Способ получения тетраметилфосфонофосфатов

(21 (22 при А уен у - Н, СН заключающийс фосфонат общ ОСН , С 1 ил том что д формулы Р,етилацил с - Р(0 де А ерга том О,12 Р,и ди(н-бутил) амтнощении реаген еде диэтилового прис а при с 32 И- РВСН молярном со1:1:0 8 в спри 0 С. О ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРпо делАм изоБРетений и ОткРытий(56) 1)аЫяоп Е.Б, ТЬе Кеасг 1 оп оТеггарЬепу 101 рЬоярЬ 1 пе ж 1 гп АготаСагЬоху 11 с Ас 1 йя. - 1. СЬев Бос (1967, р. 1547.Пудовик А.Н. и др. Реакция солнеполных эфиров фосфоновой и этилфосфоновой кислот с бензоилхлоридЖОХ, 1967, 37, с. 2088-2092.Кг 1 гсЬечяу П. РЬагвасо 1 оя 1 е с 1ГепоГ 1 Ьгаге. - Моич. Ргеяяе Мед,1980, 9, ,). 3769-3773.(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАМЕТИЛФОСФОНОФОСФАТОВ общей формулы у - СН, ОСЦ 1 С 1 ИЛИ Гпри А - С(СНЗЪ9 еег указанные значения взаимодеиствию с диметилфосрмулы40 45 50 55 5,7-5,2 (двойной дублет, )11 и 3 Гц, 1 Н); Н от метиновой группы; 3,8-3,4 (мультиплет, 4 Н); Н от четырех метильных групп.П р и м е р 3. Диметил-(диметоксифосфинил,5-диметилбензил)фосфат (соединение 3).Диметил,5-диметилбензоилфосфонат получают с выходом 80 путем взаимодействия 2,5-диметилбензоилхлорида с равномолярным количеством триметилфосфита.Т,кип. 110-112 С (5"10 мм рт,ст)ИК-спектр (пленка), см : 1660 (С=О); 1270 (Р=О); 1040 (Р-О-С).Диметил,5-диметилбензоилфосфонат в количестве 5,0 г (20,7 ммоль) вводят в раствор 2,27 г (20,7 ммоль) диметилфосфита и 1,31 г (18 ммоль) диэтиламина в 10 мл толуола при 0-С, Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, Непрореагировавшие исходные соединения удаляют в вакууме. Полученный в остатке желтый вязкий продукт очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, используя хлороформ в качестве элюента. Получают диметил-(диметоксифосфинил,5-диметилбензил)фосфат в виде . белого масла (2,06 г, 29 ). Анализ методами газожидкостной хроматографии и тонкослоевой хроматографии показывает, что соединение является чистым продуктом.Рассчитано,7: С 44,33; Н 6,30; Р 17,59Сц Нг О,РНайдено,: С 43,91; Н 6,63; Р 17,20.ЯМР-спектр (СЭС 1 ): 5 7,3-6,9 (мультиплет, ЗН; фенильная группа);5,9-5,5 (двойной дублет, 1 . 11 и 13 Гц, 1 Н); Н от метиновой группы;3,8-3,4 (мультиплет, 4 Н); Н от четырех групп сложного метилового эфира;2,4 и 2,34 (два частично перекрытые синглета, ЗН и ЗН); Н от двух метильных групп.ИК-спектр (пленка), см : 2980 (алифатическая С-Н); 1500 (ароматическая С-С); 1270 (Р=О); 1040 (Р-С) .Кроме того, определен ядерно-резонансный спектр для других соединений.Диметил-(диметоксифосфинил)бенэилфосфат (соединение 4). 5 10 15 20 25 30 35 ЯМР-спектр (СВС 1): 3 7,9-7,3(мультиплет, 5 Н; фенильная группа);5,8-5,4 (двойной дублет,11и 13 Гц, 1 Н); Н от метиновой группы,.не удаляемый эа счет обмена с Р О;3,9-3,6 (мультиплет, 4 Н); Н от четырех метильных групп.Диметил-(1-диметоксифосфинил,2 диметил-фенил)этилфосфат (соединение 5).Рассчитано, : С 45,91; Н 6,61;Р 16,91С Н 240 гРгНайдено,7: С 46,13; Н 6,36;Р 16,66.ЯМР-спектр: О 7,5-7,2 (мультиплет, 5 Н; фенильная группа); 5,1-4,9(мультиплет, 4 Н); Н от четырех группсложного метилового эфира; 1,60и 1,58 (два частично перекрытые синглета, ЗН и ЗН); Н от двух разветвленных метильных групп,Диметил-диметоксифосфинил,2 диметил-(пара -метоксифенил) этилфосфат (соединение 6),ЯМР-спектр (СРС 1,):1 7,4-6,8(синглет, ЗН); Н от метоксигруппы,3,8-3,5 (мультиплет, 4 Н); Н от четырех групп сложного метилового эфира;1,60 и 1,58 (два частично перекрытых синглета, ЗН и ЗН); Н от двухразветвленных метильных групп. П р и м е р 4. Диметил-(диметоксифосфинил- пара-хлорбенэил)фосфат (соединение 7).Диметил- пара-хлорбензоилфосфонат (9,96 г, 40 ммоль) по каплям добавляют в раствор равномолярных количеств диметилфосфита (4,40 г, 40 ммоль) и ди(н-бутил)амина (5,17 г, 40 ммоль) в 15-20 мл толуола, который охлажден перед добавлением до 0 С. Почти .сразу начинает образовываться белое твердое вещество. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С твердое вещество отделяоют фильтрацией. Перекристаллиэовывание, осуществленное при комнатной температуре из смеси 1:3 дихлорметан: простой эфир, дает 12,0 г (33 ммоль) белых кристаллов.