Способ получения эфиров n-ацил-n-арил -аминокислот

(51) 4 ЕТЕНИ ЕТЕЛЬСТВ сльмханова ССС 198(57) Изобретеаминокислот,И-ацил-Б-арилФормулы 3 К где К - СК, Н - С 1;К(-Н, С, -пользуемых в и05 -озводныхения С 6 СН ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ й АВТОРСИОМУ(56) Авторское свидетельств1 Ф 978554, кл. С 07 С 103/84Патент ФРГ 11 2349970кл. С 07 С 103/84 1973,ОЛУЧВНИЯ ЭФИРОВ И-АЦИЛНОКИСЛОТние касается проив частности получ-К,-С,Н,-Ж-С(0) -С(о)ОК+, К, - Н,С 1, Р, ОСйз,алкил или изо-СНу,органическом синтез Цель изобретения - повышение выходацелевых вещества, расширение их ассортимента и упрощение процесса, Поледний ведут конденсацией о(.-хлоркарбоновой кислоты с соответствующиманилином в присутствии Иа СО и катализатора - катамина, взятого в количестве 0,1-1 мас.%. Затем полученный продукт этерифицируют соответствующим спиртом с последующим ацилированием хлористым бензоилом в присутствии катализатора - титана илего соли, взятого в количестве О,0,3 мас.%. При этом все стадии прцесса проводят в одном растворителе - хлорбензоле. Эти условия обеспечивают повышение выхода целевогопродукта с 20-50 до 54-87% без необходимости выделения промежуточныхпродуктов. 1 табл.20 Изобретение относится к усовершенствованному способу полученияэфиров И-ацил-И-арил-е-аминокислот.Цель изобретения - упрощение про 5цесса, увеличение выхода целевогопродукта и расширение ассортиментацелевь:х продуктов,П р и м е р 1. Конденсация,В реактор загружают 275 г(1 моль) с -хлорпропионовой кислоты. 15Реакционную массу перемешивают прио90 С в течение 2 ч и загружают вэкстрактар, Далее массу разбавляют800 мл воды, перемешивают 10 мин иотстаивают 20-30 мин при 69-70 С.нижний слой-избыток - 85,5 г 3,4-дихлоранилина отделяют и возвращают впроцесс. Водный слой Иа-соли И-(3,4-дпхларфенил)-аланина обрабатывают25хлорбензолом для извлечения остатков 3,4-дихлоранилина (280 г), Затеммассу разбавляют свежим хлорбензоламв количестве 800 г и при 35-40 Сподкисляют до рН 3,5. И,4-дихларР енил;.; в .янин при этом переходит вВохлорбензальный слой, подогреваетсяода ЬО С и происходит отделение хлорбензольного слоя ат водного (сточ ной воды), Хларбензольный слой поанализу содержит 210 г И,4-,цихларфенилаланина. Выход 90%.Этерификация.К хлорбензольнаму раствору И,4-дихпорфенилаланина с содержанием210 г (0,9 моль по хроматографическаму анализу) добавляют 331 г (7,2 моль)этанола, насыщеннога хлористым водородом (с концентрацией 46 мас,.%,16,2 г). Можно также использоватьхлористым тионил в количестве 8- 4510 мас.7 ат веса аминокислоты. Малярное соотношение аминокислота-этаналравна 1:8, Массу перемешивают при75 С л течение 2,5 ч, Далее охлаждают и промывают водой. При этом водой извлекается этанал и хларистыйводород. Хларбензальный раствор этилового эфира И,4-дихлорфенилаланинахарашо отстаивается (1 ч), если имеетмутньп" цвет что свидетельствует а 55наличивлаги, его подвергают азеатрапнсй с":.ке в течение 15-30 мин при80-90 С ь кубе. При этом хларбензал с влагой выводится из системы. Послеазеатрапной сушки раствор осветляетсяи далее ега подвергают ацилираванию,Концентрация эфира в хларбензальнамрастворе после азеатрапной сушки составляет 25% (230,5 г), Выход 987Лцилирование,К хларбензальному раствору этилового эфира Б,4-дихларфенилаланина, содержащему 230,5 г (0,8 моль)эфира с концентрацией в растворе 25%,добавляют хлористый бензаил в количестве 135,7 г (0,96 моль, малярноесоотношение эфир:хлористый бензаил1:1,1), затем добавляют металлическую пыль титана в количестве 0,11 г(0,05 мас.7 от эфира), Реакционнуюмассу перемешивают при нагреваниипри 80 С и течение 50 мин. Выделяюощийся па реакции хлористый водородпоглощается спиртом. Па окончанииреакции массу нейтрализуют 57.