Способ получения метилового эфира -4, 5, 6, 7 тетрагидротиено(3, 2-с)-пиридил-5-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты

СООЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ 3 ЕСПУБЛИ я)5 С 07 О 495 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ПАТЕНТУ адис 1984 ОГО (3,2 ЕТИЛ ОТИЕ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИИ РА а,5,6,7-ТЕТРАГИ 1(56) Европейский патентМ 0099802, кл. С 07 О 49 Изобретение относится к способу получения метилового эфира а-(4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с) пиридил-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта в синтезе, например, пенициллинов.Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, которое достигается использованием в качестве исходного продукта метилового эфира а- бром-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты, что приводит к получению целевого продукта с выходом 86 вместо 45 при использовании а-хлор-производного.П р и м е р 1. а-Бром(2-(хлор)фенилуксусная кислота.В смесь, состоящую из 160 г льда, 160 г гидроокиси калия и 100 мл диоксана, при с)-ПИРИДИЛ 5 Н 2 ХЛОР) ФЕНИЛУКСУС НОЙ КИСЛОТЫ(57) Использование: в качестве промежуточного вещества в синтезе, например, пенициллинов. Сущность изобретения: продукт - метиловый эфир, а-(4,5,6,7-Тетрагидротиено)(3,2-с)пиридил-хлор)-фенилуксусной кислоты, т.пл, 130 С, выход 86. Реагент 1: метиловый эфир а-бром-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты, Реагент 2: 4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)-пиридин. Условия реакции; в присутствии основания в среде полярного растворителя. сильном перемешивании и температуре д около 0 С вводят раствор 100 г 2 хлорбензальдегида и 198 г трибромметана в 60 мл диоксана,По истечении 1 ч вводят 1 л воды и реакционную среду перемешивают 18 ч при температуре в интервале 0-5 С. Затем три раза промывают 400 мл холодного изопро- (л 3 пилового эфира.Водную фазу подкисляют, добавляя концентрированный водный раствор соляной кислоты, перед тем как проводить две экстракции 400 мл толуола. Конечный продукт выделяют из толуоловой фазы после сушки и выпаривания растворителя. После рекристаллизации в толуоле, выделяют 111 г кислоты. Выход составляет 63, по отношению к альдегиду, 183637345 50 55 П р и м е р 2, а-Бром 3-хлор)фенилуксусная кислота.При температуре ниже 0 С и сильном перемешивании добавляют к раствору 135 г КОН и 12,5 г хлорида бензилтриметиламмония в 400 мл воды, раствор 70,5 г 2-хлорбензальдегида и 127 г трибромметана в 150 мл изопропилового эфира,Смесь перемешивают в течение 26 ч при температуре в интервале от 5 и О С. Затем добавляют 400 мл воды и 250 мл изопропилового эфира и отделяют органическую фазу, После промывки водной фазы 300 мл изопропилового эфира, подкисляют, добавляя концентрированную серную кислоту и отделяют конечный продукт двумя экстракциями, проводимыми с 400 мл изопропилового эфира. Затем выпаривают органический растворитель и осадок растворяют в 300 мл толуола; толуоловую фазу 2 раза промывают 60 мл воды, затем концентрируют в вакууме до 60 мл. Конечный продукт медленно осаждается в этой среде.Таким образом выделяют 58,5 г требуемой кислоты - выход составляет 470 ,П р и м е р 3, а-Бром(2-хлор)фенилуксусная кислота.К раствору 270 г гидроокиси калия и 34 г бромида тетрабутилфосфония в 800 мл воды добавляют раствор 141 г 2-хлорбензальдегида и 270 г трибромометана в 500 мл этилового эфира, Смесь перемешивают в течение 24 ч при 0 С,После обработки, как в примере 2, получают 119 г кислоты - выход составляет 48 .П р и м е р 4, а-Бром(2-хлор)фенилуксусная кислота.