Способ получения замещенных тиомочевин

а й И С А Н И Е (и) 470953ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских социалистических Республик(61) Зависимый от патента 02.09.71 (21) 1694851/1839318/(22) Заявлено (32) Приорите (33) Швейцари Опубликовано 51) М. Кл. С 07 с 157/08 3111/70 9065/70 02.09.70 23.12.70 сударственный комитет вета Министров СССРта опубликования описания 03.09.7 2) Лвторы изобретения Иностра юдигер Шпаун ллэ и Пауль Бреньия)фирмаСАия) оша, Ж Заявитель остранная Агрипат (Швейцар СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1 ОЧ(54 способу получения евин, которые моачестве антигельи представителя- например 3,3,5- 4 очевиной, полу- особу замещен- улучшенными соба по предлагае соединения обще ХН- СЗ-КВз что ацилиров 2 Вз де К) - водород, галоид, гидроксил, карбокил, низший алкил, низший алкоксил, алкокикарбонил, низший тиоалкил, сульфамоил, итро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, циламино-, алкоксикарбониламиногруппа; Кз - водород, галоид, низший алкил, алкокикарбонил, или нитрогруппа;Кз - водород, галоид, карбоксил или нитроруппа;К 4 и Кв - каждый низший алкил - или же бразуют звено полиметиленового мостика с - 6 атомами углерода, причем метиленовая руина может быть замещена группой Х - К,ГдЕ Кь Кз, ККо - отщепля группа, напр бутоксикарбо с тиокарбом 111 анные значения, чизе ацильная етил или трет.взаимодействию общей формулы и Х имеют указ емая при гидро мер трифторац ил, подвергают илгалогенидом а 1- ). 3-жгде К в водород, низший алкил, оксиалкенил, бензил,Изобретение относится новых замещенных тном гут найти применение в минтиков.На основе известного с мому способу получают формулы 1 Х - кислород, сера, сульфонил или иминогруппа ( - ИН - ),По сравнению с известным 5 ми этого класса соединений,тр истр ифторметилдифенилтио чаемые по предлагаемому сп ные тиомочевины обладают свойствами. 10 Способ заключается в том,ный амин общей формулы 11где На 1 - хлор или бром;К 4 и К - низший алкил или же вместе образуют звено полиметиленового мостика с 2 - 6 атомами углерода, причем одна метиленовая группа может быть заменена группойХ - К,/где К - низший алкил, оксиалкил, фенил, бензил или низший алкоксикарбонил, в присутствии органического или неорганического основания и полученную при этом замещенную тиомочевину подвергают щелочному гидролизу, с последующим выделением целевого продукта или превращением его в соответствующие производные известными приемами.Реакцию целесообразно проводить при повышенной температуре, например при температуре кипения реакционной смеси в инертном растворителе. В качестве растворителей используют углеводороды ароматического ряда, например бензол, толуол, галогенуглеводороды алифатического и ароматического рядов, например хлористый метилен, хлороформ, хлорбензол, простые эфиры, например диэтиловый эфир, диоксан, Х - алкилированные амиды карбоновых кислот, например диметилформамид, воду, а также смеси этих растворителей.