Способ получения сложных эфиров 1, 4 дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

ОП ИГА НИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскни СОциьлистических Республик(23) Приоритет 16.04,73(32)18,04,72 Гоеударствеииый комитет Соаата Миииотроа СССР ао аелам изооретеиий и открытии(45) Дата опубликования описания 19.05.76 Иностр андыФридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фатер , ФРГ) ф р ср(72) Авторы изобретении Иностранная фирма "Байер АГ" (ФРГ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОМАНЫХ ЭФИРОВ 1,4-ДИГИДРОПИР 1 Я ИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙФМ 0 2 Я и Я водород ии вленный а где ил; Р - вшая алк лкил;развет оаород, галоид, низокси-, нитро-, адилалк кил, нили резвет еннь алкилен ший Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-дигидропиридинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в фар,мацевтической промышленности,Известен способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты обшей формулы- водород или С -С - алкил: Д 1 3(амино-, алкиламино- .,ли аминогруппа, при взаимодействии бензальдегида, который может быть замешен на остаток эфира жирной кислоты, с аммиаком.Предлагаемый способ получения сложных эфиров 1, 4-дигидропиридинкарбоновой кислоты обшей формулы де Й - водооод или неразветвленный или азветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал;4- одннаковые или различные,неразветвленный или развет 5136211-4 С, один-два алкила, 1-3 алкокснла,одну-две ацетоксигруппы, одну-две амино-,ацетиламино-, алкиламино- или диалкидами,ногруппы, в которых адил.;одержит 1-4 С,хлор, бром или фенил, причем общее числозаместителей ие превышает трех, или пиридил, пиримидил, нафтил, хинолил, изохинолил, тенил, пиррил иди фурид, который может быть замешен на алкил иди адкоксилс 1-4 С, предпочтительно с 1-2 С, нитрогруппу или галоид, предпочтительно хлорили бром, или бенэил, стирил, а также циклоалкил иди цикдоалкенил с 5-6 С,Я чаше всего цредставаяет собой не.разветвленный или разветвленный углеводородный радикал с 1-4 С, нераэветвденный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксил с1-6 С, который может быть замешен наодну гидроксидьную группу и/или в цепипрерван одним атомом кислороде, или радикал О - Х - У, где Х и У - как указано выше.4Я может быть водородом нли нераэветвленным или разветвленным С -С1 4- адилом, предпочтительно С -С -алкилом,2 10 20 Примером эфиров илиден-р-кетокарСоновой кислоты могут служить метиловый 30 эфир бензилиденацетоуксусной кислоты, 1метиловый эфир 2-нитробенэидиденацето- , уксусной кислоты, 2-нитробензилиденацеаюдацетон, бензидиденацетидацетон,метиловый,; пропаргидовый, адлиловый, ф -метоксиэтило 1 вый, У -этоксиэтиловый и иэопропидовый эфи"ры 3-нитробенэилиденацетоуксусной кислоты, 3- и 4 -нитробензилиденацетилацетон, Р -пропоксиэтиловый к н-пропиловый эфиры 4-нитро-хлорбенэилиденацетоуксусной Ю кислоты, метиловый эфир 2-цианобенэилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2- -цианобензидидеиацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2-цианобензилиденпропионидуксусной кислоты, метидовый эфир 3 -циано бенэилиденацетоуксусной кислоты, 3-нитро- -4-хлорбензилиденацетидацетон, трет-бутиловый и метиловый эфиры 3-нитро-хлорбензилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир 2-нитро-метоксибенэилиденацетоук сусной кислоты, этиловый эфир 2-циано- -метилбензилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -азидобензидиденацетоуксусной кислоты, 3-азидобензилиденацетилацетон, метиловый и изопропиловый эфиры 55 2-метилмеркаптобензилиденаетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2-сульфинилметидбенэилиденацетоуксусной кислоты, аллидовый эфир 2-сульфонилметидацетоуксусной кисло ты, этиловый эфир 4-сульфонилметилацето уксусной кислоты, метиловый и этиловый эфиры (1-нафтилнден)-ацетоуксусной кис,лоты, этиловый эфир (2-нафтидиден)-ацето;уксусной кислоты, метиловый эфир (2-этокси-нафтилиден)-ацетоуксусной исдоты, этиловый эфир (2-метокси-нафтилиден)- -ацетоуксусной кислоты, метилсвый эфир 5-бром- ( 1-нафтилиден)-ацетоуксус ной кисдоты, этиловый эфир (2-хинолид)-метилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир (3-хинолил)-метилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир (4-хинолил)-метклиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир (8-хинодил)-метилиденацетоуксусной кислоты, метндовый эфир (1 -нэохинолил)-метилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир ( 3-изохинолил) -метили денацетоуксусной кислоты, метнловый, этидовий, аллиловый и циклогексидовый эфиры ф -пиридилметилиденацетоуксусной кислоты,-мето,ксиэтилов.,юй эфир -пиридилметилиденацетоуксусной кислоты, метидогый эфир-пиридидметнлиденацетоуксусной кислоты, эти;,овый эфир 6-метил-пиридилметилиаенацетоухсусной кислоты, этиловый эфир 4, 6 -диметокси-(5 -пиримидил)-метилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир (2-тенил)-метилнденацетоуксусной кислоты, аллиловый эфир (2-фурил)-метилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир (2-пиррид)-метилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 3-нитробензилиденпропионилуксусной кислоты, метилавый эфир ф -пиридидметидиденпропионилуксуснойкислоты, а 4 -. пиридид,метидиденацетилаиетон, этиловый эфир 2 -, 3 - иди 4 -метокСибенэиднденацетоуксусной кислоты., 2 в , 3- иди 4-метоксибензилиденацетилацетон, едлиловый эфир 2-метоксибензилиденвцетоуксусной кислоты, пропаргиловый эфир 2-метоксибенэилиденацетоуксусной кислоты, Ф -метоксиэтиловый эфир 2 -метоксибенэилиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2-изопропоксибенэилиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир Э- -бутокснбенэилиденацетоуксусной кислоты, аллидовый эфир Э-, 4- иди 5-триметоксибенэилиденацетоуксусной кислоты, метидовый эфир 2-метидбензилиденпропионилуксусной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4-метилбензидиденацетоуксусной кислоты, Я -метоксиэтидовый эфир 2-метидбенэилиденацетоуксусной кислоты, Я -пропоксиэтиловый эфир 2-метилбензилиденацетоуксусной кислоты, 2-метилбензилиденацетилвцетон, этиловый эфир Э, 4 -диме. токси-бромбензнлиденацетоуксусвой кислоты, этиловый эфир 2-, 3- нли 4-хлор (бром,фтор)-бензнлиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир 2 -фторбензидиденаца 11тоуксус ной кислоты, 3 -хдорбенэилиаенаце513621 83-(л 6 -Пиридил)-метиловый эфир-мети,ловый эфир 2,6-диэтил-(2 - трифторме/тилфенил)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты3-)/" -Л 1-Морфоллио)-пропилоэый эфир-изопропиловый эфир 2-метил-бэтип-( Э-хлорфенил) -1, 4-дигидропиридин- Э, 5-дикарбоновой кислотыЭ-(Я -Пиридил)-метиловый эфир-этиловый эфир 2,6-изопропил-(3-нитрофенил)-1,4-дигидроциридин,5-дикарбоновойкислоты3-Ц -Пиридип) -метиловый эфир-метиловый эфир 1,2,6-триметип)-4-(2, 4 -динитрофенил)-1,4-дигидропиридин,5-дикар- ф боновой кислотыДи-(,р -пиридил)-метицовый эфир 1-метил,6-диэтил-(2,4-дитрифторметипфенил)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновойкислоты3-( -Тиоморфолино)-этиловый эфиртиповый эфир 1,2,6-триэтил-( 3-нитро-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-З, 5-дикарбоновой кислотыо Ди- - У-пирропидино)-этиловый эфир- М -1-иэопропип,6-диэтил-(3-фторфенил)- -1,4-дигйдропиридин,5-дикарбоновой кислоты3 2-) -Пирипил)-этиловый эир 1,- -5-этиловый эфир 1-бутил,6-диметил Ф -(3 4,5 -триметоксифенил)-1 4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты3-( -У Ю -Метилпипераэино)-пропиловый эфир-метиловый эфир 2,6-диметип-(2-цианофенил) -1,4-дигидропиридин,5- 6 -дикарбоновой кислоты3-(4-Пиридил)-метиповый эФир-трет-бутиловый эфир 2,6-диэтил-(4 -карбэтоксифенил)-1;4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислотыЕ 3-(4,-Пиридйл)-метиповый эфир-этиловый эфир 2,6-диметил-(5-нитро -пиридил)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты3-(р -У -Морфопино) -этиловый эфир- 45 воду со льдом, декантируют, обрабатываютостаток простым эфиром, промывают, сушат,удаляют растворитель, перекристаллизовывают остаток иэ простого эфира и петропейного эфира и получают желтые кристаллы, ,Юот. пл. 131 С. Выход 27%.