Способ выделения -2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты или ее солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 4 С 07 С 65/24 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ПАТЕН к от е й МЕТОК" ТЫ ИЛИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(72) Перси Джорж Холтон (СВ)(57) Способ выделения о-(6 -мета1си-нафтил)пропионовой кислоты или ее солей из смеси й" и 1-2-(6 -метокси-настил)пропионовых кисл или их солей путем образования солей с оптически активным соединени в среде органического растворителя при температуре кипения с обратным холодильником с последующей раскристаллизацией их, выделением соли обогащенной солью Й-кислоты, и при желании расщеплением ее до свободн кислоты, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процес са, в качестве оптически активного соединения используют И-К-глюкамин где В. - С - С -алкил или С -1 19 3 циклоалкил,или его соль.П р и м е р 23. Нагревают 4,6 гЙ,1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с 0,91 г триэтиламина (0,45 экв.) в 60 мл изопропило" вого спирта приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить й,1-2-(6 -метокси"-нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 3,22 г К-й-октил-Р-глюкамина (0,55 экв.), раствор немного охлаждают и затем вводят затравку - небольшое количество соли й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с В-и-октил-Р-глюкамином, получая осадок. Реакционную смесь вьдерживают 1,5 ч при 60 ОС, затем охлаждают в течение ночи до комнатной температуры, получая после промывки 20 мл изопропилового спирта 4,9 г материала, обогащенного солью Й- -(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с Я-й-октил-П-глюкамином (т.пл. 138-139 С). Образец последнего суспендируют в 25 мл воды при комсоляной кислотой, как изложено в примере 19.П р и м е р 21. В 8 мл воды суспендируют 1,0 г материала, обогащенного солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с Б-и-гексил-глюкамином (по примеру 19). Добавляют О, 15 г гидроокиси калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, Полученный осадок собирают, промывают 2 мл воды и высушивают в вакууме(т.пл. 122-124 С). й-(6 -Метокси- . -2 -нафтил)пропионовую кислоту выделяют из фильтрата путем обработки соляной кислотой, как изложенов примере ,19.П р и м е р 22. Нагревают 2,3 г1 1Й,1-2"(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с 1,46 г И-й-гексил-П- -глюкамином (0,55 экв.) в 15 мл воды приблизительно до 80 С, Добавляют О, 17 г гидроокиси калия (0,45 экв,) и доводят рН раствора до 8,0 карбонатом калия, В раствор вводят затравку " небольшое количество соли Й- -(Ь -метокси-нафтил)пропионовойкислоты с Х-н-гексил-Р-глюкаминоми охлаждают. Получают 1,25 г материа ла, обогащенного солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с К-н-гексил-глюкамином (т.пл.125127 С). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 натной температуре в присутствии 300 кг гидроокиси калия и вьдерживают при этой температуре в течение 60 мин, Полученный осадок удаляют Фильтрацией. фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом из раствора выпадает в осадок материал, обогащенный й-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислотой., который выделяют Фильтрацией.с 1 = =+64,3.. П р и м е р 24. 4,6 г с 1,1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты суспендируют вместе с 25 мл воды и 0,6 г гидроокиси калия (0,45 экв.) при 70 С в течение 10 мин Добавляют 3,22 г И-н-октил-глюка- мина (0,55 экв.) и раствор медленно охлаждают до 50 С. Затем добавляют небольшое количество соли й-(6 - -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-н-октил-глюкамином и раствор охлаждают в течение ночи при перемешивании до комнатной температуры, получая после вьделения фильтрацией 4,0 г материала, обогащенного сольюд-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислоты с Б-н-октил-Э-глюками" ном (т.пл. 138-140 С). Образец последнего суспендируют в 25 мл воды при комнатной температуре в присутст вии 300 мг гидроокиси калия и вьдерживают при этой температуре в течение 60 мин. Образовавшийся осадок удаляют фильтрацией. фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом из раствора выпадает в осадок материал, обогащенный й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой, который вьделяют фильтрацией. Ы 1 =+62,9П р и м е р 25. По методике примера 24, используя 20 мл водыполучают 0,05 г материала, обогащенного солью й-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-Н-октил-Э-глюкамином (т.пл. 138-140 С). Этот материал обрабатывают гидроокисью калия, затем соляной кислотой, как изложено в примере 24, получают ма" териал, обогащенный й-(6-меток" си-нафтил)пропионовой кислотой, Ы 3 = +65,1 ОП р и м е р 26. По методике примера 24, используя 15 мл воды, получают 4,45 г материала, обогащенного солью д- (6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-н-октил- -Р-глюкамином (т.пл. 138-140 С).1912795 Последний обрабатывают гидроокисью калия, затем соляной кислотой, как изложено в примере 24, при этом получают материал, обогащенный й- -(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой. Ы 7 = +63,5ЬП р и м е р 27. 44,5 г материала,3обогащенного солью й-(6 -метокси- -2 -нафтил)пропионовой кислоты с И-й-октил-Ь-глюкамином, ебрабатыва ют 6,2 г гидроокиси калия в 445 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 46 С в течение 2 ч, затем медленно охлаждают до 36 С при перемешивании более чем 1 ч. Реакционную 15 , смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 60 ч. Полученный осадок собирают фильтрацией и промывают 150 мл воды, получают 24,6 г (907 от теории) И-н-октил-П-глюка мина (т.пл. 121-123 С).