Способ получения -метилового или -этилового эфира аспарагиновой кислоты

Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 160977 (21) 2524936/23-04 Государственный иомитет СССР по делам изобретений и открытий(088. 8) Дата опубликования описания 150480(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (-МЕТИЛОВОГО ИЛИ -ЭТИЛОВОГО ЭФИРА Ь-АСПАРАГИНОВОЙ КИСЛОТЫ Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1 -метилового и-этилового эфиров Ь-аспарагиновой кислоты, являющихся полупродуктами синтеза аминокислот и пептидов, широко используемых в медицине, биологии и химии.В настоящее время-метиловый и (-этиловый эфиры Ь-аспарагиновой кислоты получают этерификацией Ь-аспарагиновой кислоты соответствующим спиртом в присутствии кислотного катализатора.В качестве кислотного катализатора используют хлористый водород, хлористый тионил, хлорную кислоту.Применяя в качестве кислотного катализатора хлорную кислоту, 1 -метиловый и (-этиловый эфиры Ь-аспарагиновой кислоты получают с низкими выходами 52 и 37, соответственно.Применяя в качестве кислотного катализатора хлористый тионил, получают более высокий выход-метилового эфира Ь-аспарагиновой кислоты - до 87.Основным недостатком этого способа является бурное протекание реакции, что требует интенсивного охлаждения реакционной смеси иосложняет процесс, Кроме того, длявыделения целевого продукта применяют абсолютный эфир.5 Самым распространенным способомполучения 1 в-метилового и 1 -этиловогоЬ-аспарагиновой кислоты являетсяэтерификация Ь-аспарагиновой кислоты соответствукхцим спиртом в присут-10 ствии хлористого водорода. Получениехлоргидрата 1-метилового эфира1-аспарагиновой кислоты этим способом заключается в следующем: Ь-аспарагиновую кислоту растворяют в 15 абсолютном метаноле, насыщенномсухим хлористым водородом до концентрации 11,4, Хлористый водород используют в качестве кислотного катализатора. После завершения реакции 2 реакционную смесь упаривают в вакуумепри температуре до 40 С. Для выделения йродукта реакции остаток послеупаривания обрабатывают абсолютнымдиэтиловым эфиром. При охлаждении 25 кристаллизуют хлоргидр,т -метилового эфира Ь-аспарагиновой кислоты,выход 86 (считая на Ь-аспарагиновуюкислоту), т.пл. 192 С (разложение).Основными недостатками данного спо соба являются трудоемкость процесса,связанная с применением абсолютного спирта) насыщенного сухим хлористым водородом, необходимость упаривания реакционной смеси в вакууме и дополнительной обработки остатка диэтилоьым эфиром для выделения целевого продукта,7276 Целью изобретения является упроще"ние процесса получения (-метилового иф -этилового эфиров Ь-аспарагиновойкислоты.Поставленная цель достигаетсятем, что в качестве кислотного катализатора в реакции этерификацииЬ-аспарагиновой кислоты используютхлорокись ФосФора, Ь-Аспарагиновую 5кислоту, спирт и хлорокись Фосфораберут предпочтительно в молярныхсоотношениях 1:15-16:1-1,3, соответственно,Использование хлорокиси Фосфора 20в качестве кислотного катализаторазначительно интенсифицирует процессэтерификации и упрощает процесс,так как исключает стадию насыщенияметанола хлористым водородом. Хлорокись фосфора одновременно являетсякатализатором реакции и водоотнимающим веществом, что существенно припроведении этерификации. Вода изреакционной смеси выводится за счеттого, что в реакции хлорокиси Фосфора со спиртом образуются триалкильиые эфиры ортофосфорной кислоты,которые реагируют с водой с образованием ортофосфорной кислоты.При соотношении Ь-аспарагиновойкислоты, спирта и хлорокиси Фосфора1:15-16:1-1,3, образовавшийся сложный эфир Ь-аСпарагиновой кислотывыпадает иэ реакционной смеси восадок. Это также ускоряет завершение реакции этерификации. Тем самымисключается необходимость упариванияреакционной смеси в вакууме и обработка остатка диэтиловым эфиром длявыделения целевого продукта, 45Получают хроматографически однородные Р-метиловый эфир Ь-аспарагиновой кислоты с т.