Способ получения пирролиловых соединений или их солей

) 53952 О Союз Советских Сооиалистических Республик(31) 3518/73 (33) ШвейцарияОпубликовано 15.12,76. Бюллетень4 Государственныи комитет Совета Министров СССР УДК 547.742,07(088,8) делам изобретении и открытий та опубликования описания 07.02.77(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛИЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ- й-морфолин Я 2 - водород ий до четырех солей, заключа е общей формуль- МНЕ 1 идержащили ихдпнени у получен которые м ацевтическ о, ли низатомовющийся11 ший алкил, со глерода,ом, что с аминов взали галогенба примени- -1)-феноксиовые произ-аминопро- фармаколоо-с н, - сн/ г- 2 ается ений особ бщей ия, пу ил общеи ое зна раце ют на кт выбн - снон - сн - хн - н адикал содерможет ым и ий семи Изобретение относится к способновых пирролиловых соединений,гут найти применение в фармпромышленности.Известен способ получения оксимодействием эпоксисоединений игидринов с аминами.Использование известного спосотельно к производным (пирролилпропаиола позволило получить нводные 1-(пирролил-фенокси)панола, обладающие ценнымигическими свойствами,Согласно изобретению предлагполучения пирролиловых соединформулы 1 где Й - низшии алкил, содержаатомов углерода, или остаток,Иностранцы Егги, Франц Остермгде К, и Ке имеют указанные значен5 Х и Х вместе образуют эпоксигрупХ - оксигруппа, а 2 - галоген,подвергают взаимодействию с аминомформулы КМН 2, где К имеет указанычение, или с морфолином, полученныйО мат в случае необходимости разделяоптические антиподы и целевой продуделяют в виде основания плп соли.В соединениях общей формулы 1 рК представляет собой низший алкил,5 жащий до семи атомов углерода, онбыть неразветвленным или разветвленн50 55 60 65 присоединенным в любом положснии бутилом, амилом, гексилом или гептилом, в частности -пропилом, этилом, прежде всего метилом, изопропилом или трет.-бутилом. Низший алкил Я и/или К представляет собой прежде всего метил.Реакцию проводят общеизвестным образом.При применении соединения формулы 11, где Л означает галоген, в качестве исходного вещества реакцию ведут обычно в присутствии основного конденсируюцего средства и/или с избытком амина. Подходяще основные коиденсирующие средства представляют собой, например, гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или калия, карбонаты щелочных металлов и алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат калия и трет.-бутилат калия. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей. Так, можно получить основные, нейтральные или смешанные соли, в соответствующем случае и их геми-, моно-, сесквиили полигидраты. Соли полученных соединений могут быть переведены известными приемами в свободное основание, например при применении основных средств, таких как щелочи или ионообменники. С другой стороны, полученные свободные основания могут образовать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения солей применяют такие кислоты, как, например, галогенводородные, серная, фосфорная, азотная, хлорная, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фумаровая, бензойная, антраниловая, п-оксибензойная, салициловая, метан-, этан-, циклогексан-, оксиэтан-, этиленсульфокислоты; галогенбензол-, толуол-, нафталинсульфокислоты или сульфаниловая кислота; метионин, триптофан, лизин или аргинин.Эти и другие соли пирролиловых соединений, например пикраты, могут служить и для очистки полученных свободных оснований. При этом свободное основание переводят в соль, которую отделяют и снова освобождают основание из соли. Предлагаемые соединения могут существовать в зависимости от применяемых исходных веществ в виде оптических антиподов или рацематов.