В смесь 131 мл воды, 114 г гидроокиси калия (титр 86 ), 50 мл (1,2-диметоксиэтана, вводят при сильном перемешивании и температуре около - 5 С раствор 70,3 г (2-хлорбензэльдегида) и 139 г трибромометана, растворенных в 50 мл 1,2-диметоксиэтана, После 3 часов, при температуре около -5 С в реакционную среду вводят 500 мл воды при температуре ниже или равной 0 С, затем температуру увеличивают до +10 С и поддерживают в течение 10 ч,Затем реакционную смесь экстрагируют 4 раза 95 мл дихлорометана. Оставшуюся водную фазу подкисляют, добавляя концентрированную соляную кислоту, затем экстрагируют двэ раза 100 мл изопропилового эфира, После сушки и выпаривания растворителя и рекристаллизации в толуоле. выделяют 84,6 г чистой требуемой кислоты - выход составляет 670 ,5 10 15 20 25 30 35 40 Можно выделить второй поток нэ основе толуолового раствора, который содержит еще 14,5 г кислоты,П р и м е р 5. а,5,6,7-Тетрагидротиен о(3,2-с)пи ридил)-(2-хлор)фен ила цетат метила,а) 55 г а-бром(2-хлор)фенилуксусной кислоты, полученный в примере 1. растворяют в 200 мл метанола, затем добавляют 30 г концентрированной серной кислоты и доводят средудо ее гемперэтуры рефлюкса, поддерживая ее в течение 4 ч.Затем при пониженном давлении удаляют растворитель и к остатку вливают 100 мл изопропилового эфира и 100 мл воды; после нейтрализации эфирную фазу сушат, концентрируют и метиловый эфир дистиллируют при пониженном давлении, чтобы получить 53,5 г продукта, который будет использован как в следующей операции.б) 7 г 4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)пиридина чистого и 13,5 г а-бром(2-хлор)фенилацетата метила и вводят в 80 мл метанола, с 6 г бикарбоната натрия, Среду перемешивают в течение 6 ч при 80 С, затем твердые вещества удаляют фильтрацией и раствори- тель выпаривают при пониженном давлении,Затем к остатку добэвляюг 120 мл этилацетата и 60 мл воды, Органическую фазу отстаивают, затем промывают и охлаждают до -10 С. Затем туда вводят смесь 20 г льда и 10 мл концентрированной соляной кислоты, Осадок, который образуется, удаляют фильтрацией и сушат, получают 15,8 г хлоргидрата искомого продукта, который плавится при 130 С.Выход 86 по отношению к используемому сложному эфиру или 880 по отношению к производному тиенопиридинэ,Формула изобретения 1. Способ получения метилового эфира а,5,6,7-тетра гидротие но(3,2-с)-п иридил 5 Н 2-хлор)-фенилуксусной кислоты взаимодействием метилового эфира а-галоид.-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты с 4,5,6,7-тетра гид ротиено(3,2-с)-пиридином в присутствии основания в среде полярного растворителя, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве метилового эфира а-гглоид-(2- хлор)-фенилуксусной кислоты используют метиловый эфир а-бром-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты, полученный взаимодействием 2-хлорбензальдегидэ с трибромметаном и КОН в смеси инертного органического растворителя и воды при температуре от (-5) до +10)"С, с последую. щей обработкой образовавшейся а-бром(2-хлор)-фенилуксусной кислоты метаноломв кислой среде. Составитель И. БочароваТехред М.Моргентал , Корректор О. Кравцова Редактор Г. Бельская Заказ 3005 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 2. Способ поп.1, отличающийся . тем, что в качестве инертного органического 5 растворителя используют растворитель, несмешивающийся с водой, и взаимодействие ведут в присутствии катализатора фазового переноса,3. Способ по и. 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве растворителя используют изопропиловый эфир, а в качестве катализатора бензилтриметиламмоний.4, Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве инертного органического растворителя используют смешиваемый с водой простой эфир, такой как этиловый эфир, или 1,2-диметоксиэтан, или диоксан,