-нымоводным аммиаком при 30 С. Далее"масса отстаивается, слои разделяют,Водньп слой направляют на обезвреживание,;. из хларбензальнаго раствора Б-бензоил-И,4-дихлорфенилаланина, содержащего 350 г вещества, ,отгоняют растваритель при пониженномдавлении, Полнота отганки зависитат состава препарата на основе технического продукта, Выход этиловогоэфира И-бензоил-И,4-дихлорфенилаланина 99%. Для получения технического продукта в чистом виде остаток после атганки хларбензала оставляют кристаллизоваться. Далее растирают с гексаном фильтруют, сушат.оПолучают продукт с т,пл. 69,5-70 С,Суммарный выход па трем стадиямсоставляет 87%.П р и м е р 2. Конденсация,В реактор загружают 218,0 г(1 моль) с -хларпропианавой кислоты,Реакционную массу перемешивают при80 С в течение 2.5 ч и выгружают вэкстрактор, заполненный 800 мл вацы.Содержимое экстрактора перемешивают,оотстаивают при 40 С, отделяют нюкний слой избыточного 3-хлор-фторанилина в количестве 85,0, которыйвозвращают в процесс без очистки,Водный слой Иа-сали И-хлор-фтарз 144781 фенилаианина обрабатывают хлорбензолом для извлечения остаточного 3- -хлор-фторанилина (в количестве 22 г). Затем массу разбавляют свежим хлорбензолом в количестве 700 г5(635 мл) и при 35-40 С подкисляют до рН 3. Выделяющийся при подкислении И-хлор-фторфенилаланин переходит в хлорбензол. При рН 3 отстаивают 15 мин и разделяют слои, Водный раствор солей направляют на утилизацию, а нижний слой - хлорбензольный раствор аминокислоты подвергают этерификации метанолом. Содержание основного вещества по хроматографическому анализу составляет174 г, выход М-хлор-фтораланина 80%.Этерификация. 20.К хлорбензольному раствору М- -хлор-фторфенилаланина с содержанием 174 г (0,8 моль) добавляют 256 г (8 моль) метанола. Молярное соотношение 1:10. Далее дозируется 25 хлористый тионил 14 г (8 мас.%).оМассу нагревают при 62-65 в течение 2,5 ч. Далее массу охлаждают и промывают водой для извлечения метанола ч катализатора. Массу отста ивают. Нижний слой - хлорбензольный раствор метилового эфира И-хлор- -фторфенилаланина отделяют. Водный раствор метанола направляют на ректификацию. При необходимости хлорбен. зольный раствор подвергают азеотропной сушке. Полученный раствор содержит 166,0 г (0,72 моль) метилового эфира Б-З-хлор-фторфенипаланина, Выход 90%.40Ацилирование.К хлорбензольному раствору метилового эфира И-хлор-фторфенилаланина с концентрацией 287, содержащего 166 г (0,72 моль) основного вещества, добавляют хлористый бензоил в количестве 141,6 г (1,08 моль) Затем добавляют катализатор - хлористый титан в количестве 0,5 г (0,3 мас.7). Реакционную массу переомешивают при 100 С в течение 1,5 ч. По окончании реакции массу охлаждают и нейтрализуют п 1; . перемешивании водным раствором аммчака 3%-ной концентрации. Далее масса отстаивается 30 мин 55 и слой разделяют. Водный слой - раствор солей направляют на утилизацию, а из хлорбензольного раствора отгоняют растворитель при пониженном давпении. При приготовлении гербицидного препарата при отгонке растворитель оставляется в кубовом остатке - 10% от массы. Получают 231 г продукта содержащего 205 г основного вещества и 26 г хлорбензола и примесей. Выход 857., Для получения чистого продукта кубовый остаток оставляют кристаллизоватьсяДалее растирают с гексаном на ледяной бане и сушат. Получают продукт с т.пл. 58-60 С. Суммарный выход по трем стадиям составляет 61,2%.П р и м е р З.Конденсация. В реактор загружают 275 г (1,7 моль) 3,4-дихлоранилина, 176 г (2,1 моль) бикарбоната натрия, 0,13 г (0,05 мас,7) катамина, 20 мл изопропиловога спир-" та, 108,5 г (1 моль) о -хлорпропионовой кислоты. Реакционную массу пеоремешивают при 90 С в течение 2 ч и выгружают в экстрактор, заполненный 800 мл воды. Массу перемешивают 10 мин и дают отстой в течение 15 мин при 69 С. Нижний слой, избыток (125,6 г) 3,4-дихлоранилина, отделяют и возвращают в процесс. Из водного слоя Ма-соли И,4-дихлорфенилаланина экстрагируют остаточное количество 3,4-дихлораннлина (27,0 г) Затем массу разбавлчют свежим хлорбензолом в количестве 800 .г и при 35-40 С подкисляют до рН 3,5. Хлорбензольный раствор И,4-дихлорфенилаланина отделяют и направляют на этерификацию. Он содержит 140,4 г основного вещества, что составляет 60%-ный выход. Водный раствор солей утилизируют.