Способ получения гетероциклических спиросоединений или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сфвэ СеветсюаСфцналнстицесюаРвсаубликотовииыи коиитвтМиииотроо ССои изобрвтоиийоткрытий ив07.76.Бюллетень26 ания описания 20.12.76 45) Дата опублико ИностранцыКарл Шаффнер, Алекс МейзельсЗан Клод Роже (США) и Кла,Вейс (Швейцария) 2) Авторы изобретени Иностранная фирма "Циба - Гейги АГ" (Швейцария)) Заяви БИДИт, Ж 4,г ф; 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СПИРОСОЩИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙносится к области получ иклических спиросоединенайти применение в фа мышленности.из й ч й е- шенные в соответствуюшем случае от одногодо трех раз галогеном низшими алкил - илир- алкоксигруппами; % и К вместе могут означать также и замещенный в соответствуюшем. случае низшими алкилгруппами тетраметилен- до гексаметиленоостаток, этиленоксиэтиленостаток или замешенный в свою очередь в положении 2 тетраметилен-. пентаметилен-, 1,4-метанопентаметилен или 1,410 -этанопентаметиленостаток тетра - или пен-.таметиленостаток тп - 0 или 1, а и - 2или 2.В соединениях обшей формулы Т Й и йв качестве алкилгрупп представляют собой,15 например этил-, пропил, изопропил-, бутил-,изобутил-, пентил, изопентил-, неопентил-,или гексилгруппы, и предпочтительно метилгруппы, в качестве алкенилгруппы, напримераллил, 1 метилаллил-, 2-метилаллил-, 2- ато -бутенил-, 1,2-диметилаллил-, 3-метилбутенил-, 2-пентил-, 2,3-диметил-бутенил- или 2-гексенилгруппы;Замешенные в соответствующем случаефенил- (низший алкил) группы содержат в5 мх низшей алкилгруппе предпочтительно 1-4 е Изобния новых огут ний, которые ммацевтичес койИстшттьзо ванихи реазптиис пирос вестно в органи еско а рования аминов примединениям дало возможгетероциклические спироулы Л): иителъзио к ность получиС 01 щинения НвС ц Н,орой, Интный, иасюдиый иди 2 о чает иегеминальнона тй алифатический2-5 углероднымиетиленостаток, иазткилгруппьтатомами, алкент атомами, 2-проалкил) группы,двухенуглевайе остаток с иситрим водород рОпными еуоавва л (зщдпщйоП р и м е р 1. 0,6 г (0,026 г-атома)натрия рстворяют в 150 мл этанола и к полученному раствору этоксида натрия прибавляют по очереди 5,2 г (0,02 моля) ав(1 2 Я, 4%5)-спиро(норборнан 2,3-пиперидина). После этого кипятят реакционную смесь в течение 16 ч в атмосфере азота с обратным, холодильником и после охлаж Одения упаривают примерно при 12 мм, рт.ст,Остаток взмучивают в 150 мл воды и экстрагируют трижды применяя по 50 мл хлороформа, Экстракты хлороформа промываютотдельно по два раза водой, их сушат надсульфатом натрия и упаривают примерно при12 мм рт,ст., причем. получают 135 ис(2 Я 5, 2%5 4 Й )-спиро (норборнан 23-пиперидин)-1 -ил -2-пропанол. Егопереводят в дигидрохлорид при помощи избыточного количества эфирного растворахлористого водорода; после перекристаллизацииоиз метанола-эфира он плавится при 160 Сс разложением.Применяемый как исходный материал-хлорметил-(1352 Я 5, 4 Ь% )-спиро(норборнан,3 -пиперидин) -1 -этанол получаютследующим образом.а) 426 г (4 моля) 2-метиленглутаронитрила, 264 г (4 моля) циклопентадиена,304 г гидрохинона и 500 мл бензола нагревают в автоклаве при перемешивании прио160 С и максимальном. давлении в 3 барв течение 10 ч, Полученную после охлажде 35ния смесь упаривают примерно при 12 торрмм. рт.стостаток экстрагируют дважды,применяя по 1,5 л петролейного эфира, ипосле этого дистиллируют в глубоком. вакууме, Получают сырой продукт в виде бесоцветного масла с т.кип. 115-128 /0,03 ммрт,сткоторый растворяют в 300 мл этанола. При хранении этого раствора в холодильнике в течение ночи кристаллизуется2-эксоциано-норборнен- -ендопропионитрил с т.пл. 40 - 42 С.б) 200 г (1,16 моля) 2-эксоциано-норборнен-эндопропионитрила гидрируютаналогично примеру 2 б), причем. получают2-эксоцианонорборнан -2-эндопропионитрил ст. кип. 120 - 128 С/0,1 мм рт.ст,в) 52,2 г (0,30 моля) 2-эксо-дианонорборнан-эндопропионитрила кипятят аналогично примеру 2 б) с концентрированной соляной кислотой с обратным холодильником, упричем получают (135, 2 Я, 453 )-спиро(иорборнан3 пиперидин)-26 -дион сот, пл. 154 - 156 С.