Способ получения замещенных нафто (2, 3-в)пиран-2-карбоновых кислот или их солей

3 ЩЮ,а,ф,.ффффф" ЯЯ ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ц 793394 Союз Советских Социалистических Республик(31) 51944/71 21043/75(33)Великобритания, Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытийОпубликовано 30.1280. Бюллетень Йо 48 Дата опубликования описания 050181(088. 8) Иностранцы Роджер Чарльз Браун, Ричард Хаэард и Джон Мэнн(72) Авторы изобретения Иностранная фирма "Фиэонз Лимитед" (Великобритания)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕН(ЕННЫХ НАФТО Е 2, З-Ь) ПИРАН- -2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ пами, атомом галогена, карбонильным кислородом, фенилом, циклогексилом, циклопентилом или низшей алкоксигруппой или, если смежные пары Х, У и Е образуют цепь, замещенную одной или двумя низшими алкильными группами, оставшийся заместитель Х или У - атом водородай 3 и й+ - одинаковые или различные атом водорода или низший алкил,или их солей. 00 10 а или ниэши а или алкил атом водокил;атом водоС - С Эти соединения биологически актив Известен способ ных 4-оксо-нафто боновых кислот цикл ных нафталина, зам-СН-СООН группами,рода или щелочного инертного органиче ля Е 13.еп длагаемого изобретенияоб получения новых за)пиран-карбоновыхлы 1, обладающих биологиыми свойствами. Цел являет мещенн кислот чески пр сп Е 2 кти Изобретение относится к способу получения новых соединений - замещенных нафто Е 2,3-Ьпиран-карбоновых кислот формулы5 18 2 - атом водорода, ок си- С - Сбалкокси-. С 1 - С ь, алкенилоксиС 2-С, илй нитрогруппа, йкй 4,-группа, атом галогена .или С -С 6-алкил; 2 смежные пары Х, У и Е образуют ц ь (СНг)4 , - СН = СН - СН = СН - или-0(СН)з в , причем каждая иэ цепей может быть замещена одним или двумя низшималкилом, а оставшийся заме ститель Х или 2 представляет собой С-Сб -алкенил, незамещенный или замещенный фенилом; атом галогена или С -Со-алкил, который может быть замещен одной или несколькими оксигрупбладают ценнымиыми свойствами, получения производЕ 23-Ъ 1 пиран-каризацией производщенных парами группили Н - и - 0-С(СООН)= где м - атом водометалла, в среде кого растворитефч у 20 илщийлы 1 А А Составитель И. ДьяченкоРедактор Л. Герасимова Техред Ь,Бабинец Корректор С. Иекмар Заказ 9635/68 Тираж 495 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий.,113035, Москва, )К, Раушская наб д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4.;,1 А,м 1 г. 793394, )е Я; ч мной или Эамещенной одйой илидвумя низшими алкильнымигруппами, а оставшийся заме, ститель Х или 2 означаеталкенил-С-Сь, незамещенныйили замещенный фенилом;атом галогена или алкил-С -С), неэамещенный или замещенный одной или несколькимиоксигруппами, атомом галогена, карбонильным кислородом,фенилом, низшей алкоксигруппой, циклогексилом или циклопентилом, или если смежнаяпара Х, У и 2 образует цепь,эамещенную одной или двумянизшими алкильными группами, 15оставшийся заместитель Хили Е может быть атомом водорода",В 4- одинаковые или различныеатом водорода или низший ал- окил,иихсолей, отличаюс я тем, что соединение форму 2где В 2, Х, 1 и 2 имеют вышеуказанные ЗО значения;А" и А означают пары групп - СОСНВ 1 СООКф и ОН или - Н и - ОС(СООТГ)=СН - СООВ, где К имеет вышеуказанные значения; 35й - атом водорода или щелочного металла, или