Способ получения 2-(6-метокси-2нафтил) пропионовой кислоты или ее оптически активных изомеров

ОПИС АНИИЗОБРЕТЕН Ия Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик) 04,12.7 Гасударственный комитет Совете Министров СССР по делам изобретений и открытийано 30.08.77. Бюллетеньликования опнсания 25.07.77 Опублико Дата опу К 547.586.2,07Иностранная фирма Синтекс Корпорейшн(71) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 - (6 - МЕТОКСИ - 2 - НАФТПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ОПТИЧЕСКИАКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ 2 ости продукт расщепляют на биохимическим способом.ого продукта 5 - 10% При кеобходические изоме ыход ц Нед оста многостадийами известного способ являются сть процесса, необходимость испольых веществ (нитробензол), а также зования вред низкии выход С целью упр елевого продукта.шения процесса и повы ния выхо целевого продукта предложен способ получения 2.-нафтил) - цинк или галогенид 6 - метокси - 2- нафтилцинка подвергают взаимодействию с низшим алкил - 2- галоицнропго растворителя при 025 - 55 С, в течение 2 - 15 ч.Полученный при этом низший алкил . 2- (6- метокси - 2 - нафтил) - нроиионат подвергают щелочному или кислотному гпдролизу.Щелочной гидролиэ ведут, например, в метаноле, в присутствии гидроокиси калия при нагревании от 50 С до температуры кипения растворителя в течение 0,5 - 2 ч. После чего реакционную с ь подкисляют такой кислотой, как уксусная, тримес Изобретение относится к способу получения 2- -(6 . метокси 2 нафтил) . нропионовой кислоты или ее оптически активных изомеров, которые находят применение в качестве физиологически активного вещества. 5Известен способ получения 2- (6- метокси. 2-нафтил) пропионовой кислоты, заключающийся в том, что 3-метоксинафталин подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом в среде нитробензояа с избытком хлористого алюминия при температуре 10 20 - 115 С 1. Полученный при этом 6- метокси. 2 - ацетилнафталин нагревают с морфолином в присутствии серы при 150 С и затем кипячением с концентрированной соляной кислотой переводят в 2- . (6 . метокси - 2 - нафтил) -. уксусную кислоту, 15 Последнюю в виде эфира сначала обрабатывают гидридом натрия в эфирном растворе 1, 2- диме. токсиэтана и затем йодистым метилом, что приводит к получению эфира 2 - (6 . метокси . 2 . -нафтил) - пропионовой кислоты, который при 20 обработке карбонатом натрия в водном растворе метанола или 207-ным раствором едкого патра и последующего попкисления раствором бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте образует 2" - (6. метокси. 2. нафтил) - нропионовую кислоту. 25 ионатом в среде органическо. - 80 С, предпочтительнб при-пропионат. фторуксусная, п. толуолсульфокислота, соляная,бромистоводородная, серная или фосфорная.Кислотный гидролиз ведут в течение 1 - 10 ч врастворе сильной органической или неорганическойокислоты в температурном интервале от 0 С дотемпературы кипения раствортттеля, в качествеко.торого используют воду, уксусную кислоту, водныеспирты. Целевой продукт выделяют известнымипоиемами,Так, после гтщролиза реакционную массуфильтруют, обрабатывают водой, подкисляют ивыделяют целевой продукт в виде осадка, которьптзатем перекристаллизовывают иэ смеси ацетон .гек сан.По другому варианту реакционную смесь обрабатывают раствортттеттями,. такими как хлористыймепитен, дизтиловый эфир.Органическую фазу отделяют, выпаривают иперекр нстаттлизовьтвают.Для очистки и/или выделения целевого продук.та можно использовать также и хроматографию.Выход целевого продукта 51,5%.В случае необходимости продукт разделяют наоптические изомеры биохимическим разложениемчли путем получения солей диастереоизомера 2. (6- метокси - 2. нафгил) . пропионовой кислоты соптически акттятным основанием, таким как цинк.хонидином, которые затем выделяют фракционнойкристаллизацией и расщепляют до оптически актив.ной В . 2 . (6 . метокси . 2 . нафтил) . пропионовойкислоты.Предлагаемый способ позволяет значительносократить число стадий процесса, исключитьприменение вреднодействующих веществ (нитробензол),а также в 5=10 ря ч увеличить выход продукта.