г) 63,6 г (0,32 моля) (1 ЙЪ235,4 % ) -спиро(норборнан,3-пиперидин) -2,6 -диона восстанавливают при помощи литийалюминийгидрида в простом эфире, причемполучают (1 ЯЬ2 Я 5, 45 )-спиро(норборнан 2,3-пиперидин) с т.кип, 50-54 /0,01мм рт,ст, При помощи эфирного раствора хлористого водорода это основание переводятв (И 6, 2 Я, 4 ЬВ )-спиро(норборнан,3-пиперидин)-гидрохлорнд с т, пл. 157-160 С(из метанола - эфира),д) 24,9 г (0,15 моля) (135, 23545 Я )-спиро (норборнан,3 -пиперидина и 25 гкарбоната калия взмучивают в 100 мл этанола и прибавляют 15,0 г (0,11 моля) эпихлоргидрина (1-хлор,3 -эпоксипропана),1причем смесь нагревается до 40 С. В течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре и упариваюг в вакууме, примернопри 12 мм, рт,ст, Остаток азмучивают в150 мл воды и экстрагируют трижды, используя по 50 мл хлороформа. Экстракт хлороформа промывают отдельно трижды, используя при этом по 50 мл воды, их сушат надсульфатом. натрия и упаривают, Остаток растворяют в 200 мл 2 нсоляной кислоты,экстрагируют этот раствор один раз 50 млхлороформа и упариваюг его в вакууме (примерно 12 мм. рт, ст.). Полученные красноватые кристаллы перекристаллизовывают изацетона-эфира, причем получают К -хлорметил-(1 ЯЬ, 235, 45% )-спиро(норборнан,3 -пиперидин)-1 -этанолгидрохлорид ст, пл. 199 - 201 С.1П р и м е р 2. К 179 г (О 1 моля)1 -(2-хлорэтил) -спиро бицикло(2.2.2) октан,3 -пипернпин и 8,2 г (0,1 моля)гидрохлорида диметиламина в 150 мл этанола прибавляют 20,7 г (0,15 моля) безводного карбоната калич и кипятят 16 ч с обратнымхолодильником,. Смесь упаривают при 12 мм.рт, ст. растворяют в смеси 200 мл метиленхлорида и 200 мл воды, Водную фазу отделяют и экстрагируют еп;е дважды, применяяпо 100 мл метиленхлорида, Растворы метиленхлорида промывают каждый отдельно дважды, применяя каждый раз по 100 мл 10 О/оного раствора хлорида натрия, сушат надсульфатом натрия и упаривают при 12 мм.рт. ст, При этом. получают 1 -2-(диметиламино)-этил 3 -спиро норборнан (2. 2. 2.)октан -2,3 -пиперидин") в виде прозрачногомасла, который с эфирным раствором хлористого водорода образует дигидрохлорид с т.опл. 295 (с разложением),Применяемый в качестве исходного вещества 1 - (2-хлорэтил)-спиро бицикло (2.2,2) октан,3 -пиперидин получают следующим. образом:а) Смесь 150 г (1, 88 моля) 1,3-циклогексадиена 203 г (1,88 моля) 2-метилен7глутаронитрила и 1,9 г (0,02 моля) гидрохинона нагревают в автоклаве, перемешивая,при максимальном давлении 5 бар, в течеоние 20 ч до 150 С. Получаемую после охлаждения темно-коричневую смолу промывают 5метиленхлоридом в перегонной колбе и упаривают расгворитель. Остаток фракционируютв глубоком, вакууме, причем. получакт смесьстереоизомеров 2-цианобицикло ( 2.2.2) окт-енпропионитрил, т, кип. 124-127 /0,5 1 Омм рт. ст,б) 128,7 г (0,69 моля) 2-цианобицикло (2.2.2)окт-ен-пропионитрила растворяют в 1,3 л очень чистого метанола, прибавляют 3 г палладинированного угля (5% 5оРд ) и гидрируют при 15-25 С под нормальным давлением. до поглощения водорода 90%от теоретического. После фильтрации катализатора упаривают растворитель и остатокфракционируют, причем получают 2-цианобицикло (2.2,2)октан-пропионитрил с т,кип. 114 -116 С/ 0,01 мм рт. ст.в) 105,2 г (0,56 моля) 2-цианобицикло (2.2.2) октан-пропионитрила перемешивают в 1600 мл концентрированной соляной 25кислоты и смесь кипятят в течение 10 минс обратным холодильником на предварительнонагретой масляной бане при перемешивании,Белый осадок, который осаждается еще доокончания кипячения, отфильтровываютпосле ЗОохлаждения смеси и остаток на фильтре промывают водой до нейтральной реакции. После сушки в экссикаторе над полупятиокисью фосфораосублимируют белые кристаллы при 170 //0,1 мм рт. ст., причем получают спиро 35бицикло (2.2.2)октан,3 -пиперидин2 Я -дион с т. пл, 183-184 С.