Фильтрат обрабатывают 12 мл концентрированной соляной кислоты, получают мелкозернистый плотный осадок. Этот осадок состаривают при перемешивании с 350 мл воды, затем Фильтруют, промывают водой и высушивают при 45 ОС, получают 19,4 г (99 Х от теории) с 1-2-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислоты (т.пл. 147-150 С). 30П р и м е р 28. Нагревают 2,3 гФй,1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты в 27,3 мл изопропилового спирта и 2,7 мл воды до температуры кипения растворителя, чтобы растворить й,1-2-(Ь-метокси-нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,93 г И-и-октил-П-глюкамина (1,0 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры, получаяпосле промывки 2 мл водного изопропанола 2,57 г материала, обогащенного солью д-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-и-октил-глюкамином (т.пл. 138,5-140 С), Образец последнего суспендируют приблизительно в 25 мл воды при комнатной температуре в присутствии 300 мг гидроокиси калия и выдерживают при этой температуре в течение 60 мин. Образовавшийся осадок удаляют Фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом из раствора выпадает в осадок материал обогащенный й-(6 -метокси Э 55 -нафтил)пропионовой кислотой, который вьделяют фильтрацией.Гс). =+61,7.П р и м е р 29. К смеси 9,08 л метанола и 0,92 л толуола добавляют25202,0 кг й,1-2-(6 -метокси-нафтил)- пропионовой кислоты. Эту смесь нагре вают до 55 С и добавляют 2,54 г И- -н-октил-П-глюкамина. Суспензию нагревают до температуры кипения раст- ворителя, и при этой температуре все твердые вещества переходят в раствор.Смесь охлаждают до 56 С и добав 1 ,ляют 2,5 г соли й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-н-октил-П-глюкамином. После состаривания при 55-56 С в течение 1 ч суспензию охлаждают до 25 С со скоростью 1 О С/ч, Посредством фильтрации выделяют 3,0 кг влажного осадка на фильтре, представляющего собой соль/ 1й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-н-октил-Э-глюкамином, которую промывают 6,0 л метанола.Влажный осадок на фильтре, полученный выше, добавляют к смеси 11,0 л воды и 0,25 л гексана и нагревают до 50 С. Добавляют 300 г гидроокиси калия и смесь выдерживают при 50 С в течение 1 ч. Суспензию осаждают до 25 С со скоростью 10 С/ч. Выпавший в осадок И-н-октил-Э-глюкамин отфильтровывают, промывают 3 л воды и высушивают (выход 1,11 кг).Объединенные фильтры и промывные жидкости из предшествующей стадии до" бавляют к 100 мл толуола и 420 мл концентрированной соляной кислоты (рН менее 1,0). Суспензию нагревают до 70 С, состаривают в течение 1 ч и охлаждают до 25 С со скоростью 10 С/ч. Выпавшую в осадок й-(61-метокси-нафтил)пропионовую кислоту вьщеляют фильтрацией и промывают 2,0 л воды, Этот материал обладает достаточной чистотой, как что дополнительная его перекристаллизация с целью повышения оптической чиетоты не является необходимой.ФРастворяют д-(б -метокси-нафтил)пропионовую кислоту в 4,40 л ацетона и добавляют 22,5 г угля. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем профильтровывают. Осадок на Фильтре промывают 2,0 л ацетона. Фильтрат и промывные жидкости объединяют и концентрируют под вакуумом до объема около 1 л, добавляют раствор 60 мл концентрированной соляной кислоты в 400 мл воды с последующим дополнительным добавлением 5,3 л воды. Суспензию состаривают во-нафтил)пропионовой кислоты,т. пл. 153, 5 - 156,0 С, Ю = +66, 6 .Перекристаллизация осуществляется с целью удаления постороннегонерастворимого материала, если онимеется, и для улучшения цвета осажденного продукта,Фильтры и промывные жидкости изпредшествующих стадий объединяют иупаривают до объема 5,5 л, Отгонкурастворителей продолжают с добавлением воды, поддерживая объем равным5,5 л. После отгонки всего метаноладобавляют 1 л воды и затем 334 ггидроокиси калия. Смесь охлаждаютдо 60 С, вводят затравку - небольдшое количество М-н-октил-В-глюкамина и охлаждают до 25 С. ОсажденныйЮ-Н-октил"Р-глюкамин выделяют фильтрацией, промывают 1 л .воды, затемвторично промывают 4 л воды и высушивают (выход 1,31 кг). Суммарновыделяют 2,42 кг (95,2 Х) М-н-.октил-Р-глюкамина (на этой стадии и состадии, описанной во втором абзацеэтого примера).К объединенным фильтрата добавляют 431 г гидроокиси калия и первую промывную воду из предшествующей стадии, затем смесь нагреваютдо 30 СРаствор охлаждают до50.С при добавлении 2,1 ати в течение 3 ч и добавляют 130 мл толуолаи затем 1,4 л концентрированной соляной кислоты. Суспензию нагреваютдо 80 С, состаривают в течение 1 чпри этой температуре и охлаждают до25 С со скоростью 10 С/ч. Осажденную й-(61 -метокси-нафтил)пропионовую кислоту выпеляют фильтрацией, промывают 10 л воды и высушивают. (Выход 1122 г (56,11).П р и м е р 30. Смесь 9,0 г В"глюкозы и 6,0 г циклопропиламинав 200 мл метанола перемешивают при35 С в атмосфере азота приблизительно в течение 24 ч. К этой смесидополнительно добавляют 6,0 г циклопропиламина и перемешивают дополнительно в течение 2,5 сут. Метанолотгоняют и образовавшийся осадоксуспендируют в 50 мл этилацетата.Осадок отбирают и промывают дополнительно 50 мл этилацетата.9525 221,0 г этого осадка растворяют в25 мл метанола и обрабатывают приблизительно в течение 18 ч водородом(2,1 ати) при комнатной температурев присутствии 2,0 г платины на активированном угле. Раствор фильтруютдля того, чтобы удалить катализатор,концентрируют до малого объема и хранят при - 10 С. Метанол заменяют нао,10 изопропиловый спирт и раствор выдерживают при -10 С, получая 0,2 гматериала, который включает М-циклопропил-Р-глюкамин (т,пл. 125-140 С)Последний растворяют в 5 мл изо"15 пропилового спирта, нагревают и фильтруют, чтобы удалить нерастворимоевещество. Раствор концентрируют приблизительно до объема 1-2 мл и вводят затравку - небольшое количество20 материала, полученного в предшествую"щем абзаце, получая 0,13 г перекристаллизованного материала, содержащего И-циклопропил-Р-глюкамин(т.