низший алкил и М-атом водорода или щелочного металла, подвергают циклизации в присутствии кислоты, основания или в нейтральныхусловиях в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, и/в случаенеобходимости, соединение: формулы т,где й - низший алкил, переводят всоединение формулы 1 , где й - атомводорода,или его соль,2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю/щ и й с я тем, что в случае, если Аи Апары групп означают - Н и- О-С(СООЙ) = СНСООР-группы, процесспроводят в.присутствии дегидратирующего агента в безводной среде.3. Способ по п. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что процесс проводят при 20-100 С. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СССР Р 512709,кл. С 07 О 311/00, 24,08.71,Конвенционный приоритет по признакам:30.11.74 при В - атом водорода;В 2 - атом водорода, алкил-С - Сили оксигруппа;Х и У вместе образуют в (СН )4 -цепь иЕ - алкил- С, -С , алкенил- С-С, или атом галогена.16,05.75 при К - атом водорода;К 2 - атом водорода, окси-, нитроили - ЙВЗА 4-группа, или атом галогена;В и й 4 - одинаковые или различные атом водорода или низший алкил;Х и У образуют в (СН)+-цепь;Е - алкил-С 4 -С 6 или алкенил-С - С.Эта цель достигается тем, что соединение формулы 1 Вг Х А ХА етрагид,3-ЬД где Р, Х, У и Е имеют вышеуказанныезначейия, А" и А представляют парыгрупп -СОСНВ СОСООВ и ОМ и -Н и-О-С(СООВ)=СВ - СООВ, где В 1 имеет 10вышеуказанные значения; В - атомводорода или щелочного металла илинизший алкил; И - атом водорода илищелочного металла подвергают в присутс твии кислоты, основания или в нейт.ральных условиях н среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солии/или н случае необходимости соединение формулы 1, где Р - низший алкил, переводят в соединение Формулы1, где Р - атом водорода,или его соль.Процесс циклизации можно осущест 25вить в кислых, основных, нейтральныхусловиях, предпочтительно в присутствии кислоты, например хлористовоДородной, в растворителе, которыйянляется инертным в условиях реакции,например в этаноле, Реакцию можноосуществлять при температуре ат 20до 150 С.Гидролиз сложноэфирной группы можно осуществить, используя обычныеспособы, например н слабоосновных Юусловиях, например используя карбонатнатрия, гидрат окиси натрия, бикарбонат натрия, либо в кислотных условиях, например в смеси водного диоксана и соляной кислоты, или в бромистом водороде, в уксусной кислоте,Гидролиз можно осуществить при температуре от 25 до 120 сС в зависимости от используемых условий,П р и м е р 1. 6,7,8,9-Тро-оксо-пропилН-нафтопиран-карбононая кислота.А. 6-Ацетил-аллилокси,2,3,4-тетрагидронафтален. Смесь 5-ацетил-окси,2,3,4-тетрагидронафталена(2,0 г), аллилбромида (1,7 г), безводного карбоната калия (2,2 г) ий,й-диметилформамида (50 мл) перемешивают при комнатной температуре втечение 24 ч. Затем смесь выливают вледяную воду (400 мл) и перемешивают. 55Осадок отфильтровывают, промываютводой, а затем сушат, Получают беловатый порошОк, б-ацетил-аллилокси-,-1,2,3,4-тетрагидронафталена (2,38 г);т. пл. 62-63 дС.10Б. 7-Ацетил-аллил-б-окси,2,3,4-тетрагидронафталенПродукт стадии А (60,2 г) нагревают в бане разжиженного песка при 140200 С в.течение 1 ч, затем еще нагре вают при 200 С в течение 7 ч. Вещество оставляют остывать и выделяют в виде коричневого масла 7-ацетил-б-аллил-б-окси,2,3,4-тетрагидронафтален (58,6 г).