Способ получения 21-дезоксистероидов прегненового ряда

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ 1 ц 1 1 8 5 НИЯ ОПИСАН АВТОРСКОМ Ж 2НОН илиО, ОСОСН,где а = Н2Ввосстановлениемддомощью восста 271351955 Лек 197 дующим выделением личаюший го растворителя с послцелевых продуктов, о. с я тем, что, с цель расширения ассортим в, в. качестве 21-зам льзуют 21-йодзамещ рмульд. то нные прегнены обшеи я,едине в. качес где а- (СН )ав кач Я слог ы.СПУБЛИН (19) ОСУДАРСТНЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ Е ИЗОЕРЕТВИДЕТЕЛЬСТВУ(71) Институт биооргаиической химииАН Белорусской ССР(56) 1. Патент С 111 А Ие 87,кл. 260 - 397.45 опублик2, Машковскии М, Д. арственныесредсгва, М "Медицина" 2, ч.2, с. 119 -124.3. Клиническая фармакология. Под редВ.В. Закусова, М., "Медитдина", .1978, с. 474480.4. Патент Великобритании "0 913943,кл. 2 (3) (И), оцублик. 1962.5, Патент США И 0 3178410,кл. 260-239.55, опублик, 1962,6, Назаров И. Н Бергельсон Л, Д, Химиястероидньдх гормонов. М Изд.-во АН СССР,1955, с, 292 - 395, 226 - 254.7, Хосовайу Р.,Сегпу ЧакЬст 1 роп о 1вове МеЫ 1 оху апд 1: Тоау 1 оху атегонЬ Ж 1 ФЗойщдп доднЬ апд Ъпс Обрат Со 1 ест 1 опСавайоа 1 оч. Сддедп 1 са 1 Сопдгпцп 1 еат 1 опа, 1979,44, (1)246 - 250 (прототип),(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21.ДЕЗОК.СИСТЕРОИДОВ ПРЕГНЕНОВОГО РЯДА общей формулы. 21-замешенных прегненововнтеля в среде органичес ю. повышения выходаента целевых продукещенных прегненов ис 0и аимеют укаэанные значени тве.восстановителя используют со щей формулыа-ьн =Н, - .СН СООН, - СИ СООСН, -СООН, - СОСН, - СО(СН,) СООС естве органического растворителуксусной или муравьиной ки1154287 5%.ной соляной кислотой, водой, 5 Я ным раствором бикарбоната натрия, водой, 5%.нымраствором бисульфата натрия, водой, высупиванне над сульфатом натрия и упаривание5 дают сырои продукт, Кристаллизация последнего из смеси ацетон: метанол:водадает чистые образцы, В частности, этим спосо-бом были получены соединения общей фор.Омулы (1): прегн-ен,20.дион (В =Н, В = Н )1 1с выходом 39% и 11,я, 17 м дигидроксипрегн..4-ен.3,20.дион (В =Н, ОН, В =ОН) с выходом 67%. Другие соединения общей формулы(Гизвестным способом не получают 7,5Недостатки известного способа - невысокиевыходы целевых соединений, сложность обработки рвакпиониьгх смесей и нрнмеиенне трудоемкого метода очистки.Цель изобретения - повышение выхода целевых соединений и расширение ассортиментацелевых продуктов,Поставленная цепь достигается тем, что согласно способу растворы 21-иодпрегненов об.щей формулы де В,= фОК или = О, ОН, ОСОСН г которые представляют интерес как биологически активные соединения 1.Известны 21-дезоксипрегнены, в частности 17 у .гидроксипрегн.ен,2 О.дион, 17 ацетат (общая формула (Г), В Нг, В = ОСОСН 3; торговые названия; - Ргодох, Асе 1 охургоееате годин, Нудгохургояватегопе асеФат), которые наШли применение в медицинской практике 21 и 3.Известны способы получения 21-деэоксипрегненов аналогичной структуры, имеющих заместитель в . 16-м положении, основанных, по преимуществу, на модификации 21.гидроксипрегненов в 21.