Способ получения 1, 4-дизамещенных пиперазинов

О П И С А Н И Е (1) 5112ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социаяистиц вских Республик(ЗЗ) ВНР ввударвтавнный квинтетСвввта й 1 нннвтрва СССРнв делан нэвбрвтаннаи вткрыткй(45) Дата опубликования описания 20.11,72) Авторы изобретения Иностр не Кереши, Луйэа Эрд Габриэлла СаИностранное предприятиефЭдьт Дьедьсерведьесети Дьяр(ВНР) 71) Заявите ИЗАМЕЩЕН 154) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4ПИПЕРАЗИНО 1, или их сол общей формулы путем реакции водного пирид или и эаимоа обще где пфСоединенн соли получаю действия,про Формулы 11 еф-С-Ив н 0 1, 4-ди" взаимораэнна, кисло" гдето. и А им значеният тев на, гидрокси-, группа с прямой цепью, содерзащ углерода, с про общей формулы В т азанн одоро1 руппа азвет 1 до ым пн вышегалоге- алкоксиенной атомов разина ают способ получе енных пиперазнно я новых илий оэ вод А-С"М М 0 где Й х чения, или При Вел общей фор водорода пре ращаюуказанные выпе эиасольюолученное соединение содераащее атом ве заместитель, единение общей Формуатом щелочного метал местителя Мф ,Это имеет с его нии и лы 1, начес лы , соде ла в качес аще е э Изобретение относится к способполучения новых соединений 1,4-днэамещенных пиперазинов, обладающифармакологической активностью иприменяющихся в медицине. Новые сдинения проявляют улучшенные свойства по сравнению с их блакайшимнаналогами.Известен способ полученияэамещенных пиперазинов путемдействия монозамещенного пипес кислотой или хлорангидридомты.Предлаг ни1,4-диэамещ в общеФормулы 1 где И представляет собой атом вс- дорода или метильную группут3 - атом водорода, атом щелочного металла, алкил с 1"3 атомами уг- лерода, который мокет быть эамещен гидроксильной группой, бенэил, бензил, замещенный атомом галогенатА представляет собой группу 4 СН 1)п нцыльи, Иболья Балла, Аранка Ло, Энико Киселлсоединение .можно превратить при реакцки с алкилирующим клк аралкилирующкмреагентом;в соединение общей формулы 1,содержащее алкильную группу, имеющуюот 1 до 3 атомов углерода, кли алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода к замещенную гидрокскльной группой, бензильную группу илибензилькую группу, эамещенную атомомгалогена, как заместитель,30Если полученное соединение общейФормулы,1 представляет собой основание.его можно перевестк в соль, образую"щуюся присоединением кислоты путемреакции с кислотой. Кроме того, сольможно известным способом превратить всвободное основание при реакции с силь.ным основанием илив другую соль реакцией ее с другой кислотой,Свободные основания общей формулы .1 очищают перед получением иэних солей, предпочтительно перекристаллизацией илк перегонкой в вакууме,однако для получения соли можно применять сырое .основание формулы 1.Если в качестве исходных продуктов применяются соединения общей формулы 11; где В. представляет гидроксил, аминогруппу или алкоксигруппуимеющую от 1 до 4 атомов углерода,они предпочтительно реагируют с соединениями общей формулы Ш при 140250 С. Реакцию можно вести в отсутствие растворителя клк в присутствии.таких растворителей, как этиленгликоль, формамид, диметилформамид, беи"эиловый спирт, имеющих более высокуютемпературу.В случае использования в качествеисходных соединений общей формулы П,содержащих атом галогена в качестве 40заместителя Вг, реакцию ведут предпочтительно при температуре от 0 до100 С в отсутствие растворителя илив присутствии такого нейтрального растворителя как дизтиловый эфир, 45диоксан, бензол или четыреххлористыйуглерод.П р и м е р 1. Получение Н-пиколинилпиперазина.Смесь 27,4 г (0,2 моль) метилово" а)го эфира пиколиновой кислоты (или30,2 г (0,2 моль) этилового эфирапиколиновой кислоты, или 35,8 г(0,6 моль) н-бутилового эфира пилиновой кислоты и 51,6 г (0,6 моль)безводного пиперазкна выдерживают25 час при 135-145 С, отгоняя избыток пиперазина на масляной. бане при .240 С. Остаток подвергают фракционированной перегонке при давлении0,1 мМ рт.ст. Таким способом получают 21-23 г (55-60) Й -пиколннилпиперазина с т.пл. 152-155 С (0,1 ммрт.ст.). Продукт кристаллизуется привыдержке, т.пл. 72-73 С.Аналитические данные (М191,24) 46 Вычислено, г ,1421,97,Найдено, г )421,65.Белый кристаллический дихлоргидрат М -пиколинилпиперазина плавитсяпосле перекристаллизации при 210 фСс раэложенкем.Аналитические данные. (М = 264,17)Вычислено, г М 15,911 С 1 26,34Найдено, г Н 15,95; СВ 26,35П р к м е р 2. Получение Й -пиколиноклпиперазкна.Смесь 8,6 г.