Способ получения 5-замещенных 2, 4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей

)5 С 0 //А 6 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕН 0404; 3552053 4 2.8 юл. В 1Фаундейшн Лими ед люг и Пол Марсель 088 экс- М.: ьдетаг, Менической х340. Изобретение о ится к способэводных 2,4-д адающих антиием и которые новых прои мидина, обл ьным действ получен аминопи бактери лечен и примененннфекций. гут на робных ение новых ения - по -днам ино и е высокой ь изобр одных 2 имидинов, нтибактероиз блад иаль ющих боле й активн4-д но ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ПЛАНТ СССР(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в сеастности к получению 5-замещенных 2,4 диаминопнримидонов фор-лы где Х и 7 - группа -СН=СН или -НОСИ-;К,-Н, С,-С-алкил или С-С-алкоксил 1К - С,-С -алкоксил, С 1, метил илиаллил, К-метиламино-, диметиламино- нли метоксигруппа, или их кислотно-аддитивных солей, которые обла-дают антибактериальным действием имогут найти применение в медицине.Цель - разработка способа полученияновых соединений укаэанного класса,обладающих более высокой активностью.Получение ведут метилированием 8-оксипроиэводных 5-хинолилметил,4-диаминопиримидина метилгалогенидом или диметилсульфатом в присутствии основания с последующим выделением целевогопродукта в виде основания или соли. фф3 табл. Раствор 5-(7-аллил-окси-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидина (5,00 г,16,3 ммоль), трет-бутилата натрия (1,83 г) и метилиодида (2,31 г) в диметилсульфоксиде (25 мл) перемешивают в течение 0,5 ч, а затем разбавляют водой (100 мл). Желтовато-коричневый остаток (4,1 г) хроматографируют на силикагеле. После элюирования смесью 1 Ометанол-метиленхлорида получают укаэанное соединение в виде белого порошка (3,25 г, б 2 Х) с т,пл. 227-228 С.Вычислено,Ж: С 67,27; Н 5,96;Ю 21,79. 5Найде но, 7: С 6 7, 21, Н 6, 00;Н 21,75.П р и м е р 2. 5-(7-Аплил-метокси-метил-хинолилметил)-2,4 диаминопиримидин. 105-(7-Аллил-ок си-метил-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидииметилируют и получают укаэанное соединение по примеру 1 с выходом 807.Из этанола получают белый порошок ст.пл .219-222 С,Вычислено,Х: С 68,04; Н 6,31,Н 20,88. С 1 з Н 100Найдено,Ж: С 67,97; Н 6,34; Н 20,83,П р и м е р 3. 2,4-Диамино- -(7,8-диметокси-хинолилметил)пи; римидин.Аналогично примеру 1, используя 2,4-диамино-(8-окси-метокси- -хинолилметил)пиримидин, получают укаэанное соединение (553) с т.пл.257-259 С (с разложением) после перекристаллизации из 953 этанола. Структура подтверждена данными ЯИР и масс-спектров.Вычислено,7: С 60,84; Н 5,58;Н 22,17. 20 25 30 35 С Н Н 0 025 НОНайдено, Х: С 60,92; Н 5,50; Н 22,13. 40 П р и м е р 4. 2,4-Диамино-(3,4-диметокси-нафтилметил)пиримидин.К раствору 2,4-диамино-(4-окси-метокси-нафтилметил)пиримидина(1,37 г, 4,12 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют трет-бутилат калия (0,973 г, 8,24 ммоль),а затеи метилиодид (620 мг,4,12 ммоль),Спустя 30 мин добавляют 25 мл воды и полученный осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя его метанол-метиленхлоридом (1:20), Указанное соединение перекристаллиэовывают из этанола в виде белых кристаллрв (0,60 г, 473), т .пл . 223-230 С . 55Вычислено,й: С 65,72; Н 5,85; О 18,05.С ф Н фН оО 1 Найдено,7; С 65,70, Н 5,90,8,04,П р и м е р 5. 2,4-Диамино-(3,4,6-триметокси-нафтнлметил)пиримидин.К раствору 0,25 г (0,76 ммоль)2,4-диамино-(4-окси,6-диметокси-нафтилметил)пиримидина в 3 млдиметилсульфоксида прибавляют 0,09 г(0,80 моль) трет-бутилата калия, азатем 0,05 мп (0,08 ммоль) йодистого метила. Через 1,5 ч растворительудаляют и остаток растирают сначалас дихлорметаном, а затем с водой,и получают 0,)77 г (687) целевого соединения, т.