Способ получения 3, 4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты

СО(ОЗ СОВЕТСКИХ ОЦИАЛИСТ(1 ЧЬСКИХРЕС УБДИК 1766256 К 1" тГБ(ТИЯГ 1 К ПАТЕНТ 02 с(9) 5)Синзй мл ОЕРт Джаг 969 3,(2,( с"т;1 палуц х 1 зоб ете посабуг Г(У г -(,ф ет собой про я получения п ОВ фталазич КО дставля ние дл х фир пр(ежу 1 оч- РаиЗВОД- КСУСной соеди ЫХ СЛОЖНислаты,иче ск талазинилукфиры общей г(гС 0 гР ( сные кис оомульг(ожн ы Сг( г-В г1 ОСУДЛРСТБЕННЫИ КО(ЛИ1 О ИЗОБРЕТЕНИ(ЯГ И ОТГ(РИ ГКНТ СССР(56) Хил(, фа р м ж 1 Г(ОЛ 1 ЧЕНИЯ ПРОИЗ РОДЧ най кисла ы формулы естнь некоорые гетеро с С 07 О 37/32// н ия 3,4 диги Г,РО 4 Оксафта Пази нуксусл(01 кисла ы, ко;Орую испОльзуюГ В кацестве пол пр:;у",тз для синтеза активных веществ Цель - упрощение процесса Его ведут реакь(ией ;Л-оксо(3;-изобелзсфуранилиденуксуснс,1 кислот, и, -(1 я эквивалентами гидразина гри 25-40 В среде низшего сгирта-этаналэ или л;.,танола с последующим удалелием непрареагировавше(о гидразнча .1 ОбрабОТКСЙ 0 1-Экв КИСЛО гай (сезва;нсй Н3 Г(риСутств(1( и 13 шег:г(1.,1 Э Э Э(ОЛЭ ИЛЧ Л 1 ЕЭЛО)Э) цаЕ: рЕЭК 1.,ИОН т О СМЕСЬ НЭГРЕВЭ(от До тЕМПЕОЭтУОЬ дати-э;1 ся (1 ключе(е ил -, ,хелис .:- г(е(ээт, с иоЭссэ, 3ф-ль,где1 лароа или сера- овал энтна Р Г- Г, - РСЬЛ т ЕЕ аК ская Гртпгэ, Рз " Р; - ваарод или мети, э Та;ХЕ;:ЕДЕ;ЧН. Е фс,РГ(ЭЦЕВТЧЕС"И Р(1- ел(ле. ые .,х оли и их пригад (ос-ь в ка:(ест ве и (г.(б(1 тосав альдозиредуктазьИзвесте. также споссб получения нео 1 оаь(х сложн(-с эфиров юталаз 1 нуксусна кислоты заклю ающийся в тсм. что опреДЕЛЕчл= Е фтаЛЕВЬЕ аНГИДРИДь ПОДВЕ" ГаЮТ взаимоде(ствию с карбзтоксиметиленТГГ 1,;елилфосфоранам или (карбометоксл етилен)тсифенилфосфа аном в реаци(1 БГ(т ИВ и затем п(элученные произ" Ваднье лажнь(х эфиров уксусной кислОты падвер;аю- взаимодействию с ги(дразинал 1 предпс (тительлс: водном растворителе при -1 С (ьИ за стен 1 особ галучения (,)-3-оксо",урани 1 иденусусной кислоты из фталевого ангидрида путем взаимодействия фталевого ангидрида с ацетятам калия и уксусным англдридом,Известен также способ получения некоторых фталазонов путем взаимодействия ортофталальдегидной кислоты ипл фталонавой кислоты с гидразином.Кроме того, известен способ получения 4(ЗН)-фталазон-уксусной кислоты пу 1 ем нагревания (2)-3-оксо(ЗН)-изобензафуранилиденуксусной кислоты в течение 2 ч с п)2 Н 4-Н 2304 в водном растворе КНСОз.Целью изобретения является уменьшение или устранение необходимости нягоевания реакционной смеси.Поставленная цель достигается тем, чта взаимодействие (2)-3-оксо(З)-изобензофуранилиденуксусную кислоту формулы 11К СООН с гидразином осуществляют в присутствиирастворителя с образованием смеси, содержащей новое промежуточное саединеРИ),1-гидразина,2,3,4-тетрагидро-оксофтялазинуксусную кислоту формулы ИСОН11 - НИ - НОи 3,4-дигидро-оксофталязинуксуснуюкислоту формулы 1, полученную гаким Образом смесь подвергают взаимоцейсги)Ос кислотой в присутствии растворителя спревращением 1-гидразина,2,3,4-тетрагидро-оксо-фталазинуксусной кислоты в3,4-ди гидро-оксо-фталази нуксусную клслоту.Полученные предлагаемым способом. производные фталазинуксусной кислатьпригодны в качестве промежуточных с. единении при получении ее сложнь)х эфиров идалее для получения определенных ге-ераЦИКЛИЧЕСКИХ ОКСафтапаЗИНИЛуКСус .