Ди . (6 . метокси - 2 . нафтил) - цинк илигалогешщ 6- метокси. 2. нафтилцинка могут бытьполучены иэ 6 - метокси . 2 - нафтилгалогенидапереводом его в маптийорганическое соединение,которое далее обрабатывают соответствующим количеством галогенида цинка, а именно половинногоили молярного эквивалента соединения цинка всреде растворителя, такого как утлеводород.П р и м е р 1, А. Хлориц 6 метокси-иафтилциика.Раствор 237 г (1 моль) 2 - бром - 6 - метокси.нафталина (97,6% - ной чистоты) в 525 г безводногобензола упаривают до остаточного веса бензола425 г. К этому раствору прибавляют 162,5 г(2,25 моль) безводного тетрагидрофурана и раствор подцерживают при температуре 30 С, Готовятсмесь 32,0 г (1,32 моль) магниевой стружки в122,7 г безводного бензола и 54,0 г (0,75 моль)безводного тетрапщрофурана и нагревают ее до55 - 60 С. 5% нагретого раствора 2 - бром . 6-метоксинафталина прибавляют к нагретой смесимагния и, когда реакция начнется, постепенно добавляют остаток раствора 2 - бром . 6. метокси.нафталина в течение 4 ч, поддерживая реакционнуюсмесь при 55 - ба С. По окончании реакции удаляют 4остаток магния из теплого (55 С) раствора броми.да 6 - метокси - 2 - нафтилмагния с помощью фильтрации. 26,3 г (0,194 моль) безводного хлорида цинка прибавляют в среде азота к теплому (42 С) 200 млэфирного раствора бромида 6 . метокси . 2 .. -нафтилмагния. Реакционную смесь поддерживаютпри температуре около 65 С до окончания обменабмагнийцинк и после этого охлаждают до 42 С с1 О получением хлорида 6 - метокси . 2 нафтилцинка,Спектр ЯМР: Ь 3,85 (ЗН, синглет, СНзО);7,0 - 7,8 (6 Н, мультиплет, ароматические водоро.ды).Спектр ИК (СОСэ, см ): 1300, 1350, 1380;15 1435, 1470, 1500, 1600, 1630, 2880, 2960, 3000.Б, Р,. - этил . 2 - (6 - метокси 2 . нафтил)1 40,0 г (0,221 моль) этил . 2- бромпропионата в 9 мл безводного бензола прибавляют к полученной выше теплой реакционной смеси (42 С) в течение 12 мин. Реакционный раствор при энергичном перемешивании подцерживают при температуре около 50 - 55 С в течение 6 ч в среде азота. Затем реакци. онный раствор охлаждают на 6 - 10 С и в среде азота к этому раствору прибавляют 10,0 мл(11,9 г) концентрированной соляной кислоты в 90 мл воды и потом перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Объединенные водныеи органические фазы фильтруют,Органическую фазу отделяют от водной фазы и промывают ее 150 мл воды, Промытую органичес. кую фазу котщентрируют с помощью дистилляции при атмосферном давлении до конечного объема 350 мл, .3 В. П,; . 2 (6 . метокси . 2 нафтил)- пропионовая кислота,Раствор 30 г гидрата окиси калия в 20 мл воды и 50 мл метанола прибавляют в среде азота к концентрированной органической фазе. Сильно пе. ремешиваемую смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в среде азота в течение 3 ч, после чего охлаждают до 40 С. Прибавляют 200 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего водную фазу отделяют от органической фазы, Полученную органическую фазу экстрагируют раствором 1,5 г гидрата окиси калия в 50 мл воды. Затем объеди. ненные водные фазы промывают 50 мл бензола. Промытый водный раствор прибавляют к холодному, умеренно перемешиваемому раствору 38 мл концентрированной соляной кислоты в 100 мл во. ды, Полученную смесь охлаждают до 15 С при перемешивании, фильтруют, промывают дистиллированной водой до исчезновения хлор иона в фильтрате. Продукт сушат в течение ночи в вакууме при температуре, которая не превышает 80 С.Получают 35,3 г сырой 3 Э, 1 . 2 - (6 . метоксн- "2- нафтнл) . пропионовой кислоты.30,0 г сырой Э, 1. - 2 - (6 - мстокси 2 иафтил) пропионовой кислоты н.:0 мл места э лз571186 Составитель В, ГорленкоТеаред И. АсталошКорр к 1 ор С.11 екмар РедакгоР Т. 11 нкольская Тираж 553 Псдоиснос 1111 Н 111 осуларственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., л. 4 5Заказ 2154695 Ьв дс .". 