Способ получения 2-4-(4-хлор-бензоиламиноэтил)-фенокси-2 метил-пропионовой кислоты

п 1,828962 О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(088.8) делам изобретени ыт 5) Дата опубликования описан 07.05.8(72) Автор изобретени Иностранец Петер Бейер(ФРГ) Иностранная фирма Берингер Маннхайм ГмбХ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-4-(4- ОРБЕНЗОИЛАМИ НОЭТИЛ)-ФЕНОКСИ-МЕТИЛ ПРОБ ИОНОВОЙ КИСЛОТЫ а.4-(4-хлорбензоизомасляной кис усовершенствоя 2-14- (4-хлор- -2 - метилпроионовон кислоты миноэтпл)-фенокс ы) формулы с 1 сиСОО б 1 10 - ун с 11 г С иологическую ние в медиению содерзначительно стный хлорнение проявляет б и находит примен способствует сниж стерина и жиров и по действию изв Это соед активность цике. Оно жания хол превосходи фибр ат. Известен способ получения 2-4-(4-хлорбензоиламиноэтнл) - фенокси- метплпропиновой кислоты, согласно которому тирамин обрабатывают 4-хлорбензоилхлоридом, полученное ди-(4-хлорбензоильное) 1 соединение действием раствора едкого кали в метаноле гидролизуют до М- (4-хлорбензоил) -тирамнна и последнее обрабатывают реакционпоспособной карбоновоц кислотой или соответствующим сложным эфи ром, например а-бромизомасляно 3 кислотой или ее эфиром при 40 - 45 С (1). Выход целевого продукта около 50%. Изобретение относится к ванному способу получени бензоиламиноэтил)-феноксиНедостатки этого способа заключаются в следующем:а-бромизомасляная кислота или ее эфиры относительно дороги; реакция между фенолом и сс-бромизомасляной кислотой .требует длительного времени (около 70 ч), кроме того, требуются большая загрузка по времени оборудования и большой расход энергии; при взаимодействии с а-бромизомасляной кислотой плп ее эфирами образуется плохо очищающпйся промежуточный продукт, кроме того, прп обработке следует уничтожить остатки ядовитого эфира ябромпзомасляной кислоты; промежуточнып продукт гпдролпзуют, прп этом применяют органические растворптели нли средства; целевой продукт загрязнен значительно исходным фенолом, что требует обработку карбонатом натрия для отделения кислоты от фенола, 828962Цель изобретения - увеличение выходацелевого продукта и упрощение технологиипроцесса за счет исключения перечисленных недостатков.Поставленная цель достигается предлагаемым способом, отличительная особенность которого состоит во взаимодействииХ-(4-хлорбензоил)-тирамина с ацетоном ихлороформом при мольном соотношении 1:: 20 в 1: 2 - 10 соответственно и проведении процесса в присутствии щелочи примольном соотношении щелочи и хлороформа, равном 3 - 4:1, и температуре 10 - 40 С,Предпочтительное мольное соотношениеХ- (4-хлорбензоил) -тирамина, ацетона ихлороформа, равное 1: 20 - 100: 3 - 4 ищелочи и хлороформа 3,2 - 3,5: 1, Процесспредпочтительно ведут при 15 - 30 С, особенно при 20 - 25 С.Исходные вещества при этом способе дешевы. Время реакции существенно короче,оно составляет максимально 2 ч при температуре дефлегмации, впрочем, можно отказаться вообще от подвода энергии, Сразуже образуется целевой продукт, которыйможет быть легко очищен. При обработкеследует устранять только относительно безвредные побочные продукты, как, напримероксиизомасляную кислоту,Получение Х- (4-Хлорбензоил) -тирамина.Раствор 205,5 г (1,5 моля) тирамина в2,25 л воды и 340 г (0,75 моля) едкого патра обрабатывают 5 г А-угля, охлаждают до5 С, обрабатывают в течение примерно40 мин при 5 С и при хорошем перемешивании 600 г (3,428 моля) 4-хлорбензоилхлорида и затем еще 15 мин перемешиваютреакционную смесь,Затем перемешивают еще 2 ч без охлаждения извне, температура реакционной смеси медленно возрастает примерно до 28 С,После прибавления 4,5 л метанола перемешивают 3 ч при наружной температуре55 С.