пл.; 12-145 С).25 ЯМР-спектр (диметилсульфоксид, относительно тетраметилсилана) млн.д.8:0,2 - 0,4 (мультиплет, циклопропил);0,7 - 0,85 (триплет,метил), 1,251,6 (мультиплет, метилен, 2,0-2,130 (мультиплет, протон циклопропила вы -положении к атому азота), 2,352,7 (мультиплет, протоны метиленовойгруппы в о -положении к атому азота);3,1-3,6 (мультиплет протоны боковойгруппы глюкозы), 4,0 - 4,6 (широкаяполоса поглощения 5 ОН). Гс) =-15 7е -э(в воде) .П р и м е р 31. 1,0 г материала;приготовленного, как описано в пер 40 вом абзаце примера 30, растворяют в20 мл метанола и обрабатывают в течение 24 ч водородом (1 атм) в присутствии 1,0 г 57, платины на активированном угле, Добавляют дополнительно1,0 г 5 Х платины на активированномугле, взаимодействие продолжаетсяприблизительно в течение 24 ч. Раствор фильтруют для того, чтобы удалить катализатор, добавляют 1,0 гй-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты, получая 0,72 г нерастворимой соли, которую перекристаллизовывали из 7 мл изопропанола и 1 млводы. 0,61 г перекристаллизованногоматериала собирают и промывают 3 млизопропилового спирта, получая сольИ-циклопропил-В-глюкамина и й-(6 -23 12795П р и м е р 32. 9,0 г В-глюкозы и 6,36 г циклооктиламина в 3 мл уксусной кислоты и 200 мл метанола обрабатывают приблизительно в течение 24 ч при 30 С с 1,0 г 57. платины на активированном угле в атмосфере водорода (8,4 ати). Температуру повышают до 50-60 ОС .и взаимодействие продолжают в течение 8 ч, После выдерживания в течение ночи раствор фильтруют, чтобы удалить катализатор, и промывают 100 мл метанола. Добавляют 300 мл воды и 4 г гидроокиси калия и раствор концентрируют, получая осадок, который собирают и промывают водой.Осадок растворяют в 50 мл метанола, фильтруют через активированный уголь и промывают 50 мл метанола.Добавляют 100 мл этилацетата, раствор концентрируют до малого объема и охлаждают, получая после сбора и промывки 50 мл этилацетата, 4,66 г Ю-циклооктил-глюкамина (т.пл, 133- 135 С, Ы) = -18,4 в диметилсульфоксиде).П р и м е р 33. О, 16 г с 1,1-2-(6 - , -метокси-нафтил)пропионовой кислоты нагреваютс 0,08 г И-циклопропил-Р-глюкамина, полученного по примеру 30, в 1,6 мл 57-ного водного изопропилового спирта приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить й,1-2-(6-метокси- -2 -нафтил)пропионовую кислоту,Раст 35 вор охлаждают до комнатной температуры, получая материал, обогащенный солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-циклопропил-П- -глюкамином (т.пл. 155-165 С). Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мл воды и обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный Й-(6 - -метокси-нафтил)пропионовой кисло той, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации.Гсср42 9 оП р и м е р 34, 2,3 г с 1,1-2-(6"- -метокси-нафтил)пропионовой кислоты нагревают в 31,5 мл изопропилового спирта и 3,0 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить Й,1-2-(6 - -метокси-нафтил)пропионовую кис 55 лоту. Добавляют 1,46 г М-циклооктил- -В-глюкамина и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 1,98 г материала, обогащенного солью 25 24й-(6 -метокси-нафтил)пропионо- . вой кислоты с И-циклооктилглюкамином (т,пл, 162-163 С). Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мл водной гидроокиси калия и обрабатывают соляной кислотой до кислой реакции, при этом иэ раствора выпадает в осадок материал, обогащенной Й- 1)солью с 1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с М-циклооктил-Р- -глюкамином, растворяют в. 40 мл 10 -ного водного иэопропанола приблизительно при температуре кипения растворителя.Раствор охлаждают до комнатнойтемпературы, получая 1, 19 г первоначально перекристаллиэованного материала (т.пл, 165-168 С) . Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как описано выше, получая материал, дополнительно обогащенный й-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислотой. Ы 3 = +41 0у1, 11 г первоначально перекристаллизованного Материала, полученного выше, растворяют в 25 мл 102-ного водного иэопропилового спирта при температуре кипения растворителя.Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,89 г вторичноперекристаллизованного материала(т.пл. 167-169 С),Образец последнего обрабатываютсоляной кислотой, как изложено выше,.получают материал, еще дополнительно обогащенный с 1-2-(6 "-метокси-нафтил)пропионовой кислотой. 1011,=+53,2,П р и м е р 35, Смесь, приготовленная добавлением 23 г й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты, полученной как указано в примере 1, к 4 г гидроокиси натрия в 500 мл содержащего воду метанола, перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выпаривают, получают натриевую соль с 1-2-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислоты. Продукт переносят в толуол, затем изолируют центрифугированием и промывают гексаном прежде, чем высушивать. Продукт плавится приблизительно при 255 С с разложением. Инфракрасный спектр этого продукта показывает максимумы при 1260, 1600, 1625 и 1725 см 1. Выход составляет 957. в пересчете на9525 1 а б л и ц а 1 Растворитель Соль при 21 С при температуре кипения растворителя с обратным холо- дильником 1,00,02 9,5 0,5 д"Кислотыс И-метнл-глюкамином МетанолИэопропанол 90 4,5 10,50,2 Й-Кислотыс И-метил-Э-глюкамином МетанолИэопропанол 25д"2-(6 -метокси-нафтил)нропионовую кислоту.