N 6-метокси-5-(перфторалкил)-1-нафтоил -n-метилглицин или его тионафтоильные аналоги в качестве ингибитора альдозоредуктазы

СОЮЗ СОВЕТСКИХкстэамчаежРЕСПУБЛИК ЯО 1468 ИЕ ИЗОБРЕТЕНИ сон д и Казим 17,лик. 1984.РФТОРАЛКИЛ) -Н ИЛИ ЕГОСТВЕ ЛИЦИ В КАЧЕ УКТ АЗЫ тся зам 11 зобретение относитс инениям - перфторал ым И-метилглицина о Х Сн Гя к новьюкильным произбщей формулы соеод 2- СООН(57) Изобретение касаеаминокислот, в частнос С 07 С 101/12 153/063 токси-(перфторэтил- или перфторпропил)-1-нафталенил.1-тиоксометил- -И-метилглицина или Я-метокси- -(перфторпропил)-1 -нафталенилнафталенил 1 карбонил-п-метипглицина, ко торые могут быть использованы для лечения сахарного диабета и связанных с ним заболеваний. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут . гидролизом эфиров соответствующего замещенного глицина. Новые вещества малотоксичны и ингибируют действие альдоэоредуктазы при галактоземии, снижают степень аккумулирования дульцита в хрусталиках глаз и седалище ных нервах при дозе ЕД - 3,5 мг/кг против 6,4 мг/кг известного вещества. 1 табл.С:обладающим свойством ингибировать альдозоредуктазу, которые, благодаря этому могут найти применение прн лечении сахарного диабета и связан ных с ннм заболеваний.Целью изобретения является изыскание в ряду производных И-нафтоилглицина новых соединений, обладающих более высокой ингйбирующей альдоэоредуктазу активностью.П р и м е р 1. И-Метакси-(пентафторэтил) -1-нафталенил 1-тиоксометил)-М-метилглицин (1).Метиловый эфир И- Яб-метокси- -(пентафторэтил)-1-нафталенил 1-карбонип -И-метилглинин с 5,3 г или13;4 ммоль) подвергают кипячению с обратным холодильником и перемешива.ют в 100 мл сухого пиридина совместно с 6 г пентасульфида фосфора в течение 4 ч. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь гидролизуют добавлением теплой воды, подвергают экстракционной обработке этилацетатом, а экстракт 10 промывают 3 н. водным раствором соляной кислоты, водой, бикарбонатом натрия и рассолом. После сушки и выпаривания неочищенный остаток растворяют в 25%-ном растворе этилацетате в гексане и раствор профильтровываютчерез силикагель, Выпариванием Фильтрата и сушкой получают 2,3 г метилового эфира й- Щб-метеком" (пентафторэтил)-1-нафталеннл-тиоксометил - 2 С -Я-метилглицина. 2,3 г (5,46 ммоль) метилового эфира Я- (6-метокси-(пентафторэтил) - -1-нафталенилтиоксометил -Я-метилгли цина, 50 мл 2-метоксиэтанола и 5,46 мл 2 н. водного раствора гидрата окиси натрия смешивают при 0 С и смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 3 ч (до исчезновения эфирного пятна при тонкослойном хроматографическом анализе с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1). Смесь охлаждают до 0 С, нейтрализуют до рН 8 добавлением 1 н. водного раствора соляной кислоты, выпаривают, остаток растирают в воде, нейтральный материал экстрагируют этилацетатом и водный слой подкисляют добав лением 1 н. водного раствора соляной кислоты рН 3. Продукт экстрагируют этилацетатом, экстракт промьвают водой, высушивают над безводным сульфатом магния. Остаток очищают кристаллизацией иэ смеси хлороформа с гексаном, в результате чего получают 700 мг в виде первой порции и дополнительно 568 мг сырого материала из маточного раствора. Перекристаллизация первой порции позволила вспучить 400 мг чистого Я-метокси-(пентафторэтил)-1-нафталенил- -тиоксометил -Я-метилглицина. В результате перекристаллизации маточно- го раствора получают дополнительно55 291 мг продукта с т.пл. 164-165.С.Вычислено,%: С 50,13; Н 3,46; Я 3,44. Найдено,%: С 49,42; Н 3,58;Я 3,40.П р и м е р 2. Я-(гептафтор,пропил)-6-метокси-на таленилкарбонил)-Я-метилглицин,(111),5 г (0,0146 моль) 6-метил-иодо-нафталинкарбоновой кислоты, метилового эфира, 8,9 г (4,35 мл,0,03 моль) 1-иодгептафторпропана,2,8 г (0,044 ат) активированной порошкообразной меди и 35 мл перегнанного диметилформамида выдерживают сперемешиванием в течение 4 чпри150 С в автоклаве. Реакционную смесьохлаждают до комнатной температуры,осадок удаляют фильтрованием и промывают на Фильтре диэтиловым эфиром,Фильтрат промывают водой и высуши"вают над безводным сульфатом магния.Растворитель выпаривают и остатокоставляют в холодильнике, в результате чего кристаллизуется 5,6 г вещества. Небольшое количество метилового эфира 5-(гептафторпропил)-6-метокси-нафталинкарбоновой кислоты кристаллизуется из этанола, получают продукт с т.