галоид-производные с последующим их восстановлением. НаибоЗО лее используемыми являются методы, основан. ные на восстановлении 21-иодпрегненов различ. ными восстановителями, например бисупьфитом калия или цинком, а также водородом над . катализаторами - металлами платиновой группы и никелем Ренея 4 и 5.35Однако каталитическое восстановление не является селективным по отношению к 21 иод. где В= Н Изобретение относится к органической хи. мии, а именно к способу получения 21.деэок систероидов прегненового ряда общей форму- лы стероидам, возможно восстановление и дру.гих функциональных групп стероидиой молекулы. Кроме того, катализаты - металлы платиновой группы имеют высокую стоимость, Восстановление бисульфитом калия или цинком в уксусной кислоте проходит в кислой среде, что также ведет к побочным процессам, Причем восстановление цинком в уксусной кислоте может затрагивать функциональные группы стероидов. Все это снижает выхо. ды целевых соединений и затрудняет их очистку 61Наиболее близким к изобретению по технической сущности является способ восстановления 21.алкил-, арилсуньфонатов стероидов, заключающийся в обработке их иодидом натрия и цинковой пылью в кипящем водном 1,2-диметоксиэтане в течение 4-6 ч. Последующее 55 разбавление реакционной смеси эфиром, отделе ние неорганических соединений и последователь ная промывка полученного раствора водой,;Иг .Я; = ОВ,= Н ОН, ОСОСН 3,амидах уксусной или муравьиной кислотрабатывают. восстановителями общей формулыВ - ЯН (111) где 83= Н. -СнгСООН, -СнгСООСнз, - (СН )СООН, - СОСН 3, -СО(СН ) СООСН .Целевые соединения выделяют известными приемами, Выход аналитически чистын продук. тов достигает 91,3 - 99,7%.Наиболее предпочтительным восстановителем является сероводород. Применение восстанови . телей общей формульг (111) позволяет осуществлять процесс в мягких условиях и упрощает очистку целевых соединений, что связано с растворимостью образующихся по. бочных соединений в воде.Использование 21.иодпрегненов в качестве исходных соединений обусловлено тем, что в условиях осуществления способа они подвергаются восстановлению, в то время как 21-сульфонаты, хлор- и бромпроиэводкые вступают в реакцию обмена с обраэсэванием тиозфиров.3Осуществление процесса в среде амндовуксусной или муравьиной кислот обусловленовысокой растворяюцей способностьюпоследних, а также тем, что они смешиваютсяс водой, что позволяет осуществлять процессв мягких условиях и облегчает выделениеи очистку целевых соединений.П р и м е р 1. 176 .Гидроксипрегн-ен-3,20 дион.В раствор 0,39 г (0,85 ммоль) 21-иодм-гидроксипрегн-ен,20-диона в 3 мл И,И диметипформаиида пропускают слабый токсероводорода до исчезновения окраски первоначально выделяюгцегося иода. Спустя 15 иинраствор фильтруют, к фильтрату добавляютпоследовательно 3 мл ацетона и 40 мл воды.Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре. водой, сушат в вакууме надперхлоратом магния. Получают 0,28 г (99,7%)17 М гидроксипрегн-ен,20.диона, т, пл, 218 -о220 С,.Перекристаллнзация из ацетона дает0,27 г (96,4%), т. пл. 220-223 СЗ, см.Сз НМОэВычислено,%: С 76,33; Н 9,15; мол.вес330,47,П р и и е р 2. Прети-ен,20 дион (прогестерси).Р раствор 0,176 т (0,4 ммоль) 21-иодпрегн4-еи,20 диона в 1 мл И,й.диметилформамида пропускают слабый ток сероводорода доисчсеовения окраски первоначально выделяющегося иода. Спустя 5 мин к реакционнойсмеси прибавляют 1,5 мп ацетона, фильтруютк фильтрату добавляют 25 мл воды. Выпав.