Полученные изомерные смеси можно разделить на два чистых геометрических изомера, например, путем хроматографии или при применении комплексообразующего соединения тяжелого металла, например соединения серебра, предварительно обработанного силикагеля или окиси алюминия, или путем образования соединения тяжелого металла, например комплекса нитрата серебра, его разделения на изомеры, например, путем фракцион 5 1 О 15 20 25 3; 35 40 45 Ой К 1)СталлЗаци и последуОщего освобож. дения чистых изомеров,Рацематы можно разделить известными премави на антиподы воздействием подходящих средств, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или взаимодействием с оптически активной кислотой, образующей с рацемическими соединениями соли, имеющие различную растворимость. Особенно широко применяемыми оптически активными кислотами являются В- и 1.-формы винной, ди-о-толуолвиппой, яблочной, миндальной, камфарсульфо- плп хшшой кислоты. Предпочтительно выделяют 1.-антипод,Исходные соединения формулы П можно получить известным приемом, например из фенола Ру=РЙ=ОН или из его фенолята и эпихлоргидрина, Реакцией полученного таким образом эпоксида формулы 11 с концентрированной соляной кислотой можно получить соответствующий хлоргидрин формулы 11.П р и м е р 1. 10 г (0,047 моля) 1- 4-пирролил- (1) -фенокси 1-2,3-эпоксипропана растворя ют в 100 мл изопропанола, прибавляют 4,25 мл (0,05 моля) изопропиламина и кипятят 3 час с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме и полученное сырое основание перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1- 4-пирролил- (1)- фенокси 1-2-окси-изопропиламинопропан; его гидрохлорид, полученный из метанольного раствора основания с раствором хлористого водорода в эфире, имеет т. пл, 208 - 210 С.Исходный материал можно получить следующим образом,5,0 г (31,4 ммоля) 4-пирролил-(1)-фенола нагревают с 11,6 г (9,9 мл) эпихлоргидрина и 0,1 мл пиперидина 6 час с обратным холодильником, Вместо пиперидина можно использовать и небольшое количество карбоната калия и ацетонитрила. Избыток эпихлоргидрина отгоняют и остаток перегоняют при 160 С и 0,05 мм рт. ст. Полученный 1-4-пирролил-(1)- фенокси -2,3-эпоксипропан можно применять без дополнительной очистки. Применяемый 4-пирролил-(1) -фенол можно получить из п-аминофенола и 2,5-диметокситетрагидрофурана в ледяной уксусной кислоте. Выход 9,9 г, 78/ от теории. П р им ер 2. К раствору 26,9 г 1-о-(пирролил) фенокси 1-2,3-эпоксипропана в 250 мл изопропанола прибавляют 52 мл трет.-бутиламина и кипятят 1,5 час с обратным холодильником. Масло, остающееся после упариваиия летучих компонентов в вакууме, перегоняют в высоком вакууме, получают 1-трет.-бутилам- но- о- (пирролил) -фенокси 1-2-пропанол в виде бесцветного масла с т. кип. 130 - 140 С (0,04 мм рт. ст.). Он образует с фумаровой кислотой нейтральный фумарат с т. пл. 203 - 204 С (из метанола).Исходное вещество можно получить следующим образом.Редактор Е. Хорина Подписное Тираж 575 Изд. М. 187 б Заказ 2815/9 пр. Сапунова, 2 Типография,5а) 109 г о-аминофенола и 132 г 2,5-диметокситетрагидрофурана нагревают в 700 мл ледяной уксусной кислоты 30 мин до кипения. После охлаждения реакционную смесь фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, растворяют приблизительно в 1 л этилацетата и промывают 200 мл воды. Органический слой сушат и упаривают, остающееся масло темного цвета перегоняют в высоком вакууме. Получают о-(пирролил)-фенол с т. кип. 115 - 125 С (0,05 мм рт. ст.) в виде масла, которое постепенно закристаллизовывается, т. пл. 46 - 49 С. Выход 34,2 г, 95/, от теории.