цхкислот и сложных эфиров таких, котарь Рпредставлены формулой 1,Изобретение представлено схемой реакции А,Исходное соединение получают из фтялевого ангидрида, уксусного ангидрида иацетата калия, (2)-3-Оксо(ЗН)-изобензафуранипиденуксусную кислоту подвергаютвзаимодействию с суспензией с гидразина 4в присутствии растворителя, Пригоднымирастворителями являются те, в которых реагенты, по крайней мере част)лчно, растваримы, Предпочтительно используемымрастворителем является низший ялкиловый спрт ня);)бг)пеР ОГ .- г;О 1 Г.л 1;.1Г)ап ЬЗО ЗЯ На) )и Другл" 1) С к,Дг: щИЕ рЕЯ К циа г 1 НЫЕ Иг)ЕрТНЬ,Е 1.асВСрИ "ЕПИ 1, ХО )ОШ": ИЗЬЕСТг) ЫЕ СГ)Е,Ис ПИС ЯМ., Я:ГКЕ П ОЕД:ЧТ 1- тельна, чта.эы ) реях ци) )с, Р"-заяя.и двя Ма)1 Ь ЭКВ 11 БЯПЕНЯ 1 идрЯЗИНЯЕ 1.,Рг) ур данной рЕя кции и ОВ 1 Г шя Ют ВсР -ств; Экяарм ьп С)1 Р,Овя . е,.":)О с це. с .;к .;1)1 10 Обаазавгн)л- - ;еже;,атель) О; ., Язь,с); -гидразидя и га причине эзрь внага хяК.1.врЯ Г ЛД) ВЕ г,га Г) р; ". О- ., Г.=.Г 1 - г).,регулировать -е";,ера уру,)ек.) ", да О.МвгКИ МЕНЕЕ; к ПрИ-. гЗИТ -, -",П:,- 15 Кроме того прег.,)а)тите;,-с якже .обь;.ЙТЯЛЬНЫХ С ГЯД )ГХ О 1.С) ,; .-ДИ 1. РО - -, -С "ОжгОг) О 1"И -"к "Е - ) "гчЛЬ О1-: О КИСЛОТУ:О,1 ЭГОК. ПРР.,ГСЧ . Ел; О ИС -абР" ВОД)-Ой;,Лэрлс гОВОВООО 1-;), КИС) О Гы Иа 1-г)аВ.: ) ОЕ:-., П Па НЮ г ., а, - , .;,; " ГЯтурц фле мц ряс =.);:.еля .,- -.Ое а. -тилельно еше использОВэть метанол или ЗТВКОЛ 3 КЭЧЕСТВГ ОЭС; ВОР;лтЕЛЯ, - .СЛВ 1 К 1 СаВен й, то смесь не нужно ВЬ 1 делать однако Вместо зтоГО смссь Г 10 ДВерГакот Взаимо.ВЙ" стВиГО с дОГ 10 лнительнОЙ кислотОЙ В 1.ом же СЭМОРВСтВОРИтЕЛЕ, (РС ИЕ Ос О ЛРЕДГ О; - Ги Гельг 10 и здесь исГОльзоеать Ье.В 01 дн",к К;1 ОРИСТОВОДОРОДНУСО Кл СЛОТУ И ДажЕ 00,1. - . , )ЕЛОВТ 11 ТЕЛЬНО ОКОЛО 1 10 ь Э КВС 1 Ва,Е 11 а Дололнительнои ГзезВОДной клор стсВОДО- р-гсСМЕСЬ И Г 0 С Л ЕД сд, .1 ГС Н Э Г Р Е В а Т: Д О Е М 0 Е О аЪI с.У К Э СЬИ ;,,.РИ) лОЕ тВЕрДОЕ ТЕЛО МОжат ГОЬГГЬ ГОДВООГН,тсЬ.-Л Ь,-1 ЕИ ШЕИ ОН Лот КЕ с Л, дЗОВЭ; д с" 1ОЭ -И-ид 1 НЬА С В 1 Д.5 ГВ 01 Л)-сь, С","с.л.Г г Г 1,О Л сЬ,;+ уКСОСН 1 Я , ИГ и От 11 В РОЕЭЛ ЬНОИ ЛЕГ ЕС с 3: В Л ЛОРО;МЕ,ВЕРlОСРВ "д -;, ,;ск. - ,.- НГ;, - ОС,л.Г1- оже 1 1Г 11 К, Всот ВС 1 С50 55 ангидрида и 124 г (1,26 моль) ацетата калия в 2 л двугорлой колбы, Полученную суспензию нагревают до 130-135 С в течение 1 ч 20 мин, после чего охлаждают до 75-80 С и прибавляют 1500 мл толуола, Суспензию охлаждают до 30 С и гранулируют в течение 1 ч Твердые тела извлекают фильтрацией, промывают 300 мл метиленхлорида и сушат на воздухе, Высушенные гранулированные материалы повторно превращают в пульпу в 1500 мл воды при 20-25 С, позволяют превратиться в гранулы в течение 1 ч и сушат ь сушильном шкафу при 50 С в течение ночи в струе воздуха с получением 100 г предлагаемого соединения с выходом 52 ) температура плавления 245-250 С,ЯМР (ДМСО-сааб, 60 мГц); д 7,68-8:5 (м, 4, АВ-Н); 6,33 (с, 1, "- С=С),П р и м е р 1, 3,4-Дигидро-оксофталацинуксусная кислота и 4-гидразина,2,3,4- тетра гидро-о к со фтал а з и н уксус н ая кислота.К 250 мл этанола (2 В) в 500 мл кругло- донной колбе прибавляют 25 г (132 ммоль) (Е)-3+оксо(ЗН)-изобензофуранилидену ксУсной кислоты, К полученной суспензии прибавляют 11,8 мл 54 ,-ного раствора гидразина (132 ммоль) в этаноле (2 В) при 25 С в течение 10 мин, Реакционную смесь перемешивают 30 мин и пробу отбирают для тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием системы 4,1;2 хлороформ - метанол - уксусная кислота, которая показывает, что получено два продукта, Реак ионную суспензию фильтруют, промывают 50 мл этанола (2 В) и сушат в вакуумной печи при 40 С в струе азота с получением 