вий осадок отфильтровывают, промывают нафильтре водой, сушат в вакууме над перхлоратом магния. Получают 0,12 г (95,24%) прогестерона. Перекристаллизация Ь ацетона дает0,115 г (91,27%), т, нл. 124 - 128 С., см (КВуф):1700, 1664, 1615;(Е)нм: 242 (15500)"; ос)п + 180 (ацетон).Найдено,%; С 80,19; Н 9,67.С, НцОВычислено,%:.С 80,21; Н 9,62; мол,вес314,47.П р и и е р 3. 113, 17 Ж-Дигидроксипрегн. ен,20-дион.В раствор 0,42 г (0,89 ммоль) 21-нод.11,17 с.дигидроксипрегн-ен,20-диона в 3 млИ,И-диметилформамида пропускают слабыйток сероводорода до исчеэновання окраскипервоначально выделяющегося иода. Спустя5 мин раствор фильтруют, к фильтрату пос.1 едовательно прибавляют 3 мл ацетона и35 мл воды. Выпавший осадок отфильтровы 54287 4 5 10 15 Ю 25 ЗО 35 4 о 4 0 55 вают, промывают на фильтре водой, сушат ввакууме над перхлоратом магния. Получают0,30 г (97,8%) /1, А .днгидроксипрегн.ен.3,20-диона, т. пл. 224-226 СПерекрисоталлизация из ацетона лает 0,29 г (93,5%),т, пл, 226 - 228 С. см (КВг): 3542, 3440,1702, 1645, 1608;3 м,. (Я), нм: 241(2,30 ммоль) тиогликолевой кислоты. Спустя10 - 15 мин к реакционной смеси прибавляют 40 млводы, выделившийся осадок отфильтровывают, про.мывают на фильтре водой, сушат в вакууменад пятиокисью фосфора. Получают 0,73 г(99,5%) 17.ь -гндроксипрегн-ен,11,20.триона;т. пл. 233-237 С; М ф 344, , см (КВг):34 ЗО, 1740, 1708, 1648, 6 О; а ( Е ),юм: 239 (15550). Перекристаллизацня изэтанола дает 0,715 г (97,45%), т. пл. 235236 С, ., см (КВг);3430, 1738,1708, 1650,1608. Э 2"тощ (Г ),нм 239 (16600);1 с(1 т + 187 (хлороформ),Найдено,%: С 73,23; Н 8,25С 7,Н эОВычислено,%: С 73,23; Н 8,19; мол.вес344,45.П р и м е р 5. 17 Ы -Гидроксипрегн-еи-17 сс -гидрокснпрегн 4.ен,1,20-триона в1,5 мл И,И-диметилформамида прибавляют0,047 г (0,44 ммоль) метилового эфира тноглнколевой кислоты. Спустя 20 мнн к реак.цнонной смеси прибавляют 20 мл воды, вы.делившийся осадок отфильтровывают, промы.вают на фильтре водой, сушат н кристалли.зуют из метнлового спирта. Получают 0,132 г-119, 17 сс -дигидроксипрегн-ен.3,20-дионав 4 мл И,И -диэтилформамида прибавляют0,104 мл (1,5 ммоль) тиогликолевой кислоты,Спустя 5 мин к реакционной смеси последова.тельно прибавляют 4 мл этилового спиртаи 50 мл воды, выделившийся осадок отфильт.ровывают, последовательно промывают на20 фильтре 40 ным этанолом, водой, сушатв вакууме над пятиокисью фосфата. Получа.вт 0,339 г (97,97%)" 17 оь .дигидроксипрегн-ен 3,20-диона; т. пл, 225-228 С;Э, см (КВг): 3542, 3430, 1702, 1645,1608.П р и м е р 7. 17 ц, .Гидроксипрегц.4.ец.(1,5 ммоль) тиогликолевой кислоты, Спустя5 мин к реакционной смеси прибавляют 25 мнводы, выделившийся осадок отфильтровывают, последовательно промывают на фильтре,1540ным этиловым спиртом, водой, сушат.Получают 0,475 г (95,82%) 17 М -гидрокси.прегн-ендиона, т. пл. 218 в 2 С.Перекристаллизация из,ацетонэтанола даетаналитический образец. Т, пл. 222-223 С;3, см (КВг): 3430, 1700, 1665, 1612;3 щД (Е ), нм: 241 (16500),Найдено,%: С 76,25; Н 9,21.СНО,Вычислено,%: С 76,33; Н 9,15; мол.вес.25330,47.П р и м е р 8. Прегн.4-ен.3,20-дион.К раствору 0,881 г (2,0 ммоль) 21-иод.прегн.4-ен.3,20.диона в 4 мл К,й-диэтилформамида прибавляют 0,276 г (0,21 мл;3,0 ммоль) тиогликолевой кислоты. Спустя10 ьвн к реакционной смеси прибавляют4 мл ацетона и 40 мл воды, выделив.