Способ получения замещенных бензамидов или их гидрохлоридов

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскинСоциалистицесеаРеспублик(331 Вепикобритани осударстаенный номнтетСонета Мннистроа СССРоо делам изобретенийн открытий(45) Дата опублик ния описания 05.09.7 ИностранцыМишель Венсан, Жорж Ремон и Мишель Лоби (франция) 2) Авторы изобретен ностранная фирмас Юньон 3 Ко, Сосьете(франция) 7 ) Заявите едикальф нсэз де Решер(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ БЕНЗАМИДОВ ИЛИ ИХ ГИЦРОХЛОРИДО Изобрет ганических получения н обшей форм е относитс к синтезу орнкретно к способых бензамидов ий,кмешен соедиовых з пы Е 6 ОМН 2 1где Р- водорокси или аллилК- водород и1- водород, миногруппабипи Й 1 и Р 2 ипи д, хлор, метил, мксигруппа,и метоксигруппа"етокси-, нитро- ипи етокси,с атом соедин и углеро ы, 5-6-ч у, котора структуипи дваную, пи14диапки гетероаторрольнуюводород, хсупьфамиднводород, м Ри 1 образуют вместе да, к которым они приленную циклическую я может содержать один ма, например бензопьили 1, 3-диоксопановую: дорна сульфамидная или ая группа;етип ипи хлор; 1 Ц- водород или бензил17- водород или низший апкип,ипи Ри 1 т вместе с атомом азота,к которому ойи присоединены, образуютморфопиногруппу.Замешенные бензамиды формулы 1обпадают антиаритмическим, кардиодепрессивным, сосудорасширяюшим и гипотензивным действием и могут быть использованы в фармацевтических составах,Известен способ получения амидовконденсацией кислот ипи их реакционноспособных производных с аминами 1,однако этот способ не применялся дпяполучения биологически активных соединений формулы 1,Белью изобретения является получение соединений формулы 1 , обпадакьших ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается описываемым способом получения замешенных бензамидов формулы 1, состояшим.в конденсации бензойной кислоты, ипиее реакционноспособного производногообщей формулы 1СОВ 1ЗТЕ Зв которой Р 1,К 4 и 1 имеют вышеприведенные значения;Р- водород, метокси- ипи нитрогруп 1па, ипи 1 4 3, ипи К Ф К образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-чпенную циклическую структуру, которая может содержать один или два гетероатома, например бензольную, пиррольную или 1,3- диоксопановуюЦ -оксигруппа ипи хлор,с диаминопропанопом обшей ф О ормупыШ 20 6МСН Щ СнОН 1 имеют вышеприведен в которой Ки5 ные значения.Реакцию проводят в органическом растворителе, например в эфире, тетрагидрофуране, пиридине, гексаметипфорфортриамиде при 0-60 С,ЗОВ случае необходимости вводят киспото. связывающий агент, например триэтипамин, пиридин ипи амид натрия. В случае необходимости восстанавливают нитрогруппу и выделяют целевой продукт в свободном виде ипи в виде гидрохпорида.П р и м е р 1, 1-(1-нафтипкарбоксамидо)-3-( И бензип--изопропипамино)- -пропаноп- и его гидрохлорид.В растворе 8,2 г 1-нафтоипхпорида и 45 мп эфира вносят при энергичном перемешивании при 10 С 9,55 г 1-аминоО-3- (-бензип- Я -изопропипамино)- -пропанола. Смесь продолжают перемешивать 12 ч при комнатной температуре, 45Отделяют осадок гидрохлоюица 1- -( 1-нафтилкарбоксамидо) -3-( М -бензил - М -изопропиламино)-пропанопа, дважды промывают его эфиром и сушат при комнатной температуре. Получают 17,4 г гидрохлорида 1-( 1-нафтилкарбоксамид о)- -3-(К -бензил--изопропиламино)-пропанолас количественным выходом; т. пп. 106107 С (гидрохпорид переводят0в основание подщепачиванием водного раствора едким натром)Аналогичным способом получают соединения 2-12 (см. таблиц).