П р и м е р 3. К раствору 26,9 г 1- о- (пирролил) -фенокси 1-2,3-эпоксипропана в 250 мл изопропанола прибавляют 50 мл изопропиламина и кипятят 1,5 час с обратным холодильником. Масло, остающееся после упаривания летучих компонентов в вакууме, перегоняют в высоком вакууме и получают 1-изопропиламино-о-(пирролил) -фенокси 1 - 2- пропанол в виде бесцветного масла с т. кип.124 - 135 С (0,04 мм рт. ст,), закристаллизовавшийся продукт перекристаллизовывают пз смеси эфира и петролейного эфира и получают кристаллы с т. пл. 80 - 81 С. Выход 28,4 г, 83% от теории.При м ер 4. Раствор 15 г 1-о-(пирролил)- фенокси 1-2,3-эпоксипропана и 7 г морфолина в 150 мл изопропанола кипятят 2 час с обратным холодильником. Остающееся после упаривания в вакууме масло кристаллизуется. После перекристаллизации из бутанона получают 1-формолино- о- (пирролил) -фенокси 1-2-пропанол, т. пл. 81 - 82 С. Он образует нейтральный фумарат, т, пл, 136 - 137 С (из бутанола). Выход 18,2 г, 86/, от теории.Пример 5. К раствору 30 г 1-о-(2,5-диметилпирролил) - фенокси) - 2,3-эпоксипропана в 200 мл изопропанола прибавляют 60 мл изопропиламина и кипятят 2 час с обратным холодильником. Остающееся после упаривания масло перекристаллизовывают из петролейного эфира с активным углем и получают 1-о-(2,5-диметилпирролил) - фенокси 1 - 3- изопропиламино-пропанол, т. пл. 73 - 75 С. Его нейтральный фумарат имеет т, пл. 186 - 188 С (из ацетона),Требуемые исходные вещества можно получить аналогично примеру 5:а) Из о-аминофенола и 2,5-гександиона получают о-(2,5-димети,лпирролил) -фенол, т, пл. 95 - 99 С;б) Из о-(2,5-диметилпирролил) -фенола и эпихлоргпдрина получают 1- о- (2,5-диметилпирролил)-фенокси 1-2,3-эпоксипропан, т, кпп.120 - 122 С (0,08 мм рт. ст.), Выход 32,3 г, 85/о от теории. П р и м е р 6. 10,0 г 1-хлор- о- (пирролпл)-феноксп 1-2-пропанола и 20 мл изопропиламина кипятят сутки в 20 мл изопропанола. Реакционную смесь упаривают при умень щенном давлении, 30 мл 2 н, раствора едкогонатра доводят до щелочной среды и экстрагируют эфиром. После упаривания растворителя получают 7,2 г (66%) сырого 1-изопропиламино- о- (пирролил) -фенокси - 2-про панола, который после перекристаллизации изсмеси эфира и петролейного эфира имеет т. пл. 80 - 81 С.Исходное вещество получают из 45,0 го-(пп 1:11 олпл)-фенола с 70 г эпихлоргидрина 15 и 0,3 мл пиперидина прп кипячении в течение16 час, Реакционную смесь упарпвают при уменьшенном давлении н затем тщательно перемешивают 2 час с 100 мл концентрированной соляной кислоты, Экстрагируют дихлор метаном, промывают водой и бпкарбонатомнатрия, получают после упаривания растворителя сырой 1-хлор- о- (пирролил) -фенокси -2-пропанол ь виде коричневого масла, которое перегоняют при 120 в 1 С 25. (0,001 мм рт. ст.), Выход 72 г, 66% от теории. Формула изобретенияСпособ получения пирролпловых соединенийобщей формулы3012 " К 1/н сион35где К - низший алкил, содержащий до семи атомов углерода, илп остаток в КН в Кмор фолино,К и Кз - водород илп низший алкпл, со 40 держащий до четырех атомов углерода,пли их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 50где К, и К, имеют указанные значения,Х и Х вместе образуют эпокспгруппу плпХ - окспгруппа, а Х - галоген,подвергают взаимодействию с амином общейформулы КМНь где К имеет указанное значение, или с морфолином, полученный рацематв случае необходимости разделяют на оптические антиподы и целевой продукт выделяют в виде основания плп солей,