пл, 230-232 С.Вычислено,7.: С 61,56; Н 6,081И 15,95,Ств Н 2 е 1 ЯО0 6 НОНайдено,й: С 61,36; Н 5,89,М 16,02.П р и м е р 6. 5-(8-Метиломино-метил-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидин,5-(8-Амико-метил-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидин (10,0 г,0,036 моль) и динатрийгидроортофосфат (25,6 г, 0,18 ммоль) суспендируют в 250 мл и к перемешиваемойсуспензии в течение 5 мин по каплямприбавляют диметилсульфат (25,5 мл,34, г, 0,27 ммоль)(экэотермичностьне наблюдается). Эту смесь перемешивают при 20 С в течение 18 ч. Смесьвыливают в раствор аммиака И 0,88;50 мл) и воды (л) и полученнуюсмесь экстрагируют этилацетатом(500 мл 3). Объединенные органические слои промывают водой (1 л 2) инасыщенным раствором соли (1 л),сушат безводным сульфатом магния,.,упаривают в вакууме и получают твердое желтое соединение (10,0 г, выход90 Ж).Это соединение перекристаллизовывают из РА (140 мл) и получают бледножелтые кристаллы, которые отфильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного льдом 1 РФ, сушат пятиокисью фосфора в вакууме и получаютпродукт (7,7 г, выход 693),Дальнейшей перекристаллиэациейиз 95 Х этанола, содержащего хлористоводородную кислоту, получают целевоесоединение в виде дигидрохлориднойсоли с т.пл . 250-252 С (с разложением).,1 21 е 78 С 1 18138С Н 2 оИ2 НС 1 0,25 Н ОНайдено,7.: С 52,77; Н 5,90; 5М 21,74, С 1 18,22.П р и м е р 7, 2,4-Диамино-(7-мегил-метиламино-хинолилметил)пиримидин.5-(8-Амино-метил-хинолилметил)-2,4-диаминопиримидин (0,56 г,0,002 ммоль)и безводный гидрокарбонатнатрия-(0,96 г, 0,012 ммоль) суспендируют в изопропиловом спирте (20 мл)и к перемешиваемой суспенэии прибавляют по каплям диметилсульфат,(1,12 мл,1,50 г, 0,012 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником приперемешивании в течение 3 ч. Послеохлаждения смесь выливают в раствораммиака И = 0,88, 1,0 мл) в воде(100 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (Зф 60 мл).Объединенные органические слои сушат без 25водным сульфатом магния,упаривают ввакууме и получают кристаллы желтого цвета (0,48 г), представляющиесмесь равных количеств 8-метил- и 8-диметиламинопроизводных, а такженебольшого количества исходного соединения (8-аминосоединения). Целевое соединение выделяют с помощьюжидкостной хроматографии высокогодавления (ЖХВД) на колонке и с использованием в качестве элюента смеси метанола (700), воды (300) и хлорной кислоты (1 О).Перекристаллизацией из 957-ногоэтанола и концентрированной хлористоводородной кислоты получают целевое 40соединение в виде дигидрохлорида ст,пл. 260 С (с разложением),Вычислено,7.: С 52,32; Н 5,49,Б 22,88, С 1 19,3С Н,Р, 2 НС 145Найдено,7: С 52,34; Н 5,54,Я 22,87; С 1 19,26.П р и м е р 8. 2,4-Диамино- (6-диме т ил амин о - 7-ме тип-х инолилметил) пиримидин.5- (8-Амин о-ме т ил-х инолилметил) -2, 4-диамино пиримидин (10,0 г,0,036 моль) и динатрийгидроортофосфат (25,6 г, 0,18 моль) суспендируют в промьппленном метилированном 55спирте БЧМ (250 мл) и к перемешиваемой суспенэии в течение 5 мин покаплям прибавляют диметисульфат 79 6(25,5 мл, 34,1 г, 0,27 моль) . Эту смесь перемешивают при20 С в течение 18 ч, Смесь выливают в раствор аммиака И0,88; 50 мл) и воды (, л) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (500 мл 3). Объединенные органические слои промывают водой (1 л 2) и насыщенным раствором соли ( л), сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме и получают твердое вещество (0,0 г, выход 907).