шийся осадок отделяют, промывают водой, сушат. Получают 0,59 г (93,95%) прегн-ен.3,20-диона, т, пл. 120-125 С, Перекристаллизация из ацетонэтанола дает. образец ст, пл. 124 - 127 С; М 314; , см (КВг):1702, 1665, 1612; (Е нм:242(15500),40П р и м е р 9. 113, 17 Ж .Дигидроксипрегн-ен,20-дион.К раствору 0,331 г (0,7 ммоль)21-иод 113, 17 Ь .дигидроксипрегн.4.ен,20-дионав 2 мл М,й-диметилат 1 етамида прибавляют 450,106 г (1,0 ммоль) 3 меркаптопропионовойкислоты. Спустя 10 мин к реакционнойсмеси прибавляют 3 мл этилового спирта и30 мл воды, выделившийся осадок отфильтро.вывают, промывают на фильтре водой, сушат 50в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают0,24 г (98,8%) 113, 17 ьдигидроксипрегн.(КВг): 3540, 3445, 1700, 1650, 1610.П р и м е р 10. 113, 7 сс.дигидроксипрегн 4-ен,20-дион,К раствору 0,472 г (1,0 ммоль) 21-иод.11 Я, 17 о .днгидроксипрегн.4-ен,20-диона в 2,5 мл формамида прибавляют О,78 г(1,2 ьзмоль) моцометилового эфира тиоянтарцой кислоты в 1,5 мл формамида, Спустя10 мин к реакционной смеси прибавляют35 мн водьз, выпав пий осадок отфильтровы.вают, промьцзают ца фильтре водой, сушатв вакууме. Г 1 олучают 0,34 г (98,1%) 1 Д,7 с 1.диз идроксипрегц.4-ец.3,20-диона, т.пл, 224 -227 С, Аналитический образец имеет т,цл. 226.228 С (ацетон этацол); 1, см КВг):О-13540, 3440, 1700, 1645, 608;( Е ),цм: 24 (15725) М 346,Найдено, %; С 72,85; Н 8,77С 2 Н зо (1 ЧВьзчислецо,%: С 72,80; Н 8,73; мол.вес,346,47,П р и ы е р 11 17 м .Гидроксипрегн.4 ен-3,20-дион,К раствору 0,456 г (1,0 ммоль) 21-иодсс-гзтдроКсипрегн 4-ец.3,20-диона в 2 млформамида прибавляют О,04 мл (1,5 ммоль)тиогликолевой кислоты, Спустя 10 мин креакционной смеси прибавлязот 30 мл воды,выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ца фильтре водой, сушат. Перекристаллизацией из этилового спирта получают0,323 з (97,73%) 17 к . гидроксипрегц.4.ец,20(2,0 ммоль) тиоуксусцой кислоты В 1,5 мл формамида. Спустя 15 мин к реакпиоцной смеси црибаззняют 35 мл воды, выделившийся Осадок Отделяют, цромьзяают водой, сушат КристанлизгцИей и:з этилолся О спирта получают 0,457 г (94,8%) зо. -гцнооксипрегн-ен. .3,11,20-Тцзоца; г. и. 236 237(; М344;154287 Составитель И, ФедосееваТехред Т.Фанта Корректор 8. Гирняк Редактор А. Шишкина Подлиан Тираж 354 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5.ен,20 дион, 1,7 ацетат.В раствор 0,5 г (1,0 ммоль) 21-иода,.гидроксипрегн-ен,20-диона, 12. ацетатав 3 мл й,ч.диметилформамида пропускаютслабый ток сероводорода до исчезновенияокраски первоначально выделяюшегося йода.Спустя 10 мин, раствор фильтруют, к фильтрату добавляют последовательно 3 мл ацетона и 30 мл воды, выпавший .осадок отделяют,промывают водой, сушат в вакууме. Кристаллизация из этилового спирта дает 0,344 г (92,39%) А-гидроксипрегн.4-ен,20-диона, 17-ацетата; т. пл. 243-245,5 С; Мф 372; -,см (КВ ): 1730, 1708, 1665,1608; макс ( Е),нм: 241 (16250); оС 1 + 60 (ацетон)Найдено,%: С 74,00; Н 8,60.СдНц 04Вычисл,ено,%: С 74,16; Н 8,66; мол. вес 372,51.Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты с высоким выходом, проводить процесс в мягких условиях с сокрашением числа стадий для выделения продуктов и расширить их ассортимент.