Способ получения 7 -метокси-7 -(4-замещенный метилен-1, 3 дитиэтан-2-ил)карбоксамидо-3-гетероциклический тиометил-3 цефем-4-карбоновых кислот

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК.ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических республик(22) Заявлено 2506.79 (21) 262 7106/2786606/23-04 (23) Приоритет 09,06,78 (32) 28.07,77 Государственный комитет С С С Р ио делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретейия Иностранная фирмааноути фармасьютикал Ко, ЛТДн (Япония) 71) Заявитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7 с-МЕТОКСИ-(4-ЗАМЕЩЕНМЕТИЛЕН, 3-ДИТИЭТАН-ИЛ 7 КАРБОКСАМИДОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЙ ТИОМЕТИЛ-ЦЕФЕМ 4 КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ протио к Ъ 0 С ОСНОВэ( ) - бвн . 4ОС1 СБ 2 Р т. ОН,-ы ы;1-2 С 001 Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих антибактериальной активностью.Известен способ получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, например 74-метоксиЪ в (циан(замещенный метил)тио 3 ацетамидо-гетероциклический тиометилЪебем-карбоновых кислот, ацилированием соответствую 10 юей 7 сь-метокси-амико-З-гетеропик-, лический;тиометил-цееем-карбоно)и атом водорода или низшийалкилрметилтет азолил или 5-ме вой кислоты реакционноспособным нзводным циан(замешенный метил) усусной кислоты 13Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.1Цель достигается способом получения 7 е-метоксиР-(4-замещенный метн- лен,3-дитиэтан-ил)карбоксаммдо- -3-гетероциклический тиометил"цефем-карбоновых кислот формулы 160 1 где к 1 и Вй имеют указанные значения, ,подвергают обработке щелочью в среде .растворителя при комнатной температуре или при охлаждении. Но ВООК)Н 034 Х где В 1 имеет указанное значение.Основания, используемые в данном процессе, являются слабыми основаниями, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или карбонат. нат рия. Может быть использован любой растворитель, который не действует на реакцию, но предпочтительно использовать воду или органический рас 1 творитель, который смешивается с во дой, например метанол, ацетон, тет- рагидрофуран или диметилформамид. Они используются индивидуально или в виде их смесей. Выделение и очистку продуктов реакции из реакционной смеси проводят в обычных условиях экстракцией органическим растворителем, кристаллизацией или хроматограФией на колонке.Полученные соединения проявляют высокую антибактериальную активность, в частности против грамотрицательных бактерий.Предлагаемые соединения можно применять орально, ректально или с помощью подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции.Инъекция полученного стерильного раствора или суспензий, содержащей эффективное, но не токсичное количество предлагаемого цефалоспоринового 40 соединения, является предпочтительным видом примененияДозы цефалоспоринового соединения предлагаемого изобретения составляют 250-3000 мг в день для. взрослого человека и могут по-разному изменяться45 в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента.Получение исходных соединений.В 10 мл жидкого аммония суспендируют 270 г 4-карбокси-этилтио-оксииэотиазола. После охлаждения Смесь 300 мг 7 Ф-(4-карбокси-З-ок.сииэотиазол-ил) тиоацетамидо-метоксицефалоспорановой кислоты,76,5 мг 2-меркапто-метил, 3,4-тиа,1 дизола, 146 мг гидрокарбоната натрияи 6 мл воды перемешивают около 12 чпри 58-60 фс. Когда Н 1 в соединении общей Форму- лы П -атом водорода, то соединения могут быть в форме таутомера формулы Па суспензии до -50 фС и добавления туда 100 мг металлического натрия смесь перемешивают около 30 мин при температуре около (-50) -(-33)ОС. Жидкий аммиак дистиллируют из реакционной смеси, полученный осадок растворяют в 20 мл метанола, затем к раствору добавляют по каплям при охлаждении льдом 10 мп раствора 600 мг 79-бромацетамидо(,-метокси-З-(1-метилтет" разол-ил)тиометил-цефем-карбоновой кислоты в растворе метанола. После перемешивания смеси около ЗО мин при.