ЭтЬ соединение перекристаллиэовывают из изопропанола (40 мп), получают бледно-желтые кристаллы, которые отфильтровывают, промывают небольщим количеством охлажденного льдом . изопропанола, сушат над пятиокисью фосфора в вакууме, получают 7,7 г (697) .Последующей перекристаллиэвцией из 957-ного этанола,насыщенного хлористым водородом, получают гидрохлорид целевого соединения т.пл.250- 252 С (с разложением).Вычислено,7: С 6,56; Н 6,08; Н 15,95.С 1 Н У е И 6 2 НС 1 О, 25 Н 10Найдено,7: С 61,36; Н 5,89 М 16,02. Биологическая активность соединений .В табл.) представлена активность п че гго соединений против БгарЬу 1 ососсцв ацгецв и Ч 1 ЬгосЬо 1. Все указанные соединения обнаруживают активность либо против Б.ацгецв ипи Ч.сЬо 1 егае, либо против обоих этих организмов более высокую, чем активность триметоприма, преимущество соединений по изобретению доказывается также в экспериментах 1 п чумо на мышах на активность против Б.аигецв. Хотя одно из соединений в экспериментах дп чегго проявляет актий- ность, равную активности триметопри ма, однако 1 п чиччо его активность приблизительно в 6 раз превьппает активность триметоприма,Дополнительным преимуществом некоторых соединений по изобретению является то, что они обладают большим периодом полураспада, чем триметоприм Это означает, что их можно вводить реже и/или в меньших дозах. Это также очевидное преимуще1535379 11 родолжение табл,ство над триметопримом проиплюстрировано в табл.3.Токсичность, Значения ЬР для укаэанного соединения (пример б) составляет более 500 мг/кг.Антибактериальная активность 1,и л йго. Отношения минимальных ингибирующих концентраций 01 ИК) ИИК соединения к ИИК триметоприма.ИИК триметоприма по отношению к БТа 1 ъЬУ 1 ососсц а ацгецв равна 0,3 мкг/мл.МИК триметоприма по отношению к Ч 1 Ьго сЬо 1 егае равна О,Э мкг/мл.В табл. значения, меньшие 1, показывают, что активность выше, чем активность триметоприма, а значения, большие 1, показывают, что активность хуже, чем активность триметоприма.Таблица 1 0,1О, 0331 0,20,111 10 15 20 Таблице 2 ЕД(мг/кг, основнойэквивалент) Соединениепо примеру 1 тношен ОтношениеРИК по от 1ношению к: 25 Соеди ния и тн Ч 5,33 а блица 3 оединение о примеРУ ремя полураспада, ч Ко Лошадь Собака Овц рупный р атый ско 2 2-4 02,915 12 7-1,0 Триметоприм,4 8,4-1 мула изобретения 4 ипи их50 отлсоедин ЮН нР -сн-И=СН ",в одород, С С алкили С, -С - алк ок сил еХи Способ получения 5-замещенных 2,4 аминопиримидинов общей формулы Антибактериальная активность дпу 1 сго.Указанное соединение вводят мышив виде водного раствора с помощьюканюли через 1 и 6 ч после внутрибрюшного заражения мыши Б.ацгецв вдозе 1 ООфЛД ,.Определенные после этого значенияЕД , представлены в табл .2. Фармакокинетические данные.Время полураспада соединений предавлены в табл.3. С С длкоксил хлорметил или аллип К з - метиламино-, диметиламино- ипи метоксигруппа, кислотно-аддитивных солей, ич ающийся тем, что ение общей форму10 1535379 амино- ипи оксигруппа,Составитель В. Волкова Техред М.Ходанич Корректор И. Муска Редактор В. Данко Тираж 323 Подписноекомитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 58 ВНИИПИ Государственного 113035, Производственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород, ул, Гагарина, 101 где Х, У, К и К имеют укаэанные значения2 - амино или метил подвергают метилированию метилгалогенидом или диметилсульфатом вприсутствии основания с последующимвыделением целевого продукта в видеоснования или соли.