Реакционный раствор оставляют затемпри 20 С до следующего утра, затем охлаждают до 5 С, устанавливают рН среды4,3 - 4,5 при 5 - 10 С прибавлением примерно 350 л концентрированной солянойкислоты и перемешивают еще 15 мин, Приэтом выпадает в осадок Х-(4-хлорбензоил)тирамин вместе с 4-хлорбензойной кислотой, Отфильтровывают под разрежением,промывают по частям 800 мл воды, влажный осадок переносят частями в 6 л насыщенного раствора бикарбоната натрия иперемешивают 3 ч при температуре около-20 С. Затем отфильтровывают под разрежением, промывают частями 800 мл воды и высушивают в сушильном шкафе сциркуляцией воздуха при 60 С дс следующего утра, Выход неочищенного продуктасоставляет 358 г (87 О/о от теоретического)в расчете на взятый тирамин, т. пл. 168//170 - 172 С, Перекристаллизацией на 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 6 О 65 41750 мл этанола получают 314 г (76 О/о от теоретического в расчете на тирамин), т, пл. 170/171 - 172 С. Из маточника концентрированием его до объема около 300 мл получают 23 г К-(4-хлорбензоил)-тирамина(выход 5,6% от теоретического, в расчете на тирамин), т. пл, 166/168 - 170 С.Регенерация 4-хлорбензойной кислоты.Из маточника после перемешивания с карбонатом натрия подкислением концентрированной соляной кислотой до рН 1 - 2 отфильтровывания под разрежением и трехкратной промывки водой до 200 мл каждый раз и сушки в воздушном шкафу с циркуляцией воздуха при 60 С получают 4-хлорбензойную кислоту с выходом 318 г (59,5/, от рассчитанного, в расчете навзятый 4-хлорбензоилхлорид), т. пл. 234/235 - 236 С.Получение 2-14-(4-хлорбензоиламиноэтил)-феноксиметилпропионовой кислоты.П р и м е р 1. К суспензии 265 г (0,961 моля) Х- (4-хлорбензоил) -тирамина в 4,6 л ацетона прибавляют при температуре суспензии 10 - 15 С 560 г (14 молей) порошка гидроокиси натрия, при этом температура в реакционной смеси возрастает до 25 - 28 С. Затем в течение 4 ч прибавляют по каплям 520 г (4,356 молей) хлороформа таким образом, чтобы при одновременном охлаждении снаружи проточной водой температура в реакционной смеси поддерживалась на уровне 35 - 37 С, Перемешивают 30 мин при 35 - 37 С, нагревают затем 2,5 ч при дефлегмации и затем оставляют при 20 С до следующего утра.Максимально возможно отгоняют ацетон под разрежением, создаваемым водоструйным насосом, обрабатывают кашеобразный осадок при 20 С 8,7 л воды, хорошо перемешивают 15 мин, прибавляют 600 мл ацетона, устанавливают рН среды 3,5 (примерно при 20 С) при помощи полуконцентрированной соляной кислоты и перемешивают 3 ч при температуре около 20 С.Осадок отфильтровывают под разрежением, порциями промывают 1,2 л воды, во влажном состоянии размешивают с 250 мл ацетона до пасты. Отфильтровывают пасту под разрежением и на нутче промывают 250 мл ацетона (порциями). После высушивания в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 70 С получают 314 г (90,3% от теоретического в расчете на Х- (4-хлорбензоил) /-тир амин) неочищенный целевой продукт (т. пл. 177/178 - 180 С), при хроматографировании в тонком слое наряду с 0,5% Х- (4-хлорбензоил)- тирамина определяется 1 - 2 очень слабых примеси. Перекристаллизацией из 5,5 л ацетона, причем горячий ацетоновый раствор при этом обрабатывают 10 г Л-угля, после фильтрации под разрежением, промывки (порциями) 150 мл ацетона, охлажденного828962 6 Хлороформ Ацетон Ти рамии Щелоч ь Темпера- Выход,тура о; от теореакции, С ретического Пример мольноеготношение мольноеотношение мол ьноеготношение 520 4,6 5,5 560 184 184 184 300 4,6 1,76 1,76 1,76 0,9 3,618 35 - 37 20 - 25 16 - 19 0 - 1 О 30 - 35 25 - 28 20 - 25 3,2 1 2 За б 4 5 6 265 72 72 72 68 68 68 64 91 91 91 49 20 100 86,091,581,440 172 172 172 300 65 90 3,2 5,5 5,5 100 3 2 3,2 87,6 90,2 88,3 3,0 4,0 3,5 2,2 3,0 104 Примечание. Приводятся мольнгяе отношения ацетона и хлорл 1 орма к тирамину, мольное отношениещелочи к хлороформу. 