Аналогично получают:)3-( Г-Диметиламино) -пропиповый эфир-метиповый эфир 2,6-диметип-(2 -нитрофенип)-1,4-дигидропиридин-дикарбо- )3новой кислоты.3" (У, -Метилпиперазино) -этиловыйэфир-бутиповый эфир 2,6-диметил-(2 метнлсульфинипфенип)-1,4-дигидропириднн 3,5-дикарбоновой кислоты,/УФЕ где- водород или неразветвленных 7тилацетон, этиловый эфир Э -хпорбенэипи,денпропионипуксусной кислоты, этиловый эфир 3-аторбенэилиденацетоуксусной кислоты, аппиловый эфир 2 -хлорбензипиденацетоуксусной кислоты, метиловый эфир 3"= трифторметилбенэчлиденацетоуксусной кислоты, этиловый эфир 2-карбэтоксибенэилиденацетоуксусной кислоты, метиповый эфир ,3-карбоксиметилбенэилиденацетоуксусной кислоты, аплиловый эфир 4-карбоксиметилэв бензилиденацетоуксусной кислоты.Реакцию можно проводить в спиртах та, ких, как этаноп, метанол, изопропаноп, пр= стых эфирах, таких, как диоксан, диэтиповый эфир, ледяной уксусной кислоте, диметилформамиде, диметилсупьфоксиде, ацетонитриле или ниридине, предпочтительно при температуре, кипения растворителя.Обычно реагенты берут в мопяриых количествах, а амин или его соль с избытком в 1-2 моль.П р и м е р 1. 3-(,Ж-Циридил)-метиловый эфир -5 метиловый эфир 1,2,6-триметил-( 3 -нитрофенип)-1 4-дигидропиридин,5-дякарбоновой кислоты.13 г метилового эфира 3-нитрофенилбенэилиденацетоуксусной кислот (т, пл.о105 С), 9,7 г (-пиридил)-метилового эфира ацетоукдусной кислоты и 4 г хпоргидрата метипамина в 40 мл пиридина нагревают до 90 С в течение 2-3 час, вылио.вают в воду, смешивают с простым эфиром, промывают, сушат, осаждают эфирным раствором соляной кислоты и получают желтые кристаллы, Выход 767 о.П р и м е р 2. З-(-ф,ф-Метиппиперазино)-н-пропиловый эфир-метиповый эфир 1 2 6-триметил-( 3 -нитрофенил)-1, 4-дигидропириаин,5-дикарбоновой кислотЫэ12 5 г метипового эфира Э-нитрофенипбензилиденацетоуксусной кислоты, 12 г ( -Ъ,7-метилпиперазино)-н-пропипового эфира ацетоуксусной кислоты, 4 г хлоргндфата метипамина в 40 мл пиридина нагревают в течение 5 час до/90 С, выпивают в-этиловый эфир 2,6-диэтил-(4-трифторметилфенип)-1 4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты Формула изобретения Способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общейформулы 1Я -СН С-С 0 - кС-Яз 95или разветвленный насыщенный или ненвсы 1 шенный алифатический радикал;1 4Ц и ) - одинаковые или различные,;водород или неразветвленный или разветвленный алкил;Х - неразветвленный или разветвленныйалкилен;;" -л 6 - ,6 - или-пиридил, ил радиБ 5 6Вкал-фй, в котором К и Я, -водород или влкил или вместе с атомом азотаобразуют 5-7 - членное кольцо, которое,может содержать еше другие гетероатомы,такие, как кислород, сера или ЯК -группаили Я , алкилР - арил, который может бъггь замешен2на один-три заместителя, выбранные из группи, содержащей нитро-, циано-, азидогруппу, влкил, алкокси-, ацилокси-, кврбалкокси-,вмино-, ациламино-, влкиламино-, дивлкиламиногруппу, 40 ю -влкил (1 Ъ =0-2), фенил,трифторметил и/или галоид,или бензил, старил, а также цикловлкил илицикловлкенил, или нафтил, хинолил, иэохинолил, пиридил, пиримидил, тенил, фурил илнпиррил, который может быть замешен нввлкил, влкоксил, нитрогруппу илн гвлоид;з - нераэветвленный или разветвленныйуглеводородный радикал, нераэветвленныйили разветвленный насыщенный или ненасыщенный или цикличесчий влкоксил, который,может быть замешен на одну или две гидроксильные группы и/или в цепи прерван 13621 101 одним или двумя атомамя кислорода,или радикал 0-Х-У, где Х и У имеют ук- ,эанные выше знвчения, илн их солей, о тл и ч в ю ш и й с я тем, что эфиры ацил,жирной кнслогы обшей формулы Г5Я - С 0 - ГЯ - С 00 -Х -Ъ8 у,где , Х н У имеют указанные выше зна 1р ч ения,подвергают вэаимодеЦвию с аминвмн об,шей фдрмулый 1,НУ -р,- ". 6.гд 4 3-как указано выше, или с его солью16и на образовавшиеся енамины обшей формулыЮВЦН- Рк - 6 = СН - 00-Х-,где Р К 1, Х и У имеют указанные выше1значения,действуют производными илидеча обшей фор 1 мулы У 2 3Где Р, Я иимеют укаэанные вышезначения,в среде инертных органических раствори- Ю,телей пои 20-150 С с гюследуюшим выделением целевого продуктв в свободном виде или переведением его в соль известными приемами.Составитель С, ДашкевичРедактор Т. Шаргвновв Техреду, Левицкая Корректор Н. ЗолотовскаяЗаказ 286/9 Тираж 576 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035. г, Москва, Ж, Рвушская нвб., д, 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101