П р и м е р 36, 100 мг натриевойсоли 0,1-2-(6-метокси-нафтил)-пропионовой кислоты нагревают со13 1 мг гидрохлоридной соли И-Н-октил-П-глутамина н 2 мл 57-ного водногораствора изопропанола до температуры, близкой к точке кипения растворителя. Реакционную смесь медленноохлаждают, вносят в нее для затравкинебольшое количество соли с 1-2-(6- -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-н-октил-Р-глутамином, а затем продолжают охлаждать до комнатной температуры с получением послеудаления фильтрованием,и промывки80 мг материала, обогащенного сольюй-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-н-октил-глутамином,Образец последней растворяют в водеи обрабатывают соляной кислотой докислой реакции, в результате чего вэтот момент выпадает в осадок материал, обогащенный й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой, который затем удаляют из раствора фильтрованием.П р и м е р 37. 100 мг натриевой1соли й,1-2-(6 -метокси-нафтил)- пропионовой кислоты нагревают со155 мг сульфата И-н-октил-П-глутамина в 2 мл 53-ного водного раствора изопропанола до температуры, близкой к точке кипения растворителя. Реакционную смесь медленно охлаждают, вносят в нее для затравкиФ небольшое количество соли 0-2-(6 - .метокси"нафтил)пропионовой кисло"1ты с И"и"октил-Р-глутамином, а затем продолжают охлаждать до комнатной;температуры с получением после удаления фильтрованием и промывки 75 мгматериала. обогащенного солью,й- 5-(6-метокси-нафтил)пропионовойкислоты с И-Н-октил-П-глутамином,Образец последней растворяют в водеи обрабатывают соляной кислотой докислой реакции, в результате чего в 10 этот момент иэ раствора выпадает восадок материал, обогащенный й- .-(6-метокси-нафтил)пропионовойкислотой, который затем удаляютфильтрованием.15 П р и м е р 38. 100 мг натриевойсоли й,1-2-(6-метокси-нафтил)- чпропионовой кислоты нагревают со140 мг ацетата И-н-октил-Р-глутамина в 2 мл 5 Х-ного водного раствораизопропанола до температуры, близкой к точке кипения растворителя.Реакционную смесь медленно охлаждаютвносят в нее для затравки небольшое количество соли й-(6 "меток 25 си-нафтил)пропионовой кислоты сИ-н-октил-глутамином, а затем продолжают охлаждать до комнатной температуры с получением после удаленияфильтрованием и промывки 85 мг материала, обогащенного солью й-(6 --метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-н-октил-глутамином. Образец последней растворяют в водеи обрабатывают соляной кислотой докислОЙ реакцииф в результате чегов этот момент из раствора выпадает восадок материал, обогащенный й-(6- "метокси-нафтил)пропионовой кислотой,который затем удаляют фильтрованием. Растворимость, г/100 мл растворителя,2 н -Бутил бут 10,8 8 8,7 0 Н-Додецил оставитель Л. Горбачевехред,И,Попович едактор В. Пет кт амбор ская 37 ТиражГосударс елам изобр Москва.Я( 6858/59 ВНИИПИ по д 113035, Под ССР к ое оизводственно-полиграфическое предприятие, г. Уж ул. Проектная, 4 й-Кислотыс Н-октил) пропионовой кислоты с Н-К-глюкаминомЪ венного комитета Стений и открытий35, Раушская наб.,при температу ре кипения растворителя собратным холо- дильником 11-2-(6 -метоксипропноновой кисл И-К"0-глюкамином1 12Изобретение относится к усовершенствованию способа выделения оптически активного изомера, а именнод-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты иэ смеси Й- и 1-кислот.Известен способ выделения оптически активных кислот разделением смесий- и 1-кислот, например 2-(6 -меток)си" -нафтил)пропионовой, путем .образования солей с оптически активным основанием, а именно цинхонидином, с последующей раскристаллизациейпри этом кристаллизацию ведут в присутствии неорганического основания,имеющего рК 8 1,Недостатком способа является то,что цинхонидин является довольно дорогим алкалоидом.Известен также способ выделенияй-(6 "метокси-нафтил)пропионовой кислоты из смеси Й- и 1-кислотили их солей путем образования солейс оптически активными аминами, аименно глюкозаминами, с последующейраскристаллизацией 21Недостатками этого способа являются трудность получения глюкозамина инебольшая разница в растворимостисолей его с Й- и 1-иэомерами кисло ты.Наиболее близким по технической 79525 2 й- (6 -меток си-нафтил) пропионовой кислоты или ее солей из смеси. (с 1- и 1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовых кислот или их солей путем образования солей с оптически активным соединением, в качестве которого используют М-К-П-глюкамин, где Н - С - С -алкил или С - С - циклоалкил, 2 3 8или его галоидводородную соль, в, среде органического растворителя при температуре кипения с обратным холодильником с последующей раскристаллиэацией их, выделением соли, обогащенной солью Й-кислоты, и при необходимости расщеплением ее до свободной кислоты и получением фармацевтически приемлемых солей последней.Проведение процесса таким образом позволяет повысить качество целевого продукта благодаря тому, что растворимость солей Й- и 1-кислоти М-К-П-глюкаминов обнаруживает большее различие в растворимости при охлаждении смеси при раскристаллизации, что видно иэ данных табл. 1.Поэтому после дробной кристаллизации получают соль Й-кислоты с более высокой степенью чистоты, что определяет и более высокую оптическую чистоту целевого продукта. Так, при использовании И-Н-октил-П-глюкаминасущности к предлагаемому является способ выделения с 1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты иэ смеси Й- и 1-кислот путем образования солей оПтически активным основанием - М-метил-П-глюкамином, взятым в количестве 50-100 мол.7, считая на смесь кислот, в среде органического растворителя при 60-100 С, с последующей их перекристаллизацией, выделением соли, обогащенной солью Й-кислоты, и расщеплением ее до кислоты, при необходимости3 з.