40 Формула изобретения с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения технологии процесса,- (4-хлорбензонл) -тирамин подвергают взаимодействию с ацетоном и хлороформом прп мольном соотношении 1: 20 в 1: 2 - О соответственно и процесс ведут в прильдом, и сушки в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 70 С в течение ночи получают 238,2 г продукта (168,2% от теоретического, в расчете на М-(4-хлорбензоил)-тирамин); т. пл. 182/183 - 184 С, Кон центрированием маточного раствора от перекристаллизации до объема около 800 мл и охлаждения на бане со льдом получают 62 г 2-4-(4-хлорбензоиламиноэтил)-фенокси 1-2-метилпропионовой кислоты (17,8% от 10 теоретического в расчете на Х-хлорбензоил)-тирамин); т, пл. 180 в 1 С.П р и м е р 2 (взаимодействие при 20 - 25 С).К суспензии 72 г М-(4-хлорбензоил)-тир амина (0,262 моля) в 1,76 г ацетона прибавляют при охлаждении снаружи (ледяная баня) при температуре в суспензип 1 ОС 184 г порошка 1 чаОН (4,6 моля) втечение 5 мин при перемешивании, при этом 20 температура в реакционной смеси может возрастать максимально до 21 С. Затем прибавляют по каплям 171,6 г хлороформа (1,44 моля) в течение 4 ч при температуре реакционной смеси от 20 С до максималь но 25 С. Охлаждают в ходе прибавления хлороформа сначала проточной водой, затем около 1,5 ч ледяной водой. Примерно через 2 ч реакционная смесь в ходе прибавления хлороформа становится густой и от носительно плохо перемешивающейся.Применяют предпочтительно сильную мешалку из Чц А материала, чтобы, с одной стороны, создать хорошее перемешивание, когда содержимое колоы загустевает, а, с другой стороны, чтобы обеспечить в ходе прибавления хлороформа хороший теплоотвод и хорошее перемешивание реагентов, После прибавления всего количества хлоСпособ получения 2- 4- (4-хлорбензоиламиноэтил) - фенокси-метилпропионовой кислоты с использованием М-(4-хлорбензоил) -тирамина, отличающийся тем, что, 45 роформа при охлаждении проточной водой перемешивают до следующего утра, при этом температура в реакционной среде снижается до 15 С (температурный датчик). Затем под разрежением, создаваемым водоструйным насосом, при максимальной температуре в бане 25 С отгоняют почти полностью остаточный, не поступивший в реакцию ацетон, перемешивают интенсивно в течение 1 ч остаток с 75 мл толуола и отфильтровывают. Остаток промывают толуолом порциями (всего 250 мл) и затем в еще влажном состоянии суспендируют его в 3 л воды. Устанавливают величину рН суспензии, равной 1, прибавляя для этого 138 мл полуконцентрпрованной соляной кислоты и перемешивают 1 ч при температуре около 20 С. Затем продукт отфильтровывают под разрежением, промывают дважды 50 мл воды и высушивают в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60 С в течение ночи; выход 87 г 2;4- (и-хлор бензоил ампноэтил) - фенокси -2-метилпроппоновой кислотой, что соответствует 91,5% от теоретического в расчете на Х-(4- хлорбензоил)-тирамин, т, пл. 178 в 1 С.Пример 3. При температуре 16 - 19 С получают соединение с выходом 81,4% от теоретического.Реакцию можно проводить и при более низкой температуре, чем 10 С, Однако при температуре реакции, равной 0 С, взаимодействие неполное, в неочищенном продукте методом роматсграфии в тонком слое можно определить наряду с 50 - 70% целевого продукта около 30 - 40% 1 Ч-(4-хлорбензоил) -тирам ина.В таблице приведены данные указанных примеров 1 - 3 и примеров 4 - 6.Тсхред И. Пенчко Заказ 1005/17 Изд.352 Тираж 448 Г 1 одписиое Н 110 Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 45Типография, пр. Сапунова, 2 сутствии щелочи при молином соотношении щелочи и хлороформа, равном 3 - 4; 1, и температуре 10 - 40 С. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент ФРГ2149070, кл. С 07 С103/08, опублик, 1973 (прототип).