(0,1 моль) безводногопкперазина и 12,2 г (0,1 моль) амидапиколкновой кислоты кипятят с обратнымхолодильником 20 час в масляной ванне температурой от 150 до 160 оС, после чего смесь подвергают Фракционнойперегонке при давлении 0,1 мм рт,ст.Получают. 21 г (55) .й "пиколиноилпи-.пераэкна. Продукт идентичен продукту,полученному в примере 1.П р к м е р 3. Получение )4 -(6 м(.тиЛпиколинил)- И -метилпипераэина.Смесь 33,0 г (0,2 моль) этилового эфира б-метилпиколиновой кислотыи 20,0 г (0,2 моль).К -метилпиперазина нагревают с обратным холодильником 20 час на масляной бане при40-200 фС и давлении. 0,4 мм рт.ст.В качестве главногопродукта получают 19,5-22 г (45-50) маслообразного И в (б-метилпиколинил)- М -метилпипераэина, светло-желтого цвета.Аналитические данные (М ф 219,29)Вычислено, г й 19,16Найдено,г И 19, 10.После перекристаллизации из этанола дихлоргидрат кристаллическогоН в (б-метилпиколинил) - й -метилпипераэина плавится при 247-248 С с разложением,Аналитические данные (И ф 292,22)Вычислено, г И 14,23 г СВ 24,27Найдено, г К 14,28 г С 24,5/П р и м е р .4., Получение К "пиколинбенэилпиперазина.(0,1 моль) гидрохлорида пиколиновойкислоты и из 17,6 г (0,1 моль),й -бензилпиперазина выдерживают в аппарате 5 час при 160-170 Ч:, Полученныймоногидрохлорид Н -пиколинил- И-бенэилпиперазина растворяют в 200 млгорячего абсолютного этанола и раст.вор подкисляют при температуре50-704 С абсолютным этанолом, насыщенным хлористым водородом. Величину уНраствора контролируют, пользуясьиндикаторной бумажкой. Смесь выдерживают в течение нескольких часов вхолодильнике, после чего выделившиесякристаллы отфильтровывают, промываютдвумя порциями этанола по 20 мп и су"шат. При этом получают 20,3 г (58)дигидрохлорида,й -пиколинил- М -бензилпиперазина, плавящегося прк 214215 С с разложением. После перекрис"таллизации из абсолютного этанолатемпература разложения повышается до216-217 С.Результаты анализа (М354,29)Вычислено, : И 11,86, СВ 20,01.Найдено, :Й 11,91, С 3 19,70,Малеинат"пиколинил- Н-бензилпипераэина(С,Н М 0 с 4 н 4 О) плавитсяври 166-170 С, в то время как фумарат .И "пиколинил " И-бензилпипераэина (СН,И,О С Н 404) плавится при165 фС.П р и м е р 5. Получение )4-пиколинил- И -бенэилпиперазина.К горячему раствору 19,1 г(0,1 моль) й-пиколинилпнперазийа (приготовленного в соответствии с методом,описанным в примере 1) в 150 мл абсолютного диоксана прибавляют в течение1 час отдельными порциями при переме"шивании 2,3 г металлического. натрия впорошке. Смесь выдерживают при комнатной температуре один день. В течение1 час прибавляют при наружном охлаждении по каплям 0,1 моль хлористогобенэила к полученйому ранее М - пиколн-. "%8нилпиперазиннатрию, после чего смесьнагревают,до кипения. Выделившийсяхлористыи;натрий отфильтровывают,растворитель отгоняют и остаток подвергают фракциовированной дистилляции 30в вакууме, При этом помучают 18,2 г(65),й -пиколинил". И-.бенэилпиперазина плавящегося при 218-220 С поддавлением 0,1 мм рт,ст, Продукт идентичен с, продуктом, полученным по примеру 4.П р и м е р ы 6-12. Соединения,прйведенные в таблице, могут быть получены аналогично описанным в предшествующих примерах.П р и м е р 13. Получение К -(пиридил (2)-ацетил)-п -метилпиперазина. Смесьсостоящую иэ 30, 2 г (0,2 моль) метилового эфира пириднл-уксусной кислоты или нз 38 г (0,2 моль) н-бутилового эфира пири" дил-уксусной кислоты и иэ 20 г (0,2 моль) метилпйпераэина нагревают при температуре кипення.с обратным холодильником.Результаты анализа (М а 402,77)Вычислено, : 10,48, 6 26,41)Найдено,10,18, Сй 26,31П р и м е р 14. Получение й-(пиридил) -(2) -ацетил) - й -бенэилпиперазина.Краствору 17,6 г (0,1 моль)И-бензилпипераэина прибавляют отдельными порциями, перемешивая при 5-10 фС в течение 0,5-1 час, 19,25 г (0,1 моль) гидрохлорида хлорангидрида пиридил- (2)"Уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят 1 час, затем охлаждают и подщелачивают раствором 10 г гидрата окиси натрия в 60 мл воды, Бензольную фазу, содержащую целевой продукт, отделяют, затем бенэол отгоняют и остаток подвергают фракционированной перегонке в вакуум. При этом получают 12,7 г (43) заленоватр-желтого, мас" лянистого й -(пиридил-(2) -ацетил)- -бенэилпиперазина, кипящего при 222" 225 С под давлением 3 мм рт,ст. Результаты анализа (М ф 295,39)Вычислено,.: м 14,23.Найдено,й 14, 30.Белый кристаллический дигидрохлорид й-(пиридил-(2) -ацетил- Й -бенэнлпиперазина после,перекристаллизации из.этанола плавится при 190-192 фС с разложением,ьс о о 1 Ч О л Ол 1О Рщ о в Ч л Ю с о м Л ГЧ 1 (Я Л (ОО (рсо ос аЬ ЦМ Я1 1оЮ