( ог) 50 г (0,24 моля)спиробицикло(2.2.1 ( .2)октан,3 -пиперидин 1 -2, 6 -диона прибавляют порциями, перемешивая посредством, соединительного шланга, в течение 15-20 мин, к смеси из 14 г (0,37 моля) литийалю минийгидрида в 3 л абсолютного простого эфира, Температура во время прибавления 45 не должна превышать 25 С. Смесь кипятятов течение 32 ч в атмосфере азота и с обратным холодильником. После охлаждения по очереди прибавляют по каплям 14 мл воды, 28 мл 2 н, раствора едкого натра и 50 опять 28 мл воды, После перемешивания в течение одного часа смесь фильтруют под уменьшенным давлением. и остаток хорошо промываюг эфиром. Фильтрат сушат над сульфатом натрия и упариванаг, Остаток фракцио- М нируют в глубоком вакууме и получают спиробицикло(2.2,2) октан,3 -пиперидин, Т. кип. 95-130 С, /0,2 мм рт, ст.). Из этого основания получают при помощи избыточного эфирного раствора хлорводорода. 6 О 8спиробицикло (2.2.2) октан,3 -пиперидин гидрохлорид с т, пл. 207-108,5 (из ацетона эфира).д) 17,9 г (0,10 моля) спиробицикло(2.2.2) октан,3( -пиперидина растворяют в 50 мл этанола и прибавляют по каплям в течение 1 ч при кипячении с обратным хоаздильником. к смеси 10 г (0,10 моля) карбоната калия и 7,2 г (0,05 моля)25 ром- -1-хлорэтана в 100 мл этанола. Затем кипятят еще 1 ч с обратным холодильником и после охлаждении выпаривают досуха при 12омм рт. ст. при 50 С. Остаток растворяют в смеси 100 мл воды и 100 мл метиленхлорида. Водную фазу отделяют и экстрагируют еще дважды, применяя по 100 мл метиленхлорида. Растворы метиленхлорида промывают отдельно 100 мл насьпценного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при 12 мм рт.ст при этом получают 1 -(2-хлорэтил) -спиро(бицикло-(2.2.2)октан=2,3 =пиперидин в виде прозрачного масла.П р и м е р 3. Далее, аналогично пример 2, получают, исходя из 24,2 г (0,1 моля) 1 -( 2-хлорэтил)-спиробицикло (2.2.2)октан,3 -пиперидина( (см. пример 2) следу(ющие конечные продукты;с 12,1 г (0,1 моля) М -метилбензиламина 1 - (2-(бензилметиламино) этил 1 -спиро бицикло (2,2.2) октан,3 -пиперидин, с т. пл. дигидрохлорида 275-280 (из метанола-эфира).с 7,1 г (0,1 моля) пирролидина 1 -2-(1-пирролидинил) этил -ниро бицикло (2,.2.2)октан,3 -пиперщин, дигидрохлорид плавится при 300-305 (из метанола-эфира):с 8,5 г (0,1 моля)пиперидина 11 - (2-пиперидиноэтил)-спиро бицикло (2.2.2) октан,3 -пиперидин, дигидрохлорид плавится при 280 (из метанола-эфира), ис 15,3 г (0,1 моля) 2-азаспиро (,5 ф 5ундекана 1 - (2-(2-азаспиро 55 ундец- -2-ил) этил спиро бицикло (2,2.2) октад- -2,3 -пиперидин, т.ил. дигидрохлорида 260- 270 (из метанола-эфира).Формула изобретения1. Способ получения гетероциклическихспиросоединений обшей формулы, 1иН , СНС 1НВС,С С=С/ ап -МХ3 Сг- аНв которой ОИ - негеминально двухвалеит521841 9ныи, насыщенный алифатический угиевоаородный остаток с 2 5 углеродными атомами ила 2-окситриметнленостаток;Я и Р - водород, алкилгрупны маиси 1Е 3 6ЖЦЕЩ Фйиз. в,щщщ Ищампы или фенил-(ни:эший алкин) группы, замещенные в соответствукзцем случае от одного до трех раз галогеном, низшими алкилВ, 2могут означать тваке замещенный в соответствукицем случае низшими алкилгруппами тетраметилен- до гексаметиленостаток,этнленоисиэтиленостаток или замещенныйв свою ожредь в положении 2 тетраметклен, пентаметинен 1,4 метанепентаметнлен- или 1,4-этанопентаметиленостаткомтетра- или пеогаметиленостаток;711 0 или 1а-1 илнг,илн ик соней, о т л и ч а ю щ и й с я 10тем, что реакционноспособный сложный эфирсоединения общей формулы Пс,5Н Н 1 СНьл.НС 1 ССМ - ай - ОН,(СК,)"2 С; 1;С(аСН10 в которой РИ, п и 7 с имеют указанныезначения, подвергают взаимодействию с соединением. общей формулы Ш1 Ь Ну,в которой Й,1 и К имеют указанные вформуле 1 значения, или с его соединением со щелочным металлом, с последующимвыделением целевого продукта в свободномО виде или переведением его в соль известными приемамм.,Заказ 3881/520 Тираж 576 Подписное БЙЙЙПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий 113035 Москва, Ж, Раушская наб., д. 415 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4