Для связывания галоидоводор ода, выделяющегося при конденсации амина формулы 1 с тиокарбамоилгалогенидом, могут быть использованы третичные амины, например триалкиламины, а также неорганические основания - гидроокиси и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов.Исходные вещества общей формулы 11 могут быть получены ацилированием соответствующих аминов,В качестве легко отщепляемых при гидро- лизе остатков К, предпочтительно применяют трифторацетильный и трет. бутоксикарбонильный остатки.Для щелочного гидролиза используют преимущественно гидроокиси щелочных метал 5 лов,Полученные соединения, содержащие функциональные группы, могут быть модифицированы путем соответствующих превращенийэтих групп. Так, нитрогруппа может быть вос 10 стаповлена в аминогруппу, ациламино- илиалкоксикарбониламиногруппы могут быть превращены гидролизом в аминогруппы. Соединения, имеющие в своем составе солеобразующие группы, могут быть переведены в соот 1 ветствующие соли с помощью физиологическисовместимых кислот или оснований или кватернизованы обычным способом,Пример 1. Раствор 4,9 г 4-нитро-трифторацетамидодифенилового эфира, 2,3 г Х,М-диэтилтиокарбамоилхлорида, 2,1 мл триэтиламина в 160 мл толуола кипятят в течение 12 ч с обратным холодильником. Затем отфильтровывают от образовавшегося три этиламингидрохлорида, фильтрат упариваютв вакууме досуха, Для отделения трифторацетильной группы сырое вещество растворяют в горячем бензоле и в присутствии 1 г порошкообразной щелочи (КОН) кипятят в течение 30 2 ч с обратным холодильником. Бензольныйраствор промывают водой, высушивают над поташем, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,8 г Х- (4-нитрофенокси) -фенил-М,У-ди этилтиомочевины с т, пл. 138 - 140 С.Аналогично примеру 1 получают и другиесоединения, физико-химические характеристики которых приведены в таблице.40470953 Г,Пр оно чжстт тлео ой ст д С6 т 0 е 5 т- ы 1 с) С 5 ттЕГг,О Д о -ом оМ Соединение Соединение 144 в 1 118 в 1 100 в 1 129 в 1 122 в 1 72 - 73 60 - 61 149 в 1 пО 1,588 л 2 ст 1 568 тт О 1, 5725 пл 1 ф 5925 147 в 1 138 в 1 99 - 101 81 - 85 79 - 81 119 в 1 85 - 86 1.75 - 77 2,1 З 1 - 152 114 в 1 119 - 121 119 в 1 171 в 1 54 - 55130 - 133115 в 1 тт О 1, 61 03 птэ 563189 - 90104 в 1158 в 1п 1,6082лпв 16078156 в 174 - 75163 в 1190 в 1198 в 1109 в 170 - 7180 - 8298 99165 в 1 78 - 79 10 О -103 143 в 1 132 в 1 174 в 1 99 - 100 111 - 112 127 в 1 149 в 1 168 в 1 179 в 1 164 в 1 173 в 1 105 в 1 115 в 1 72 - 72 84 - 85 59 - 60лт,1,5695 95 - 98 141 в 1 (с раз- ложением) 128 в 1 119 в 1 Х-(4-нитрофснокси)-фентлл-М,:Ч-дим".тцлмочевцнаМ-(4-нитрофенокси)-фенил-Х,Ы-дцэтцлтиомочевинатЧ-(4-нитрофенокси)-фенил-М,И-дипропилтиомочевинзтЧ-(4-хлорфенокси)-фенил-МТ-диэтилтиомочевинаИ-(4-нитрофенок си)-фенил-тт,-дтлбутилттломочевтлнаИ-(2-нитрофенокси)-фентлл-М,М-диэтилтиомочевинаЩ 4-(4-метоксифенокси)-фенил-М,У- лиэтилтиомочевинаМ-(2-нитрофенокстл)-фенил-И,У-диметилтиомочевинаИ-(4-метоксифенокси)-фенил.Гт,1 ТднметилтиомочевцнаИ-Г 4-(4-нитрофенокси)-2-хлорфенил)- У.сЧ-диэтилтиомочевттнаЩ 4-(2- меток си к атт бони л фен ок с и)- фенил-М,И-диэттллттломочевтлнзЩ 4-(4- апета ми но фен ок си)-фени л-У,ТЧ- чиэттлл тиомоч евинаМ-(4-оксттфенок си)-фентлл-М,М-дттэтилтиомочевинаЩ 4-(4-нитрофенокси)-3-хлорфенил-М,Ч-диэтилтиохточевинаМ-(4-феноксифенил).