пл. 74-75 С.5,6 г (0,0146 моль) метилового эфира 5-(гептафторпропил)-6-метокск- -1-нафталинкарбоновой кислоты, 40 мл метанола и , 3 мл 4 н. водного раствора гидрата окиси натрия перемеши; вают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После выдержки в спокойном состоянии в течение ночи смесь охлаждаютОдо 0 С и нейтрализуют водньйк 1 н. раствором соляной кислоты, Метанол выпаривают, остаток растирают в воде и смесь подкисляют до рН 3 добавлением 1 н. водного раствора соляной кислоты. Пастообразный осадок подвергают экстракционной обработке этилацетатом, органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают, 5,15 г сырого продукта 5-.(гептафторпропкп)- -6-метокси-нафталинкарбоновой кислоты используют на следующей стадии без дополнительной очистки, Одну часть этого продукта перекристаллизовывают из смеси хлороформа с гексаном для спектральной идентификации.5,15 г (0,0139 моль) сырой кислоты, 2,82 г (0,021 моль) 1-оксибензотриазола, 40 мл сухого перегнанного5 1468 диметилфомамнда и 3,44 г (0,0167 моль) . дщиклогексилкарбодиимида перемешивают в течение 1 ч .при комнатной температуре. В указанную смесь добавляют раствор 3,88 г (0,0278 моль) ги" дрохлорида серокзинметилового эфира в 30 мл диметилформамида, а затем 3,55 мл И-этилморфолина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, 10 осадок (дициклогексилмочевиЮу) удаляют фильтрованиемр фильтрат выпаривают досуха и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают бикарбонатом натрия и водой, высушива ют над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой смесью этилацетата с гексаном в соотношении 1",1, В результате получают 3,3 г 20 (масса очень чистой фракции составля; ет 1,5 г) К-(гептафторпропил)-б-метокси-нафтапенил 3-карбоннл)-Я-метилглицин метилового эфира.В раствор 1,52 г (3,34 моль) мети попого эфира Я- ф-гвптафторпропил)- -б-метокси-нафтвлвнип 3-карболки)- -К-метилглицина в 20 мл 2-метоксиэтанола при 0 С в токе азота добавляют 3,34 мл 2 н. водного раствора 30 гидраЮа окиси натрия,Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 ч.0Смесь охлаждают до 0 С, нейтрализуют добавлением 1 н. водного раствора соляной кислоты до рН 7, выпаривают растворитель, остаток растворяют в воде и раствор подкисляют до рН 3. Продукт:выделяют фильтрованием, про;мывают водой и кристаллизуют из сме-. 40 си хлороформа с гексаном, получив 1, 14 г И-(гептафторпропил)-6-метокси-.нафтапенил)-карбонил)-Я-метилглицина с т.пл,. 195-197 С.Вычислено, Ж: С 49,02; Н 3,20; К 3,18., Найдено, Е: С 48,29; Н 3,20; К 3,11.П р и м е р 3. Я" фгептафторпропил) -б-метокси-нафталенил 1-тиок пометил)-Я-метилглипин 1 ь 1) .1,78 г (0,0039 моль) 85-(гептафторпропил)-. б-метокси-нафталенил )- -карбонил -К-метнлглицин метилового эфира, полученного согласно вышеизложенному, 30 мл сухого пиридина и 2 г (0,009 моль) пентасульфида фосфора кипятят с обратньм холодильником в токе азота в,течение б ч. 897Еще теплую смесь выпивают в теплуюводу, подвергают экстракционной обработке этилацетатом, экстракт промывают 3 н. водным раствором соляной кислоты, насыщенным растворомбикарбоната натрия и рассолом. Удаляют растворительр маслоподобныйостаток растворяют в смеси гексанас этнлацетатом в соотношении 3:1 ираствор профильтровывают через силикагель. После выпаривания растворителя маслопопобный продукт, метиловый эфир И-(гептафторпропил)-б-метокси-нафталенил-тиоксометил -И-метилглицина, переводят втвердое состояние (1,07 г), получив вещество с т.пл. 107-109 С.В раствор 1,07 г (2,27 ммоль) метилоного эфира Я- )15-1 гептафторпропил)-8-метокси-нафтапенил) -тнокоомвтил)-И-метилглицина в 15 мл 2-метоксифэтанола при О С в токе азота добавляют 2,27 мл 2 н. водного растворагидрата окиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в45течение ночи, охлаждают до 0 С, нейтрализуют до рН 7-8 водным 1 н, раст"вором соляной кислоты и выпариваютдосуха. Остаток растирают в водерподкисляют до рН 3, продукт экстрагируют этилацетатом, экстракт вторично промывают водой, высушивают надбезводным сульфатом магния и выпаривают растворитепь. Маслоподобныйостаток кристаллизуют из смеси хлороформа с гексаном, в результате чегополучают 484 мг .