Недостатком способа является то, что растворимость соли Й-кислоты и Н-метил-П-глюкамина достаточно велика, что затрудняет раздел:ение изомеров и получение кислоты с достаточно высокой оптической чистотой. Кроме того, М-метил-П-глюкамин хорошо растворим в органическом растворителе, что затрудняет выделение амина из растворов. Цель изобретения - упрощение процесса,Поставленная цель достигается тем, что согласно способу выделенияв качестве разделяющего агента для получения целевого продукта достаточно высокой оптической чистоты необходима только одна стадия раскристал.лизации, при этом оптическуе вращение целевого продуктасс) =+65 5р В после разделения смеси беэ раскристаллизации, а в результате полнойобработки смеси, включающей раскристаллизацию, получают практически чистую й-(6 -метокси-нафтил)- пропионовую кислоту, имеющуюа 11= = +68,0В способе 31 получают продукт, имеющий с). =.+65,2вКроме того, достигается упрощение процесса за счет уменьшения количества раскристаллизаций и легкости регенерации разделяющего агента ввиду меньшей растворимости И-Н-П- -глюкаминов в растворителях по сравнению с Б-метил-П-глюкамином. П р и м е р 14,60 г й,1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 35 мл изопропилового спирта приблизительно до температу5 127 -О-глюкамином, и затем охлаждают до комнатной температуры, получают 1,95 г материала, обогащенного сольюIд-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-этил-глюкамином (т.пл. 157-160 Я . Образец последнего растворяют приблизительно в 2.5 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный с 1-2-(б - -метокси-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется фильтрацией.Ы= +38,1,1,0 г материала, обогащенйого1солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с Х-этил-глюкамином. растворяют в 15 мл этилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор медленно охлаждают, вводят затравку небольшое количество соли й-(6 - -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-этил-глюкамином и затем дополнительно охлаждают до комнатной температуры. Получают после выделения фильтрацией 0,65 г материала, обогащенного солью й-(6 -метокси)-2 -нафтил)пропионовой кислоты с М-этил-глюкамином (т.пл. 167-168 С),Образец этого вещества растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этомматериал, обогащенный й-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется фильтрацией.(Ы 3 = +61,6.П р и м е р 4. Нагревают 4,60 г Й,1-2-(б -метокси-нафтил)пропио. новой кислоты с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 35 мл изопропанола приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить Й,1-.-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовую кислоту, Добавляют 2,23 г И-Н-пропил- -0-глюкамина (0,5 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Получают 4,68 г материала, обогащенного солью д-(6 -метокси-наф-. тил)пропионовой кислоты с М-н-пропил-глюкамином (т.пл, 173-15 С). Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мн воды, нагретой до80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал,обогащенный й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и вьщеляется путем фильтрации. 1 Ы 1 1= +46,4. 9525 (Г1,0 г материала, обогащенногосолью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с М-Н-пропил-глюкамином, растворяют в 19,5 мп изопропилового спирта и 2,5 мл водыприблизительно при температуре кипе-ния растворителя. Раствор охлаждаютдо комнатной температуры, получая0,82 г перекристаллизованной соли 10 (т.пл. 180-181 С). Этот материал обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получая практическичистую й-(6 -метокси-нафтил)пропионовую кислоту.Ы 3 р= +68,0,П р и и е р 5, 4,60 г й,1-2-(6-(0,5 экв.) в 35 мл изопропиловогоспирта приблизительно до температуры,кипения растворителя, чтобы растворить и 1-2-(б -метокси-нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,23 гИ-изопропил-глюкамина (0,5 экв.)и раствор охлаждают до комнатной тем 25 пературы, получая 4,43 г материала,обогащенного солью д-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты с И-изопропил-глюкамином. Образец этого вещества растворяют в 25 мл воды, 30 нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, приэтом материал, обогащенный Й-(б-метокси-нафтил)пропионовой киспотой, выпадает в осадок из раствора ивьщеляется фильтрацией. Ы 31, = +28,81,0 г материала, обогащенногоФсолью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-изопропил-глюкамином, растворяют в 21 мл 57.-ноговодного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипениярастворителя. Раствор охлаждают докомнатной температуры, получают 0,85 гперекристаллизованной соли, Последнюю обрабатывают соляной кислотой,как изложено выше, получают материал,дополнительно обогащенный й-(6 -(0,5 экв.) в 30 мл изопропиловогоспирта и 1,5 мл воды приблизительнодо температуры кипения растворителя,чтобы растворить 6,1-2-(6-метокси-нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 2,23 г И-изопропил-глюкамина и раствор охлаждают до комнатной40 7 127 температуры, получая 4,38 г материала обогащенного солью д-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты и Б-изопропил-П-глюкамина (т,пл, 146- 148 фС). Образец этого вещества растворяют в 25 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации. 1 К 3 р +26,9 1.0 г материала, обогащенного солью й-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислоты и И-изопропил-глюкамина, растворяют в 20 мл 57-ного водного изопропанола приблизительно при температуре кипения растворителя, Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,76 г первоначально перекристаллизованного материала (т. пл. 151-152 С). Образец этого вещества обрабатывают соляной кислотой как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный Й 1/ /-2 -нафтил)пропионовой кислоты и М- -изопропил-П-глюкамина, растворяют в 10 мл 53-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,43 г вторично перекристаллизованного материала (т. пл. 153- 154 С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено вьппе, получают материал еще более обогащенный Й-(6 -метокси- -2 -настил)пропионовой кислотой Ь 3 = +53,20,32 г вторично перекристаллизованного материала, т,е. материала, дополнительно обогащенного солью1й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты и И-изопропил-Э-глюкамина, растворяют в 10 мл 57-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают 0,29 г трижды перекристаллизованного материала (т, пл. 153-154 С)., Последний обрабатывают соляной кислотой, как изложено вьппе, получают материал,9525 8 еще дополнительно обогащенный й-(6 -метокси-нафтил)пропионовойкислотой. Го 1 р = +57,9,П р и м е р 7, 4,60 гс 1,1-2-(6 -(0,5 экв.) в 18 мл этанола приблизительно до температуры кипения раст.ворителя, чтобы растворить Й,1-210 -(6 -метокси-нафтил)пропионовуюкислоту. Добавляют 2,37 г И-Н-бутил-глюкамина и еще дополнительно18 мл этанола и раствор охлаждают докомнатной температуры. Получают15 4,28 г материала, обогащенного сольюй-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты л и И-Н -бутил-П-глюкамина(т.пл. 155-156"С), 1,0 г пос.- леднего растворяют приблизительнов 25 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный й-(6 -метокси-нафтил)пропио 7 Фновой кислотой, выпадает в осадок из25 раствора и выделяется путем фильтрации.Ы 3 = +27,43,0 г материала, обогащенногосолью й-(6"-метокси-нафтил)пропионовой кислоты и И-н-бутил-Р-глюками 30 на, растворяют в 48 мл этанола и1 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя. Растворохлаждают до комнатной температуры,получая 2,64 г перекристаллизованной35 соли (т.пл. 157,5 - 158 С). 1,0 г последней обрабатывают соляной кислотой, как изложено вьппе, получаютпрактически чистую й-(6 -метокси-2 -нафтил)пропионовую кислотуЛ 01 = +65,8 П р и м е р 8. Растворяют в 10 млметанола 0,28 г гидроокиси калия,затем добавляют 2,30 г й,1-2-(6-меток 45 си-нафтил)пропионовой кислоты и1,18 г И-н-бутил-В-глюкамина и метанольный раствор нагревают прйблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить,й,1-2-(6 50 метокси-нафтил)пропионовую кислоту. Этот раствор медленно охлаждают,вводят затравку - небольшое коли 1чество соли й-(6 -метокси-нафтил) -пропионовой кислоты и И-н-бутил- 55 -глюкамина и затем дополнительно ох"паждают.до комнатной температуры, попучая после выделения фильтрациейи промывки 1,18 г материала, обогащенного солью й-(6-метокси9 1279525-нафтил)пропионовой кислотой выпадаетиз раствора и выделяется путем фильтрации, 1 с 3, = +56,8,10П р и м е р 9. Растворяют в 25 мл ацетона 2,30 г й,1-2-(6" -метокси- -нафтил)пропионовой кислоты и 0,50 г триэтиламина (0,5 экв.). Нагревают до 50 С 1, 18 г М-н-бутил-В-глюками на в дополнительном количестве ацетона (25 мл). Добавляют 3,5 мл воды порциями 0,5 мл для того, чтобы солюбилизировать Х-Н-бутил-П- -глюкамин. Раствор И-Н-бутил-глюка мина добавляют к раствору й,1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты при 50 С при перемешивании, затем охлаждают от комнатной температуры, получая 1,83 г материала, обогащен ного солью й-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислоты и М-н-бутил- -0-глюкамина (т.пл. 157-158 С), Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до 30 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления,при этом материал,обогащенный й-(6 -метокси-нафтил)- пропионовой. кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации. Ж ,= +61,1П р и м е р 10. 4,60 г й,1-2-(б- -метокси-нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 40 мл изопропилового 40 спирта и 2,0 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить й,1-2-(6 -метокси- -2-нафтил)пропионовой кислоты. Добавляют 2,37 г В-изобутил-Б-глюкамина и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 4,53 г материала, обогащенного солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты и Н-изобутил-П-глюкамина (т.пл. 150- 50 152 С). Образец последнего растворяют приблизительно в 25 мл воды.нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этомФ материал, обогащенный й-(б -меток си-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации.11, = = +30,2 1,0 г материала, обогащенного солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты н Ч-изобутил-П-глюкамина, растворяют в 20 мл 57-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя.Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,85 г первоначально перекристаллизованного материала (тпл. 154-156 С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, получая ма. ериал, дополнительно обогащенный й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой, Ыч 1,= = +40,30,80 г первично перекристаллизованного материала, полученного выше,т.е. ьматериала, обогащенного солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой и И-изобутил-Р-глюкамина, растворяют в 16 мл 57-ного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,77 г вторично перекристаллизованного материала (т.пл,156-157 С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал еще более обогащенный й-(6 -меток)си-нафтил)пропионовой кислоты. Гс 3 = +47 9"0,67 г вторично перекристаллизованного материала, полученного выше (т.