-( 3-Морфопинипси-амико-метокси-нитроы В,60 мп 60 г амида наь-морфопинипмп тетраевают при 60 Сб гидрофурана. Смесь наг П р и м е р 13. 1-(3,4-Метипендиоксибензамидо)-3-трет-бутипаминопропаноп, К раствору 6,6 г 3,4 - -метилендиоксибензоилхлорида в 50 мл бензола постепенно приливают раствор 5 г 1-трет-бутиламино-аминопропанопаи 3,74 г триэтипамина в 450 мл бензопа.В процессе загрузки поддерживают температуру реакционной массы около 0 С.0 Перемешивают еще 80 мин и оставляют на 48 ч. Приливают 95 мп 2 н, раствора едкого натра, перемешивают. Образуются три фазы. Нижнюю водную фазу и бензопьную фазу отделяют, фазусостоящую из желтого масла, экстрагируют хлороформом, хпороформенную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют .Упаренный досуха фипьтрат дает 10 г аморфного неочищенного вещества Его перекр стаппизовывают из эфира и получают 1-(3,4-метипендиоксибензамидо)-3-трет-бутипаминопропано. Его переводятв гидрохпорид путем растворения в эфире и добавления расчетного количестваОхлористого водорода в эфире т. пп. 84 С,П р и м е р 14. Таким же путем, исходя из 6,8 г 3,4-диметоксибензоипхпорида и 5 г 1-амино-трет-бутипаминопропанопа получают 10 г 1-(3,4-диметоксибензамидо)-3-трет-бутипаминопропанопат. пп. 75-79 С,0Основание переводят в гиДрохпорид,который перекристаппизовывают из безводного эфира.П р и м е р 15, Таким же путем, исходя из 6,28 г 2,6-дихпорбензоипхпоридаи 5 г 1-амино-трет-бутипаминопропанолаполучают 1- (2,6-дихпорбензамидо)в течение 3 ч затем оставляют на 2 ч1при обычной температуре. Разрушают избыток амида натрия осторожным добавлением разбавленной уксусной кислоты. Затем разбавпяют 200 см ледяной 33 воды и получают с выходом 747 осадок М -(3-морфопинил-оксипропил)-2- ( /-метокси-нитро-хлорбенэамида оставляют на 1 час в хоподильнике для того, чтобы завершить кристаллизацию, кристап пы отфильтровывают, промывают водой до нейтрапьной реакции и сушат при 60 С. К раствору 75 г К -(3-морфолинил-оксипропил)-2-метокси-нитро- -5-хпорбенэамида в 100 мп тетрагидрофурана, добавпяют 2 г катализатора Адамса, продувают азотом, затем гидрируют при обычном давлении и перемешивании до поглошения теоретического количества водорода. После обычной обработки попучают 16,2 целевого продукта;т. пл. 130618039бП р и м е р 18."(3-Дибензипамино-оксипропип)-2-этокси-диметипсульфонамидо)-бензамид.Растворяют 3,6 г 2-этокси- диметипсульфамидобензойной киспоты в 90 млгексаметилфосфортриамида. Охлаждаютраствор до 5 С и постепенно добавляютд2 мл хлористого тионила, Перемешиваютпри 5 С в течение 1 ч. Добавляют небольшими частями 4 г 3-дибензиламино-окси-аминопропана, Продопжаютперемешивание при обычной температурев течение 4 ч. Осадок гидрохпоридаК -(3-дибензипамино-оксипропил)-2-этокси-диметилсульфамидобензамидаотделяют фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром и затем сушат ввакууме. Гидрохпорид растворяют в50 мп воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия, полученный осадок (Здибенэиламино-оксипропил-этокси-( диметилсульфамидо)-бенэамида отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат в вакууме.