Т.пл, 81-82 С, Выход 82 .ны , а также воду по потребности.Опыты по исследованию активности осуществляют для групп по 5 животных, из которых одна группа контрольная, а четырем группам животныхвводят различные фосфонфосфатныепроизводные (по 5-10 крыс в группе)или гиполипидемические средства.Крысам вводят в течение 4 сутпо 1 мл лекарственного средства путем желудочного введения через трубку (между 4 и 6 часами дня ежедневно). Контрольным крысам вводят 1 млраствора контроля (воды) тем жеметодом через трубку. Все средстваисследуют при дозе 200 мг/кг в сутки,После введения четвертой дозыживотным не дают пищу в течение 16 ч,но воду дают в количестве, необходимом для поддержания жизни, послечего крыс умерщвляют путем обезглавливания под анестезией эфиром.Кровь собирают в ампулы с покрытием из ЭДТА на тающем льду, послечего центрифугируют при скорости3000 об/мин в течение 15 мин при4 С, Полученная при этом плазма крови используется для проведения анализов.Полученные результаты представлены в таблице (увеличение/ -холестерина по сравнению с контрольным опытом обозначается знаком "+", уменьшение - знаком "- ; значения, отличающиеся от контрольного менее чем на 157., рассматриваются как попадающие в пределы ошибки эксперимента, и обозначаются НЗ - не имеющие значения). Из таблицы видно, что фосфонфосфатные производные значительно отличаются от гиполипидемических средств клофибрата и фенофибрата при испытаниях в тех же дозах (200 мг/кг в течение 4 сут). Клофибрат и фенофибрат не изменяют или уменьшают соотношение количеств М /3-холестерина и значительно уменьшают содержание холестерина в К -липопротеиновой фракции, тогда как соединения 1,2,3,5 и 7 являются единственными, повышающими содержание Ы -липопротеинового холестерина. Кроме того, соединения 2,3,5 и 7 увеличивают соотношение количества//-холестерина. 3 1207397ИК-спектр (КВг), см : 2980(мультиплет, 4 Н; фенильная группа);5,85-5,40 (двойной дуплет, 1"11и 13 Гц, 1 Н); Н из группы метина(которая не удаляется при обменес окисью дейтерия); 3,95-350 (мультиплет, 12 Н); Н из метильных групп.Рассчитано, 7; С 36,84; Н 4,78;Р 17,27.1 11 7 2Найдено,7: С 36,71; Н 486;1 кР 17,33.Проводят сравнение активности полученных соединений 1,2,3,5,7 с гиполипидемическими средствами такими,как клофибрат и фенофибрат с использованием одинаковых условий и концентраций лекарственных средств.Пользуются стандартной методикой,чтобы полученные результаты моглибыть непосредственно сравнены междусобой.Введение. Для определения общеговоздействия гиполипидемическихсредств на понижение уровня холестерина используют крыс. Однако для этого вида животных примерно 80% общегоколичества холестерина в плазме содержится в виде липопротеинов высокой плотности (ЛВП или й,-липопротеинов), а гиполипидемические средства дпонижают содержание холестерина специфически в отношении Ы -липопротеинов у крыс. Поскольку известно, чтоК-липопротеины являются антиатероген"ной фракцией, выбран ряд фосфонфосфатов вследствие их способности увеличивать содержание Ы-липопротеиновпрк одновременном уменьшении атерогенных фракций холестерина (ЛНП или-липопротеинов). Активность подобного рода должна приводить к увеличению соотношения Ы /3-холестеринов,т.е. должна иметь место антиатеросклеротическая активность.Метод исследования. Для исследования лекарственных средств в лабораторных условиях используют молодых (7 недель) самцов крыс Вис.тарвесом 180-200 г. Крыс выдерживаютна полной диете, включающей воду120 397 изменение активности липидов плазмы не достигается в результате воздействия каких - либо известных гиполипнцемическихсредств. Соотношение м //1-липопротеинового хоТриглицериды, 7. Фосфолипиды, 7 Соединение лестерина-45 НЗ Фенофибрат Составитель Л.КарунинаРедактор О.Юрковецкая Техред З.Палий Корректор А.Обручар Заказ 8746/61 Тираж 343 Подписное БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул,Проектная, 4 Активность фосфонфосфатов общей формулы (Х), как это видно из приведенных результатов, является типичной для нового типа противоатеросклеротических средств. Подобное К-липопротеиновый холестерин, 7