ГТ-дттэтттлтиоэточевинаМ-Г 4. (4-бромсГт енок стл) -фентл л-У,Чт-дтлэтцлтиомочевинаЩ 4.(4-бромфенокстл)-фенил-тЧ,К-чттэтетилтиоточевтлнзЧ-Г 4-(4-хлоп-метилАенотсси)-фенттл- Ч,Г-лиметтллтиомочевцнзМ-Г 4-(4-нитрофенокси)-3-хлорфенттл- Ч,Ч-чтлметилтиомочевинзЧс-(4-фенокси-нитрофенил)-М,М-чттэтилтиочочеяинаИ-Г 4-(4-хлор 3-четилсГтенокстл)-фенттлтМЛф-дцэтттлттточочевттнзтЧ-(4-сГтенокс и фени л) -М,У-дц метилтиоэточевтлнзЧ-Г 4-(4-нтттрофенокси)-фенил-М,М-пентамвтилентттомочевинзМ-Г 4-(4-нитпофенокстт)-фенил-М МэтилентиомочевинзЧ-Г 4-(4-нитоосГтенотс стт 1-2-хлорфенил- тт 7 ф-ЧлЧЕтттЛттломотввттнаМ.4-(4-счлт сТтзмтллйенокстт)-фентлл-У,Г-чтлэт лт 1 ОчочтедтлнзЧт.Г 4.(4.счльсГтамтллсГтенокстл)-фенил-У,М-чиметтллтиоэточевтлна;тТ.Г 4-(4-метилсГтвноксц)-фенил-М,- дттэтл:ттиочочевннаЧ-Г 4-(4.-четттлсГтенокстт)-фенттч-М,М- .Лтт Чэттт.Чт 1 т ОМОЧЕВтт НаМ-(4- фэнок сц-нитр О фени л) -Т Т чтт. Этетц,ЧттЛОМОчюэтлизМ Г 4 Г 4 чллп 4 теноксттт-кзрбоксттфентлл- "Г.Ч-члчеттт.чтт очочо т нзЯ-(4-метокси Фенокстл)-фенил-Д",М. дтлбттилттломочевинаМ-(4-метоксифенокси)-фенил.У,МфчигексилтиомочевинаИ-(4-нитрофенокси)-фен:т.чтт-",Ч- дигексилтиомочевина И-(4-ннтрофенок стт)-фенттл-Ч-метттлМ-этил мочевинаЩ 4-(4-нтл трофенок си) -фени л -У-метттэт- М-проптллтттомочевтлнаЩ 4-(4-метоксттфенокси)-фенттл-М-метилЧ-пропилттломочевтлнаЧ-Г 4- (4-М,М-дттхтетц ла ми нофенок си)- ф енил-тЧ,тЧ-диэтилтттомочевтлнзтЧ-(4-М, М-дтлметтллаэтинофенокстл)-фенил-Чт, М-лтлэт етттл ттт оэточевт снаМ-(4-хлорфеноксц)-фенцл-У, М-чцгексилтиомочевинаЩ 4.(4-бпо 1 тфенокстт)-фенттл-М, М-чтт гексилтиомочевцнзЩ 4-(4-амттнофенокстт)-фентлл 1-т тт диэтилтцомочевцнз Ч-(4-хлорфенокстт)-фентллл-Г, Т чц.бутцлтиомочевина Чс-(4-М, М-дтт мет тт ч аэттлнофенокс тл)-фенттл-Ч,У-дтлгекстллтттолточев нзЩ 4-(4- четтлл с 1 тен Отс стл)- фентл л-М, М- .чибчтттлтттомочевина Щ 4-(4-бромфеиокстт) фенттл- М, Ч-дтт- бутилтиомочевцна тЧ-Г 4-(4-". М-дтлметцлзм:тнофенокстл)-фенттл-М, Ч-чттбтттцчтттомо тевтттта М-(4-ттетттл сГтенокстт)-фетлтлч-М, М- дцгекстллт томоттевттнаЧт-Г 4-(4-четоксттфенок стт)-сГтентлл-М- эт тл-М.ллст л. бттттлтцочо тевттнаЧ-(4-нттттлотттенок стт)-сГтенттл 1-У-этттлЧт-влтстл бт тцлтцомочевцнзЧ-(4-зттетацттносТтенокстл)-сГтенттл-М- эттл- Чт-в лп бттцлтцомочевцнаЧ-Г 4-(4-зттнос 1 теноксттт-фенттл-М, М-дттбт т тлтттомочевт.на М-Г 4-(4-лтеттлл фенокстт)-сГтенттл-тЧ-этттл- Я д пол. бттцлтцочочевинаЧ-Г 4-(4-ттттчтттосТт нттлттто)-фентт,ч-М, У-чтгчеттлтттомоч. винаМ-Г - (4- метил сГтентт,чтт то) -с)тентт л-М, Ы- ч эт 1 тлтттолточевттнаГ т (4 х тотэтттенттчттто) сстенттч " дцмет тчтиочотевт нз-Г 4-(4- З тт Ета тт" НОС 1 т С Нттлтц О т. ф витт з-М,тт- Чтт Э ттт.Ч ттт ОттОЧЕ В тс НЗ Щ 4-(4-зттетзгтнодт нттлттто)-фенттл-М,Г-тЧнтчетттэтттОЧО тЕВттиа М-Г 4-(4-н; т ттт Остт "ттт тат сто)-ф ентл л-М, тЧ- Дттчттт Лттто;тЛЧЕВттиаМ-Г 4-(4-хлопфвнттлттто)-фенттл-М, Мчиэтцлттломочевина м-Г 4-(4-хлоп Женттлттто)-3-кар бок си фетлттл 1-Ч, тЧ- ттлметцлтттом Очевттиа Т-Г 4-(4-чфттсчс)тенттчттто)-ентт ч-М-эттт,чт.