е, материала, дополнительно обогащенного солью й-(6-метокси- -2 -нафтил)пропионовой кислоты и Й-изобутил-В-глюкамина) растворяют в 16 мл 57,-ного водного изопропилового спирта и 1,0 мл воды приблизительно при температуре кипения растворителя, Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,39 г трижды перекристаллизованного материала (т,пл, 157-158 С) Последний обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный й-(6 -г-метокси-нафтил)пропионовой кислотой,1 с 3,= +54,3П р и м е р 11. Нагревают 2,60 г й,1-2-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислоты вместе с 0,50 г триэтиламина (0,5 экв.) в 15 мл изопропанола и 0,5 мл воды приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить й,1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовую кис 11 127 поту. Когда 1,32 г М-циклогексил-П- -глюкамина (0,5 экв.) добавляют к нагретому раствору, медленно выпадает осадок. Добавляют дополнительно 15 мл изопропилового спирта и 1,5 мл воды и смесь нагревают приблизительно до температуры кипения растворителя, чтобы растворить осадок. Раствор охлаждают до комнатной температуры получая 2 24 г материала,обо1 / гащенного солью й-(б -метокси- в . нафтил)пропионовой кислоты и М-циклогексил-П-глюкамина (т.пл. 157- 158 С). Образец последней, растворяют приблизительно в 25 мл воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный й-(б - метокси-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации, Ы 3,= +38,71,0 г материала, обогащенного солью й-(6" -метокси-нафтил)пропионовой кислоты и Б-циклогексил-П- -глюкамина, растворяют в 20 мл 57.-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,79 г первично перекристаллизованного материала (т.пл. 159-160 С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой.1 Ы =+51,70,2 г первично перекристаллизованного материала, т.е, материала,1 обогащенного солью й-(6 -метокси- -2-нафтил)пропионовой кислоты и В-циклогексил-П-глюкамина) растворяют в 4 мл 57."ного водного изопроанола при температуре кипения растворителя, Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают О, 18 г вторично перекристаллизованного материала (т.пл, 160-161 С). Образец последнего обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают материал еще более обогащенный1й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой.Гс 1 = +60,30,2 г вторично перекристаллизованного материала, т.е. материала дополнительно обогащенного сольюй-(6-метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-циклогексил-П-глюка- мином, растворяют в 5 мл 53"ного9525 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 водного изопропилового спирта притемпературе кипения растворителя.Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают О, 13 г триныперекристаллизованного материала(т.пл. 16 1-162 С), Последний обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получая практически чистую й-(6 -метокси-нафтил)пропионовую кислоту, Ы 3 в = +65,5П р и м е р 12. 4,60 г й,1-2-(б-метокси-нафтил)пропионовой кислоты нагревают вместе с 1,01 г триэтиламина (0,5 экв.) в 30 мл изопропилового спирта и 1,5 мл воды дотемпературы кипения растворителя,чтобы растворить Й,1-2-(61-метоксиУ-2 "нафтил)пропионовую кислоту,Добавляют 2,93 г М-и-октил-П-глюкамина (0,5 экв.) и раствор охлаждаютдо комнатной температуры. Получают4,42 г материала, обогащенногосолью й-(бф-метокси-нафтил)пропионовой кислоты с М-Н-октил-П-глюкамином (т,пл. 139-140 С).,Образецпоследнего растворяют в 25 мл воды,нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления, приэтом материал, обогащенный Й-(6 -.метокси-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации.с 3 = +54,8,1,0 г материала, обогащенногосолью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-В"октил-П-глюкамином, растворяют в 9,5 мл изопропилового спирта и 0,5 мл водыпри температуре кипения растворителя.Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,85 г перекристаллизованного материала (т.пл, 140141 С). Этот материал обрабатывают соляной кислотой, получают=+65,8.П р и м е р 13. О, 1 г материала,обогащенного солью й-(б -метокси-нафтил)пропионовой кислоты сБ-н-октил-П-глюкамином, (по примеру12) и 0,3 г гидроокиси калия в 25 млводы перемешивают в течение 1 ч прикомнатной температуре. Осадок отде"ляют Фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает из раст 1279525(0,5 экв,) в 30 Йл зтиленгликоля до90 С, чтобы растворить д,1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовую кислоту,Добавляют 1,47 г И-Н-октил-Р-глюкамина, раствор охлаждают до 40 С и вводят затравку кристаллов соли д- 1-(6 -метокси-нафтил) ропионовойкислоты с И-и-октил-Р-глюкамином.Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, 15получая 1,47 г материала, обогащенного солью д-(б -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с Я-Н-октил)-глюкамином (т,пл. 115-122 С). Образец последнего растворяют в 25 мп 20воды, нагретой до 80 С, обрабатывают соляной кислотой до подкисления,при этом материал, обогащенный д-(6 -метокси-. 2 -нафтил)пропионовойкислотой, выпадает в осадок из раствора и выделяется фильтрацией,(сг 1(0,5 экв.) в 15 мл изопропиловогоспирта и О,5 мл воды приблизительнодо температуры кипения растворителя,чтобы растворить д,1-2-(б -метокси 3-2 -нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 1,75 г М-н-додецил-глюкамина (0,5 экв.) и раствор охлаждаютдо комнатной температуры, получая2,5 г материала, обогащенного сольюд-(6 -метокси-нафтил)пропионовой 40кислоты с М-н-додецил-глюкамином(т,пл, 133-135 С) образец последнегосуспендируют в 25 мл воды при комнатной температуре в присутствии 300 мггидроокиси калия и выдерживают при 45этой температуре в течение 60 мин.Осадок отделяют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой доподкисления, при этом материал, обогащенный д-(б-метоксинафтил)- 50пропионовой кислотой, выпадает израствора в осадок и выделяется Филь-.