Этерификация.К хлорбензольному раствору, содержащему 140,0 г (0,59 моль) Б,4-дихлорфенилаланина по хроматографическому анализу), добавляют 286 г (5,9 моль) этанола, насыщенного (14 г, 4,9 мас.%) хлористымо водородом. Массу нагревают при 75 С при перемешивании в течение 2 ч. Далее массу охлаждают и промывают во" дой в количестве 1 л, Водой экстрагируют катализатор и спирт. Слои раз деляют. Хлорбензольный слой содержит 151 г (0,58 моль) этилового эфи" ра Я-.3,4-дихлорфенилаланина, что соответствует выходу 98%. Хлорбензольный раствор И,4-дихлорфенил" аланина ацилируют.5 144Ацилирование.К хлорбензольному раствору этилового эфира Ы,4-дихлорфенилаланина, содержащему 151 г (0,58 моль)основного вещества, добавляют 93,42 г(0,66 моль) хлористого бензоила. Мо"лярное соотношение 1:1,15. Затеидобавляют 0,015 г (0,01 мас.%) катализатора титана, Массу перемешивают при 80 С в течение 0,8 ч, Пооокончании реакции массу нейтрализуютводным аммиаком. Слои разделяют. Из .хлорбензольного раствора, содержащего 169,8 г (0,46 моль) основноговещества, 30 г непрореагировавшегоэтилового эфира В,4-дихлорфенилаланина, отгоняют растворитель подвакуумом, Выход этилового эфираМ-бепзоил-И,4-дихлорфенилаланнна80%,Из кубового остатка растираниемнг ледяной бане в смеси растворителей изопропиловый спирт в . гексан(в массовом соотношении 1:3) выкристаллизовывается чистый продуктс т.пл. 68-70 С. Общий выход продукта составляет 47,047П р и м е р 4. Конденсация.В реактор загружают 275 г;лорбензольный раствор И,4-ди.к,:орфенилаланина с содержанием ос-одного веще тва 210,5 г Б,4-ди" хлорфенилаланина, Выход 907.Этерификация.К хлорбензольному раствору Л-З,4- -дихлорфенилаланина с содержанием М.4-дихлорфенилаланина 2 10,5 г 0.9 моль) добавляют 332 г 7,2 моль) этанола, насыщенного хлористым водородом с концентрацией 4,6 мас.% (16,2 г), Массу нагревают и при 75 С 1перемешивают 2 ч. Далее реакционную массу обрабатывают, как описано в примере 1. После отгонки хлорбензола получают кубовый остаток, содержащий 358 г этилового эфира Н-бензо 7814 6ил-Н,4-дихлорфенилаланина. Выход907,. Продукт выделяют кристалпизацией из гексана, т.пл, 69,5-70 С, Общий выход 817.В таблице представлены условияполучения и выход эфиров Б-ацил-М-арил-К-аминокислот, полученных предлагаемым способом.1 О Положительный эффект способазаключается в упрощении процессаза счет проведения всего процесса,р одном растворителе, исключающегонеобходимость выделения промежуточ 1 б ных продуктов, позволяет расширитьассортимент получаемых продуктов иувеличить выход целевых продуктовдо 54-877 1 по прототипу 20-507).20 Формула изобретенияСпособ получения эфиров Б-ацил-М- -ариламинокислот общей формулыигде К - Н СН,К - С 1;35 К - СНС 1, Ь ф ОСНОВ,К Н, Н СН СН 2. С. Нконденсацией е-хлоркарбоновой кислоты с соответствующим анилином в присутствии бикарбоната натрия и ката лизатора, этерификацней полученногопродукта низшим спиртом и ацилированием эфира Б-арил-К-аминокислотыхлористым бензоилом в среде органического растворителя в присутствии 45 катализатора, о т л и ч а ю щ и йс я тем что, с целью упрощения процесса, увеличения выхода целевогопродукта;". расширения ассортиментацелевых продуктов, все стадии про цесса проводят в одном растворителе -хлорбензоле, а в качестве катализатора не стадии конденсации используют катамин в количестве 0,1-1 мас,%и на стадии ацилирования - титан нли 55 его соль в количестве 005-0,3 мас.%.1447814 Реэультаты опытов по синтеэу эфировН-цил-Н-арил-К-аминокислот общей формулы Выход по стадиям 7. к к к ке Коэффициент уммар- Длительый вы- ность ра ефрак" зе ции, пп,8 93,0 энт 82,0 еНу 80,0 61,2 О 85 5,0 80,0 С 1 О-СНС, На 80,0 Составитель Л,ИошфТехред Л.Олийнык Редактор Н.Кшпт; линец рректор И.Муска каз 6805/26 Тираж 370 ПодписноеИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4(5 Производст ктная,од, ул. но-полиграфическое предприятие, г. СН С 1 СН С 1 У СН в