Т- тстл. бттттчт точочевинз470953 Продолжен не Продолжениео д с"сО д тт;оот ттмд Ют от этмцИ( ова,оЯо й о ",тт фо т тыФ тт Мо т-кИ Соединение Соединение 108 в 1 91 - 94 165 в 1 131 в 1 120 в 1 158 в 1 129 в 1 146 в 1 121 в 1 128 в 1 143 в 1 52 - 55 179 в 1 172 в 1 16 в 21 22 об 114 в 1 126 в 1 129 в 1 148 в 1 93 - 98 179 в 1 134 в 1 128 в 1 98 115 - 12085 - 95135 - 138159 в 172 - 76 М-(4-этиланилттно)-фенил-М, И-диэтилтиомочевинаМ-(4- стетттланилино)-фенил-К, И-диэтилтиомочевинаИ-(4-нитроанилино)-фенил-М,И-диэтилтиомочевинаЩ 4-(4-броптянилттно)-фенил-И, М-диэтилтиомочевинаИ-(4-анилинофенил)- И, К-дттэтилтиомочевинаИ-(4-х лора нилтт но) -ф ения-И1 Ч-диметилтиомочевинаИ-(4-.стетттлтттоан или но) -фени л-М, И-дттэтттлтиопточевттнаК-(4-х лора ни лттно)-ф ения-У, У-пентаметилентиомочевинаИ-(3-метттлянилино)-фенил-УТ-диэтилтиомочевинаЩ 4-(34-дттптетил анилино)-фенил-У, М-диэтттлтиопточевинаМ-(4-четилянилино)-фенил-ИТ-диметилтиомочевинаМ-(4-метоксттанттлино)-фенттл-Г, М- диэтплтиомотевт наИ 4-(4-нтт троя нт тливо) - феттил-М, Ы- пентяметчлентиомочевпнаИ-(4-хлорянилино)-фенттл-М, М- этилентчомочевинаИ 4-(4-птетоксттяньтлтттто)-3-кярбоксттсГтенилт-М, И-дттэтттлтттоптотегттняМ Г 4.(3-хлоппнттлино).фенттл-М, У-диэтилтттомочевттняМ-Г 4-(4-этттлянттлино)-фенттл-М, Х-дибуттлтчочотевинаЧ-(4-(4-стетттланттлттно)-фенттл-ьГ,ГГ-дттбутилтиомочевинаМ-Г 4-(4-хлоранттлино)-фени л-М, И-дибутттлтиомочевинаМ-(24-пинчтооанилино)-фенттл-тЧ, М-дттэтчлтттомочевттнаЧ-Г 4-(34-диэтетттланилино)-фенил-У, И-яибт(тттлтчомочевинаМ-(4-нитроянттлино)-фенттл-М, М-дттбутилтпомочевинаМ-(4-нтттроанилино)-фенилГ,М-дигексттлтчомочевинаМ-(4-бромянилино)-фенил-М, Г.дибутттлтиомочевинаЩ 4-(4-ьт, М-лттметиламиноянттлттно)-фенил-Г, М-либх тилтиомочевинаМ-Г 4-(4-четоксиянилино)-фенил-М,М- дибутилтиомочевинаЩ 4-(4-птетоксианилттно)-фенил-У, У диметчлтчомочевинаМ-Г 4- (4-хпоранил ттно) -фени л-М-метил- У-ппопилттл омочевинаЩ 4-(4-нитрояни,пино)-фенил-У-метил- У-ппопилтиомочевинаМ-Г 4-(4-оксианилино)-фенил-У,У-ди- этилтиомочевина И-(34-диметиланилино)-фенил-И- атил-И-втнор, бутилтиомочевинаЩ 4-(4-метоксианилино)-фенил-Г- этил-И-втор, бутилтиомочевинаЩ 4-(3-метоксианилино)-фенил-У,Ы- диэтилтиомочевина4-метокси-(И-метттлпиперазинил)-тиокарбониламинодифениловый эфир4-метил(И-метилпиперязинил)-тиокарбониламинодифениловый эфир4-нитро-(И-метилпиперязинил)-тиокарбониламинодифениловый эфир4-бром-(И-метилпттперазинил)-тиокарбониламцнодифенчловый эфир4-метилтио-(И-этетттлпиперазттнил)-тттокарбониламинодифениламин4-этттл-(И-метилпиперазинил)-тиокарбониламинодифениламин4-хлор-(И-.