Я-1 гептафторпцонил)-б-метокси-нафталенил-тиоксометнл)-И-метилглицина с т.пл.162-163 С,ВычисленорЖ: С 47,27; Н 3,09;И 3,06,НайденорЖ: С 47 ЯОЗр Н 3,08;К 3,03.Предлагаемые соединения обладаютсвойством ингибировать альдозоредуктазу, в связи с чем могут быть использованы для предотвращения илиослабления осложнений, связанных сдиабетом.Способность предлагаемых соединений ингибировать действие альдоэоредуктазы и их использование для предотвращения, ослабления или смягчения диабетических осложнений иллюстрируется экспериментами с использованием крыс, страдающих галакто 7 1468897 ,вземией. Примеры таких экспериментовприведены ниже.В экспериментах использовали почетыре или более групп самцов крысвесом по 50-70 г расы Спрего-Доули,каждая из которых включала по 6 особей. Животных первой группы, контрольной группы, кормили смесью лабораторного корма с глюкозой при 20 Жнойпо массе концентрации. Бе подвергаемых лечению животных, страдающих галактоземией, содержали на тойже самой диете, заменив глюкозу галактозой. Корм. для животных третьейгруппы готовили смешиванием. заданного количества испытываемого аоедине;ния с уномянутьж кормом, содержавшим галактозу. Содержание галактозыв корме для животных, подвергаемых ( 20лечению, было аналогичньж ее содержанию в корме животных, страдающихгалактоземией, не подвергаемых лечению.Спустя 4 дня животных умерщвляли 25 декапитацией. Глазные яблоки удаляли и перфорировали бритвенным лезвием, вццеленные хрусталики глаз осторожно обработали фильтровальной бумагой и взвесили. По возможности полностью 30 удалили седапищные нервы и взвесили их. Тканиобоих видов заморозили, после чего их можно было держать.втаком состоянии в течение до 2 недель до анализа на дульцит.)Результаты приведены в таблице,Сведенные в таблицу результаты показывают, что И-метокси-(перфторалкил)-1-нафтоил-И-метилглицины и их тионафтоильные аналоги снижают степень аккумулирования дульцита в хрусталиках глаз и седапищных нервах крыс, которым скармливали галак".тозу. Величины, которые приведен ъ столбцах Ь,Я и Р, иллюстрируютгде и 1 илили п.2, Хв качестветазы. 2Х=-З, -О,ингибитора альдоэоредук центное снижение степени аккумулирования дульцита в тканях хрусталиков глаз, седалищных нервов и диафрагмы .соответственно у подвергнутых лечению крыс в сравнении с животными, которые не подвергались такому лечению.Как видно иэ данных таблицы, соединение 1 (ЕДщ =3,5 мг/кг) превосхо дит известное соединение (ЯД =ио =6,4 мг/кг) в степени аккумулирования дульцита в нервах (ЕД" значение может быть использовано для сравнения, так как Ед о представляет дозу, требуемую для того, чтобы получить 503 снижения аккумулирования дульцнта).Соединение 2 лучше известного соединения в части активности на нерве в дозе 5 мг/кг/день.Соединение 3 показывает слегка более высокую активность на хрусталике при 10 мг/кг/день (193) в сравнении с 11 мг/кг/день известного .соединения (14 А,)указанные соединения относятся к группе малотоксичных соединений. Формула из обретения,0-16-Иетокси" (перфторалкил)- -1-кафтоил-Я-метилглицкн или его тионафтоильные аналоги формулы Х СН 2-СООН С-ЖН 3 0Сг,.1 О Степень ингибирования ин витро,Х Испытываемое соеди- и нениеНаименование 10 М мг/кг/день 29 93 93 24,5 16 51 20 52 76 ЯЯ 83 84 5,025 8 75 10,0 50,0 19 45 38 18 52 59 О 63 0 35 8014 86 89 Тольрестат (известное соединение) П р и м е ч а н и е. Величины ЬИЯ и 0 иллюстрируют процентное снижениестепени аккумулирования дульцита в тканях хрусталиков глаз, седалищных нервов и диафрагмы соответственно. Составитель Л.ИоффеТехред М,Дидык Корректор,С, Шекмар Редактор Н.Киштулинец Заказ 1227/24 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета ао изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Иосквар Ж, Раушская набор д, 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", геУжгород, ул. Гагарина, 101 1 И"(Пентафторэтил)-6-метокси 1-нафталенил 1-тиоксометил-Я-метил- глицин 2 И-(Гептафторпропил)-6-меток-си-нафталенил- тиоксометил -Я-ме- тилглицин 5 И-(Гелтафторпропил)-6-метокси-нафталенил- карбонил-Я-метил- глицин 4 И 115-(Трнфторметил)-5-метокси- -1-нафталенил"1-тиаксометил-Я-ме- тилглицин 1 Б 71ЕД в нерв,5 мг/кг 0 79 4,0 11,0 ЕД в нерв,4 мг/кг ЕДщ. в хруст,-178 26 мг/кг