пл. 192-193 С(разложение) и -этиловый эфирЬ-аспарагиновой кислоты с т.пл.187189 С (разложение) .П р и м е р 1. Хлоргидрат -метилОвого эфира Ь-аспарагиновой кислоты. К суспензии 10 г (0,075 моль)Ь-аспарагиновой кислоты в 30 мл метилового спирта при перемешивании прибавляют 8 мл хлорокйси фосфора стакой скоростью, чтобы температураво время реакции не превышала 40 С.Через 5-10 мин целевой продукт выпадает в осадок. Оставляют на 2 чпри комнатной температуре. Фильтруюти на Фильтре промывают абсолютнымдихлорэтаном.Получают 12,0 г (87) хроматограФически однородного целевого продук 304та, т.пл.192-193 фС (разложение 12 о) (сС )1=+21)5 (этанол/вода 1 ; 3).Найдено, % : С С 18,9 р И 7,3.С н сюио 4.Вычислено, В : СВ 19)4; И 7,6,Перед Фильтрацией делают хроматографический анализ на чистоту продукта. При наличии в среде Ь-асппрагиновой кислоты реакционную массу оставляют еще на 30 мин. П р и м е р 2. ХлоргидратД -этилового эфира Ь-аспарагиновойкислоты.К суспензии 3 г (0,0225 моль)Ь-аспарагиновой кислоты в. 30 млэтилового спирта при перемешиванииприбавляют 8 мл хлорокиси фосфора.Температура во время реакции неодолжна превышать 50 С. Через 5 минцелевой продукт выпадает в осадок.Оставляют на 2 ч при комнатнойтемпературе. Фильтруют и на фильтрепромывают абсолютным дихлорэтаном,Получают 3,03 г (70) хроматографически однородного целевогопродукта, т.пл.187-189 С (разложение), Ь-Аспарагин, полученный из( -метилового эфира Ь-аспарагиновой кислоты.К суспензии 10 г (0,075 моль)Ь-аспарагиновой кислоты в 30 млметилового спирта при перемешиванииприбавляют 7 мл хлорокиси фосфорас такой скоростью, чтобы температура во время реакции не превышала45 С. Через 20-30 мин целевой продукт выпадает в осадок. Оставляютна 2 ч при комнатной температуре.Получают 11,7 г (85%) хроматографически однородного целевогопродукта, т,пл, 192-193 С (разложение) . (с(,) =+21,4 (этанол/вода1 з 3),Найдено, В: С Г 18, 85; М 7, 35.Вычислено, Ф : СЙ 19,4; Н 7,6.Перед фильтрацией делают хроматографический анализ на чистотуцелевого продукта. При наличии всреде Ь-аспарагиновой кислоты реакционную массу оставляют еще на30 мин.П р и м е р 4. Хлоргидрат( -этилового эфира Ь-аспарагиновойкислотыК суспенэии 3 г (0,0225 моль)Ь-аспарагиновой кислоты в 30 млэтилового спирта при неремешиванииприбавляют 6,5 мл хлорокиси фосфора. Температура во время реакциине должна превышать 50 С.727630 Составитель С.ПлужновТехредЭ.Чужик Корректор Й,Муска Редактор Е.Хорина Заказ 1068/23 Тираж 495 , ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д,4/5 филиал ППП Патент , г,ужгород, ул.Проектная, 4 Через 10 мин выпадает осадок.Оставляют на 2 ч при комнатнойтемпературе. Фильтруют и на фильтрепромывают абсолютным дихлорэтаном,Получают 2,94 г (68) хроматографически чистого целевого продукта, т.пл. 187-189 С (разложение).Найдено, % : С 2 18,15; И 6,83.С, НСМОВычислено, %; С 1 17,94; В 7,084Хроматографическую однородностьпроверяют, хроматографируя напластинках В 11 цйо 1 Пф всистеме этиловый спирт:аммиак (7:3)идентифицированием 0,2-ным ацетоновым раствором нингидрина сВГ=0,68 (для -метилового эфира Ь-аспарагиновой кислоты) и ВГ=0,71 (для -этилового эфира 1,-аспарагиновой кислоты),Формула изобретений 5Способ получения (-метиловогоили р-этилового эфира Ь-аспарагиновой кислоты путем этерификации Б-аспарагиновой кислоты соответствубуцим спиртом в присутствии кислотного катализатора с последующим выделением целевого продукта, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве кислотного катализатора используют 15 хлорокись фосфора,