трацией. Г Ы 1, = +56, 1,1,0 г материала, обогащенногосолью д-(6"-метокси-нафтил)пропионовой кислоты с М-Н-додецил-Р-глюкамином растворяют в 20 мл5%-ного водного изопропилового спирта при температуре кипения растворителя. Раствор охлаждают до комнатнойтемпературы, получая 0,88 г первичноперекристаллизованного материала(т.пл 135-13 фС). Образец последнего обрабатывают гидроокисью калия,затем соляной кислотой, как изложеновыше, Получают материал, дополнительЯно обогащенный д-(б -метокси-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовойкислоты с М-н-додецил-глюкамином,растворяют в 15 мл 5%-ного водногоизопропилового спирта приблизительнопри температуре кипения растворителя, Раствор охлаждают до комнатнойтемпературы, получая 0,59 г вторично перекристаллизованного материала(т.пл. 135-137 С).0,51 г вторично перекристаллизованного материала (т.е. материала,дополнительно обогащенного солью1д-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с И-Н-додецил-глюкамином) растворяют в 10 мл 5%-ного водного изопропилового спирта при температуре кипения растворителя, Раствор охлаждают до комнатной температуры, получают 0,43 г трижды перекристаллизованного материала (т.пл. 135137 С). Последний обрабатывают гидроокисью калия, а затем солянойкислотой, как изложено выше. Получают материал, еще более обогащенный1д-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты. Ы), = +67,6,П р и м е р 16. 1,15 г д,1-2-(63-метокси-нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 025 г триэтиламина (0,5 экв.) в 10 мл изопропилового спирта до температуры кипения растворителя, чтобы растворить д,1- -2-(б-метокси-нафтил)пропионовую кислоту, Добавляют 1,09 г М-М- -октадецил-глюкамина (0,5 экв.), раствор Фильтруют в горячем состоянии, чтобы удалить некоторую мутность и слегка охлаждают. Затем вводят затравку - небольшое количество соли д-(б -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с М-октадецил-Р- -глюкамином и охлаждают до комнатной температуры, получая 1,55 г материала, обогащенного солью д-(6 -метокси-,2-нафтил)пролионовой кислоты.с М-Н-октадецил-Р-глюкамином (т,пл. 123 127 С).Образец последнего суспендируютв 25 мл воды при комнатной температуре в присутствии 300 мг гидроокиси калия и вьдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный 10 й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислотой, выпадает иэ раствора в осадок и вьделяется фильтрацией. ГЫ 31,= +57,91,0 г материала, обогащенного 15 солью д-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с М-н-октадецил-Р- -глюкамином, перемешивают в 10 мл изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения раство рителя, Раствор охлаждают до комнатной температуры свыше 2 ч, получая 0,95 г первично перекристаллизованного материала (т.пл. 129-130 С). Образец последнего обрабатывают гид роокисью калия, затем соляной кислотой, как изложено выше, получают материал, дополнительно обогащенный(й-(Ь -метокси-нафтил)пропионовой кислотой.К 3,=+68,1 30П р и м е р 17. Нагревают 100 мг натриевой соли й-(6 -метокси- -нафтил)пропионовой кислоты вместе со 100 мг хлористоводородной соли М-Н-бутил-Р-глюкамина в 2 мл 57-ного водного изопропилового спирта до температуры кипения растворителя.Реакционную смесь медленно охлаждают, вводят затравку - небольшое количество соли й-(6 -метокси- 40 -нафтил)пропионовой кислоты с М-н-бутил-Р-глюкамином и затем дополнительно охлаждают до комнатной температуры, получая после выделения фильтрацией и промывки 1,1 г мате-, 45 риала, обогащенного солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с М-н-бутил-Р-глюкамином (т.пл. 143-145 С).Образец последнего растворяют в воде и обрабатывают соляной кислотой до подкисления, при этом материал, обогащенный Й-.(6-метокси- -2-нафтил)пропионовой кислотой,выпадает в осадок из раствора и выделяется путем фильтрации. о 11,= = +54,9П р и м е р 18. В табл, 2 приведены растворимости диастереоиземерных пар солей й-(6-метокси- -нафтил)пропионовой кислоты и 1-2- -(6-метокси-нафтил)пропионовой кислоты с различными М-К-Р-глюкамина ми в метаноле при комнатной температуре кипения метанола.П р и м е р 19. Нагревают 2 3 г й,1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты вместе с 0,45 г триэтиламина (0,45 экв.) в 40 мл иэопропилового спирта и 1,0 мл воды до 80 С, чтобы растворить й,1-2-(6 -метокси-нафтил)пропионовую кислоту. Добавляют 1,46 г М-й-гексил- -Р-глюкамина (0,55 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 2,48 г материала, обогащенного солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с М-н-гексил-Р-глюкамином (т.пл. 131-132 С). Образец последнего суспендируют в 25 мл воды при комнатной температуре, подкисляют соляной кислотой и перемешивают при этой температуре в течение 60 мин. Полученный осадок - материал, обогащенный й-(6-меток-, си-нафтил)пропионовой кислотой, вьделяют путем фильтрации, Гс 3 = =+37,21,0 г материала, обогащенного1солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоты с М-н-гексил-Р-глюкамином, растворяют в 10 мл 5 Е-ного водного изопропилового спирта приблизительно при температуре кипения растворителя, Раствор охлаждают до комнатной температуры, получая 0,75 г первично перекристаллиэованной соли (т.пл. 130-131 С). Этот материал обрабатывают соляной кислотой, как изложено выше, получают практически чистую с 1-2-(6-метоксиФ+66,2Э П р и м е р 20. В 10 мл воды суспендируют 1,0 г материала, обогащенного солью й-(6 -метокси-нафтил)пропионовой кислоть 1 с М-Н- -гексил-Р-глюкамином из примера 19. Добавляют О, 15 г гидроокиси калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученный осадбк собирают, промывают 5 мл воды, высушивают, получают 0,38 г М-н -гексил-Р-глюкамина (т.пл. 124- 126 С). й-(6-Метокси-нафтил)пропионовую кислоту вьделяют иэ фильтрата посредством обработки