111111 " Патент ", г. Ужгород, ул. ПГо, г 1 а я. 4 перемешивают при окружающей температуре в течение 3 мин, прибавляют 150 мл воды и смесь сильно перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час, Реакционную смесь охлаждают до 20 С, выдерживают на этой температуре при перемешивании 15 мин, после чего фильтруют и промывают с двумя порциями по 75 мл смеси метанол - вода (1:1). Продукт сушат в вакууме при температуре, которая не превышает 80 С. 26,5 г этого сырого продукта прибавляют при перемешивании к 132,5 мл толуола, Смесь нагрева. ют до 90 - 95 С, выдерживают при этой температуре около 3 мин, охлаждают до 20 С при сильном перемешивании и после этого выдерживают при 20 С 30 мин. Полученный продукт фильтруют, промывают двумя порциями по 37 мл толуола, сушат в ваку уме на температуре, которая не превышает 80 С.Получают 25,25 г чистой П,1.2. (6-метокси-нафтил) пропионовой кислоты.П р и м е р 2, А, Р,1 этил. 2- (6- метокси 2- нафтил) . пропионат.Раствор 11,3 г 2 - бром . 6 - метоксинафталина в 30 мл бензола медленно прибавляют к 1,2 г магниевой стружки в 20 мл бензола при температуре кипения с обратным холодильником в среде азота, К полученному раствору бромида 6. метокси 2нафтилмагния в 50 мл бензола прибавляют в среде азота 3,14 г безводного хлористого цинка. Температуру полученной смеси поддерживают в интервале между 25 и 30 С в течение 1 ч, и при этом образуется раствор ди- (6-метокси.2 нафтил) -цинка.К этому раствору прибавляют 9,69 г этил2бромпропионата в 5 мл безводного бензола. Темпе. ратуру реакционной смеси поддерживают в интервале между 50 и 55 С в течение 15 ч в среде азота и после этого реакционную смесь смешивают с 175 мл 1,5 н. раствора соляной кислоты и прибав. ляют 65 мл хлористого метилена, Смесь фильтруют и органическую сЬазу отделяют, Водный кислый слой экстрагируют двумя порциями хло. ристого метилена по 30 мл, экстракты в хлористом метилене объединяют, промывают 50 мл воды и растворители упаривают в вакууме для получения Р, -этил.2- (б - метокси - 2- нафтил) - пропионата.Б. 13,- 2 . (6 . метокси . 2 - нафгил)-пропионовая кислота.Раствор 6,0 г гидрата окиси калия, 6 мл воды и60 мп метанола прибавляют к П,1. - этил2- (6- -метокси . 2 нафтил) - пронионату и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 45 мин, охлаждают до окружающей температуры, подкисляют и смешива.ют с 60 мл воды. Метанол удаляют выпариванием в вакууме, и полученный раствор экстрагируют двумя порциями хлористого метилена по 60 мл. Объе.диненные экстракты в хлористом метилене выпари.вают досуха для получения Рл . 2- (6- метокси.2. нафтил) пропионовой кислоты.П р имер 3, Р. (6. метокси. 2. нафтил)-нафтил)пропионовой кислоты, полученного попримеру 1, растворяют в 4,6 л теплого метанола.Полученный раствор кипятят до тех пор, пока он не станет мутным; после этого прибавляют метанол в количестве, достаточном для того, чтобы раствор снова стал прозрачным. Этот горячий раствор при.бавляют к раствору 296 г цинхонидина в 74 л метанола, нагретого до температуры около 60 С,Растворы объединяют при перемешивании и объеди. ненную смесь оставляют на 2 ч до достижения комнатной температуры. После этого смесь пере. мешивают дополнительно 2 ч и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают не. сколькими порциями холодного метанола и сушат,К перемешиваемой смеси из 600 мл этилацетета и 450 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты прибавляют 100 г кристаллической цинхонидино. вой соли. После перемешивания смеси в течение 2 ч, этилацетатный слой удаляют и промывают до нейт. ральной реакции, сушат над сульфатом натрия ивыпаривают для получения П- (6 - метокси - 2 нафтил) . пропионовой кислоты. Формула и зоб ре те ни я Способ получения 2. (6. метокси. 2 нафтил)- . пропионовой кислоты или ее оптически активных изомеров, о тли ча ю щи йс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, ди. (б - метокси - 2- нафтил) цинк или алогенид 6- метокси- нафтилцинка подвергают взаимодействию с низшим алккл . 2 - галоидпро. пионатом в среде орга 1 пческого растворителя при 0 - 80 С с последуннцим кислотным или шелоп 1 ым гидролизом полученного при этом алкилового эфи. ра 2 . (6 - метокси - 2 - нафтил) - пропионовой кислоты и вьщелением целевого продукта в виде рацемата или в виде оптически акпвных иэомеров.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1. Патент Англии Н 1211134, кл. Г 2 Г, опубл.04.10.70,