25,2 Г смеси твердых частиц, Тон кослойная хроматография с использованием системы 4:1 0.1 хлороформ - метанол - уксусная кислота выявляет, что эта смесь твердых частиц состоит из двух совершенно полярных соединений, Более полярное соединение идентифицирует как 3,4-дигидро-оксо-ок софталазинуксусную кислоту путем сравнения с аутентичным образцом, полученным опылением производного сложного этилового эфира, менее полярное соединение смеси характеризуют следующим образом,К 50 мл метиленхлорида в 125 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром и парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют 10 г смеси твердых частиц, полученной в стадии выше, Колоу нагревают до температуры перегонки (около 40 С) и нагревают с обратным холодильником 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и содержимое быстро 5 10 15 20 25 30 35г 1 45 фильгруют на воронку Бюхнера, Твердь,а материалы промывают дважды 25 мл метиленхлорида на одну промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре, приблизительно 40 С, с продувкой азотом в течение 2 ч, что приводлт к получению 9 г (90;4 извлечения) смеси твердых час гиц, фактически неизменяемой,К 42,5 мл метиленхлорида в 150 мл трехгорлой круглодонной колба, Оборудованной механической мешалкой, термометром и парциальным кочденсатором горячего Оро. шения, прибавляют 8,5 г смеси твердых частиц, полученно л в стадии выше. Колбу наГревают до температуры параГОнки (Око ло 40 С) и кипятят с обратным холодильником 1 ч и затем медленно охлаждают до комнатной температурьь Содержимое кслбы гранулируют в течение 1 ч затем фильтруют на воронку Бюхнера, дважды промывают 21,25 мл метиленхлорида на промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при теклпаратура, приблизи-,альнс 40 С с продувкой азотом что приводитполучению 8,06 г (94,8 извлечения) твердого вещестьа желтовато-кориччаво. О цвета, Тонкослойная хрс латография с использовэниам системы 4;1, клорск;:Орм метанол - усус ная кислота аща раз в,. явл- ат что данное твердое ва,а" твО представляет собой сма, двух соа-, наний .-. таки же м а н а а и Ол я р ч ы м с О а,".,н: на м О и и с а н чым в качества ОсОвно "О компонагта Когда получа .:т ЯУР, 300 мГц, для смеси н ДМСО-Об кроме слнглета, саотватствующа- ГО поотонэм Глат,ллаг 1 а4.диГидро 4 Оксо. фталазинуксусной кислоть, при д 3 64 наблюдают два неэквивалентных протон; матилена при д 2,74 и д 2.27 что указывает на их связыван е с асимметричным углеродом, а также с кислотой В сов Гватствии с анализом сжиганием сгиесь твердых материалов содержит 23 7 " азота, да Он стрируя то, что вторая молекула Гидразина введена в состав, структур; вгорого ново Го соедин ен ия,-гидра зи но-" 2 3- етр а- гидро-оксоф; алазинуксусная кисл.-а (У) ОГ 1 ределяют из этих аналитических даннь х,П р и м е р 2. 3,4-Дигидро-сксофталазинуксусная кислота и 1-гидразл.о,2,3,4. татрагидро-оксифталазин, сусная кислота.К 500 мл ээнола (2 В) а Однслитровои трехгорлой колба прибавля;от 50 г(263 моль (Л)-3-Оксо(3 Н)-и зобе н зофура нилиденукс, сной кислоты. Затем в колбу 10-",5 мин прибавляют 31 мл (526 ммоль, 2 эквив.) 54,4%- ного гидразина в этансле (2 Р) после чего(О 1756256 кис о ь(:;.нзко присутствует главны(м( обгВЯ , (Ота аакК 8 ВКО ( ОРО(. ,Ол(.", ествсгф,./ (к температуру реакиснсгй с 18 и г сд,имаг,ют до 41 ь Вследствие зкзотер(:,(1 успенре 8( -. т5фильтруют, прог.(ы веют 100ь" зтаЗ-(а2 Би сушат в сушил.ном шка.г( в Ояе ие но (