ттетилпиперазинил)-тиокарбониламинодиФениламин4-нитро-(М-метилпиперазинил)-тиокарбониляминолифениламин4-хлор-карбокстт-(. с-метттлпиперазинил)-тиокяобониламттнолифениламин4-нчтпо-ГМ-фенилпиперязинттл)-тиокарбониламинолиФениловый эфир4-(и-метилпиперязинттл)-тиокярбониламинолифечиловый эФ р4-(н-Фенчлпиперазинил)-тиокарбонилами. ноя тфенпловый эфир4-нтттпо-(н-этоксикапбонилпиперязи. нттл)-тттокапбонттлямттнодттФениловьтй эФир4-нтттро-ГМ-оксиэтчлпиперязинил)-тиокапбониламчнолифенттловьтй эфттп4-ГЧ-оксиэтилпиперязинил)-тттокарбониламчнолифенчлочьтй эФир2,4-лчнтттро-ГИ-метилпиперазинил)- тиокяпбонттлямттнодиФениловьтй эфир4-бром 4-ГМ-этоксикарбонилпипепазинттп)-тпокяпбониламинолиФенчловый эФир4-нитро 4-РГ-этилпттпепазинттл)-тттокар- бончламинодиФениловый эФир4 хтетокси-ГМ-этилпттперязинттл)-тио. карбонттламинодифенттловьттй эФир4-нчтпо-РГ-пропилпиперазинттл)-тиокапбонилалсчнопиФениловьтй эФир4-нтттро-РГ-бутилпиперязини,п)-тиокарбонилямчнопиФениловьтй эФир4-(М-ттзопропилпттперазинил)-тттокярбонпламинолиФениловый эФттр4-нитпо-( Т-тзоппопттлпттпепязинттл)- тиокарбонттляминодиФениловьтйт эФир4-нитпо-ГМ-Фенилпттперазинил)-тиотс а п бонч л я ми но ятт Ф ения а птин4-метчлтио(М-Фенттлпттперазинттл)- тиокапбонттламттнопттФеттилаптин4-нтттоо-(ьт-оксттэтттлпттперазинттл)- тиокапбониляминопиФениламин2, 4- диметттл-(т т-этттл пипер а зинил)-тиокарбониламинодифениламин 95 - 100 80 - 84 134 в 1 138 в 1 134 в 1 168 в 1 151 в 1 164 в 1 150 в 1 165 в 1 191 в 1 188 в 1 183 в 1 138 в 1 170 в 1 185 в 1 165 в 1 137 в 1 197 в 1 140 в 1 159 в 1 138 в 1 149 в 1 124 в 1 130 в 1 155 в 1 235 в 2 175 в 1 195 в 2 167 в 1Заказ 1820/7 Изд. Жз 1475 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 Способ получения замещенных тиомочевинобщей формулы 1 где К, - водород, галоид, гидроксил, карбоксил, низший алкил, низший алкоксил, алкоксикарбонил, низший тиоалкил, сульфамоил, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, ациламино-, алкоксикарбониламиногруппа;Кг - водород, галоид, низший алкил, алкоксикарбонил, карбоксил или нитрогруппа;Кз - водород, галоид, карбоксил или нитрогруппа;К 4 и Я, каждый - низший алкил, или же вместе образуют звено полиметиленового мостика с 2 - 6 атомами углерода, причем метиленовая группа может быть заменена группойЫ - В,где Я - водород, низший алкил, оксиалкил, фенил или бензил;Х - кислород, сера, сульфонил или иминогруппа / - ИН - /, отличающийся тем, что соответствующий ацилированный амин общей формулы 11 где Я, - отщепляемая гидролизом ацильнаягруппа, например трифторацетильная или третбутоксикарбонил, Я, Яг, Кз, Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию 5 с тиокарбамоилгалогенидом общей формулы111 где На 1 - хлор или бром;К 4 и Яз - низший алкил или же совмест 15 но звено полиметиленового мостика с 2 -6 атомами углерода, причем одна метиленовая группа может быть заменена группой"11 - Г,20 где Я - низший алкил, оксиалкил, фенил,бензил или низший алкоксикарбонил, в присутствии органического или неорганическогооснования и полученную при этом замешенную тиомочевину подвергают щелочному гид 25 ролизу, с последующим выделением целевогопродукта или превращением его в соответствующие производные известными приемами. Приоритет по признакам: 3002.09.70 установлен на все значения радикалов В, Г, Кь Рг, Вз, Р 4, Й Вз, Йзи Х.23.12.70 установлен для значений К 4(Я 4) иРз 1 йз), являющихся метиленовым мостиком с 35 2 - 6 атомами углерода, в котором одна метиленовая группа заменена группой ХК(ХГ),