-тиоме-тил-детиа-окса-цефем-карбоксилата в 1 мп анизола добавляют 25150 мг хлористого алюминия. Послеперемешнвания в течение 60 мин приОС смесь выливают в 2-ную солянуюкислоту и подвергают экстракционнойобработке этилацетатом, Экстрактный 30раствор промывают соляной. кислотой,водным раствором бикарбоната натрияи водой, сушат над сульфатом натрияи концентрируют с получением 49 мгтого же самого продукта, что указан 35в примере 3.Пример 5.1. По аналогии с процедурой, ко"торая описана в примере 4, 208 гс(.-п-метоксиметоксифенил- д-бензилоксикарбонилуксусной кислоты обрабатывают 33 мкл хлорангидрида щавелевой кислоты и 54 мкл триэтиламннапри температуре -15 ОС с перемешиванием в течение 10 мнн, В этот раствор добавляют раствор 116 мг бензилК-метоксиР-амино- (1,3,4-тиадиазол-ил)-тиометил-детиа-окса-цефем-карбокснлата в 2 млметиленхлорида, содержащего 31 мг р)пиридина, и смесь перемешивают втечение 30 мин при температуре -15 С,Загем реакционную смесь концентрируютФ при пониженном давлении. Остатокрастворяют в этилацетате, проьывают 2 н. соляной кислотой, водой,5-ным водньаа раствором бикарбонатанатрия и водойсушат и концентрируют, Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с 20 гсилнкагеля с получением 168 мг бен-, ЙОзило(.-метоксиР -( с(.-й-метоксиметоксифенил- с(,-бензилоксикарбоиилацетамидо)-3-(1,3,4-тиадиазол-ил)-тиометил-детиа.-окса-З-цефем-карбокснлата в виде маслоподобного 6 продукта. Выход продукта составляет 78%.снсе . юИК-спектр,М : 1 785 сммокс2. Обработка 100 мг бензил-Ж- -метокси-(с(.-п-яетоксиметоксифенил- А-бензилоксикарбонилацетамидо)-3-(1,3,4-тиадиазол-ил)-тнометил-детиа-окса-цефем-карбоксилата по аналогии с изложенным в примере 4, и. 2, 150 мг хлористого; алюминия в 1 мл анизола в течение .з 30 мин дает 43 мг того же самого продукта, что указан в примере 3,Формула изобретенияСпособ получения 7-метокси-оксадетиацефалоспоринов общей формулыгде Аг - З-тиенил, Фенил, и-оксифенилили защищенный в виде простого эфира п-оксифенил,СОВ и СОВ - свободная или защищенная карбоксильная группа, при условии, что СОВ и СОВ обе представляют собой защищенную карбоксильнуюгруппу, если Аг - эащйщенный в видепростого эфира п-оксифенил, или СОВи СОВ обе представляют собой свободную карбоксильную группу, еслиАг - п-оксифенил,й - атом водородаили метил,или, когда СОВ и СОВй -. сВободнаякарбоксильная группа, их солей, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей Формулыгде символы СОРА и й имеют укаэанные значения,подвергают взаимодействию с галоид-. ангидридом арилмалоновой кислоты общей формулыАа- СКСООН1 Ф)СОВ4где СОВ и Аг имеют указанные значения,в среде растворителя, при охлаждении или при комнатной температуре и в случае необходимости удаляют защитные группы от защищенного в виде простого эфира п-оксифенила и защиКорректор В. Синицкая Редактор Е. Хорна Заказ 517/4 Тира 443 Подписное ВНКИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Рауюская наб,. д. 4/5 е ее Филиал ПОП фПатентф, г. Уагород, ул. Проектная, 4щенной карбоксилвйой группы СОВ иСОВф и в случае, когда СОВ 4 и СОВф.фсвободная карбоксилвная группа. вы.деляют целевой продукт в свобсщиомвиде или в виде сол. 10 Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе 1.,:Патент СССР,пс заявке . В 2464302/23-04, кл. С 07 С 498/04,1976