охлаждении льдом ее перемешивают около 30 мин при комнатной температуре. После того, как реакционную смесь доводят до рН 4 4 н.соляной кислотой, растворителЬ отгоняют при пониженном давлении.К образовавшемуся осадку добавляют воду и после доведения рН смеси до 1 4 н,соляной кислотой продукт экстрагируют 50 мл смеси бутанола и этилацетата с объемным отношением 1:1. Образованный слой промывают дважды водой, затем один раз, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добав- ляют 30 мл эфира и образовавшийся осадок извлекают путем фильтрации, промывают трижды 20 мл эфира каждый раз и высушивают при пониженном давлении с получением 560 мг порошка 79-(4-карбокси-оксиизотиазол-ил) - -тиоацетамидо-метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил-цефем-карбоновой кислоты.ЯМР-спектр (д -РМ 5 О) У (рРв) 3,41 (ЗН) ф Зю 58 (ЗН) ю Зю 93 (ЗН) 3,99 (2 Н) ъ 4 ф 8 (2 Н) ф 5 р 10 (1 Н)Пример 1. Реакционную смесь охлаждают, рН доводят до 1 2 н.соляной кислотой при охлаждении льдом, образовавшийся оса док извлекают фильтрацией и.сушат над пятиокясью Фосфора при пониженном давлении с получением 95 мг (27выхода) светло-желтого порошВ смеси 40 мл метанола и 300 мл5-ного водного раствора гидрокарбоната натрия растворяют 6,0 г 7 Ф-(4- карбокси- оксиизотиазол-ил)тиожцетамидоН;метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил-цефем-карбоновой кислоты. Раствор перемешиваютоколо 5 ч прикомнатной температуре.Промывают 330 мл зтилацетата, подкисляют разбавленной соляной кислотой,экстрагируют дважды, каждый раз200 мл смеси н-бутанола и этилацетата в объемном соотношении 1:1 и одинраз 100 )й)л той же смеси. Органические слои объединяют, промывают дважды, каждый раз 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия,и затем растворитель отгоняют припониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл эфира и образовавшийсяосадок извлекают с ломо(янью фильтрациипромывают эфиром и сушат с получением сырого продукта. Сырой продукточищают хроматографией в колонке ссиликагелем, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислотыв объемном соотношении 100:20:1,5 вкачестве элюента.Фракции, содержащие продукт, соединяют,и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 3,5 г7)5-14-к арбамоил ) (карбокси) метилен -)тиометил"3-цефем-карбоновой кислоты.ЯИР-спектр (д(,-ОИ 5 О) 555 (рр 111):3,40 (ЗН, СНО - при С;)3, 61 (2 Н, -СН - при С)3, 92 (ЗН,415 (2 н ), Сн 2-2 5 511 (15) при с 1 й и(5)ан" 5,14 (1 Н) 6100 (1 Н 5 СООН)7, 50 (2 нн "СОМН)9,60,(1 Н, - СОМН)1П р и м е р 3. Смесь 300 мг 79 - (4-карбокси-оксиизотиазол-ил)- -тиоацетамидо-метоксицефалоспора- (О новой кислоты, 67,2 мг 5-меркапто-метилтетразола, 146 мг гидрокарбоната натрия и б мл воды перемешиваютоколо 12 ч при 58-60 С. Реакционнуюсмесь охлаждают, рН доводят до 1 2 н. 5 соляной кислотой при охлаждениильдом, образовавшийся осадок изйлекают фильтрацией и сушат над безводнойпятиокисью фосфора при пониженномдавлении с получением 7(й- й(карбамоил) (карбокси) метилен 3 -15 3-дитиэтан-илкарбоксамидоЬ-метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил-цефем-карбоновой кислоты.Используя полученное соединениеосуществляют следующую реакцию.25 В начале в смеси 50 мл хлороформаи 10 мл ацетона суспендируют. 1,0 г7(- 4- (карбамоил) (карбокси) метилен ) -1, 3-дитиэтан-ил)карбоксамидо(6-метокси-(1-метилтетразол-ил) З тиометил-цефем-карбоновой кислоты. Затем к суспензии добавляют покаплям раствор около 700 мг дифенилдиазометана в 5 мл хлороформа. Смесьперемешивают около 20 м при комнатЗ 5 ной температуре, и затем растворительотгоняют из реакционной смеси. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем, используя смесь.хлороформа и этилацетата в объемномсоотношении 2:1 в качестве элюентадля выделения и очистки продукта.Фракции, содержащие продукт, объединяют, и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,8 гбензгидрилового эфира 79-(4- Г(бензгидрилоксикарбонил) (карбамоил) метилен -1, 3-дитиэтан-ил)карбоксамидо(,-метокси-З-(1-метилтетразол-ил)тиометил-цефем-,карбоновой кислоты.ЯМР-спектр (С ОЦ,) Ф" (ррп:3,52(5 нн Н при С и СНБО при С) 5865126 б, 85 (2 Н, -СН (С 6 Н))730 (10 Ню -СН (С 6 Ну) )Потом в 2 мл метиленхлорида растворяют 0,5 г бенэгидрилового эфира 7 Ф- - 4-бензгидрилоксикарбонил) (циан) метилен -1, 3-дитиэтан-ил) карбокс амидо-метокси-(1-.метилтетразол"-5 ил)тиометил-цефем-карбоновой кислоты. После добавления 5 мл смеси трифторуксусной кислоты и анизола в соотношении 4:1 объема при - 10 С 10 смесь перемешивают около 30 мин притой же температуре, Затем раствори- тель отгоняют при пониженном давлении при низкой температуре иэ реакционной смеси. Остаток растирают в по рошок с эфиром, извлекают фильтрацией и сушат с получением 0,2 г порошка 7 р - 4-(карбокси) (циан)метилен - -1, 3-дитиэт ан-ил) карбоксамидо- М- -метокси- (1 метилтетразол-ил) тио метил-цефем-к арбоновой кислоты,25 55,52 (1 Н, и( ) СК) ЗО П ример 4.)-0 НН -- ЦОООН . 7СНА Используя 78-(4-карбокси-окси- -2-метилиэотиазол-ил)тиоацетамидод,-метоксицефалоспорановую кислоту .и 5-меркапто-метилтетразол, аналогично примеру 3, получают 7("- 14- (,(карбокси) (й-метилкарбамоил)метилен 3 - -1, 3-дитиэтан-ил карбоксамидоА -метокси-(1-метилтетразол-ил)- -тиометил-цефем-карбоновой кисло-, ты.ЯМР-спектр (д 6 ОИ 50) Ф (ррв):2 р 68 (ЗНю СНйНСО -)3,42 (ЗНю СНО-) формула изобретения Способ получения 7 сС-метокси)рв(4-замещенный метилен,3-дитиэтан 50 -2-ил)карбоксамидо-гетероциклический тиометил-цефем-карбоновых кислот формулы 0 С омн ф 4да или зши лил или 5-мет С,ООН,рЩ1 се- СИбОСЯ Затем в 10 мп хлороформа растворя Ьт 1 0 г бензгидрилового эфира 7- -4- бенэгидрилоксикарбонил) (карбаьюил) метилен(-1, 3-дитиэтан-ил) карбоксамидо-метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил-цефем-карбоновой кислоты и во время перемешивания раствора при охлаждении льдом К раствору добавляют О, 3 мл пиридина и О, 45 г пятихлористого фосфора и перемешивают около 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждают льдом и к смеси добавляют 3 мл воды. Образовавшийся органический слой отделяют от. водного слоя, промывают 2 мя воды, сушат над безводньм сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,5 г бенэгидрилоу свого эфира 7 Ь-(бензгидрилоксикарбонил) (циан),метилен -1, 3-дитиэтан- -2-ил)-карбоксамидометокси- в (1-метилтетразол-ил)тиометил- цефем-карбоновой кислоты.ЯИР-спектр (СО С 13) Ф (Иш):3,45 (5 Н, Н при С и СНО при С. )3;80 (ЗН, й - й)й1 н4,32 (2 Н, -СН 1 - 9 при СЬ)55,02 (2 Н, Н при Сб и : СН-)5l ЯМР-спектр (д 6=0 И 50) .Ю (ррв):3, 44 (ЗН, СН 0 при С 7)Зю 62 (2 Нф Н при С)4,30 (2 Н, "СН")5,16 (1 Н, Н при Сь) рй= й Зф 49 (ЗНю СН й 1 )- й865126 10 Составитель В.Латыпова Редактор Т,Веселова ТехредЛ.Пекарь Еорректор Г.Решетник Заказ 7843/89 Тираж 44 Ъ 6 , .Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, москва, Ж, Раущская наб д, 4/5 е Филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4где й" и Вф имеют указанные значения,подвергают обработке щелочью в средерастворителя при комнатной температу-,ре или при охлаждении. Источники информации,,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СОВ 9 3920639,кл.260/243 С, опублик. 1975,