В. 7-Ацетил-б-окси-пропил,2,3, 4-тетрагидронафтален, 5-ный палладиевоугольный катализатор (9 г) добавляют к растнору продукта стадии Г (115 г) в этаноле (500 мл). Смесь трясут с водородом при избыточном давлении (0,21 - 0,35 атм), при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, а Фильтрат концентрируют и охлаждают. Осажденное твердое вещество отфильтронывают и сушат, получают 7-ацетил-б-окси-пропил,2,3,4-тетрагидронафтален (96 г); т. пл. 52-53 С.Г. Этил-б,7,8,9-тетрагидро-оксо- -10-пропилН-нафто 2,3-51 пиран- -карбоксилат, К перемешиваемому раствору этилата натрия в этаноле, полученному из натрия (89,3 г) и этанола (2,7 л), добавляют раствор продукта стадии В (180 г) и диэтилоксалата (288 г) в этаноле (500 мл), Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, получая этил,4,5,6,7-тетрагидро-(2-окси- -пропил)-нафтил,3-диоксабутаноат. Затем после охлаждения продукта нылинают в перемешиваемый раствор концентрированной соляной кислоты (500 мл) воды (10 л) и хлороформа (1,5 л). Слой хлороформа отделяют и смешивают с хлороформовой промывкой (1,5 л) водного слоя. Раствор хлороФорма проьывают водой, затем выпаривают до коричневого масла, Раствор этого масла в этаноле (1 л), содержащем концентрированную соляную кислоту (1,5 л), нагревают с обратным холодильником н течение 1 ч. При концентрировании и охлаждении получают осадок. Его отфильтровывают и твердое нещество перекристаллизонывают из этанола. Получают этил 6,7,8,9- -тетрагидро-оксо-пропилН-нафто 2,3-Ъ пиран-карбоксилат (202 г); т. пл. 98-99,5 С.Д. 6,7,8,9-Тетрагидро-оксо- -пропилН-нафто 2,3-51 пиран-карбоксилат натрия, Смесь продукта стадии (9,5 г) и бикарбоната натрия (2,8 г) в метаноле (60 мл) и воды (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в воде (500 мл). Раствор фильтруют, затем подкисляют соляной кислотой и полученную осажденную кислоту промывают водой, отфильтровывают и выделяют в виде белого твердого вещества (8,2 г), которое растворяют в растворе бикарбоната натрия. (2,37 г) в воде (50 мп), Раствор отфильтруют, выпаривают до малого объема и разбавляют ацетоном. Раствор кристаллизуют при охлаждении и цара(4,9 г) .Е. 6,7,8,9-Тетрагидро-оксо-пропилН-нафто,3-Ь)пиран-карбоновая кислота,5Раствор продукта стадии Д (0,3 г)в воде (25 мл) подкисляют 2 н.солянойкислотой, Осажденную органическуюкислоту отфильтровывают, промываютводой и сушат, получают соединение ввиде белого порошка (0,24 г); т. пл.245-248 С,П р и м е р 2. Этил-б,7,8,9-тетрагидро-оксо-пропилН-нафто )2,3-Ъ 1 пиран- карбоксилат. Перемешанный 15раствор продукта примера 1,В (5,.75 г)и диэтилоксалата (7,3 г) в петролейном эфире при 60-80 С (50 мл) обрабатывают порционно в течение 2 мингидридом натрия (2,5 г 50 вес.Ъ/вес су-спензии в масле). После прекращениябурного выделения газа смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин, получаяэтил-(4 5 б 7-тетрагидро-оксиР Р /25-пропил)-нафтил,3-диоксабутаноат,продукт охлаждают и обрабатывают раствором соляной кислоты в этаноле(35 мл), Смесь нагревают с обратнымхолодильником в течение 5 мин, затемее охлаждают, разбавляют хлороформом З 0и отфильтровывают хлористый натрий.Фильтрат упаривают, а остаток экстрагируют в кипящий петролейный эфир(40-60 С), Экстракт петролейного эфира отфильтровывают, концентрируют и 35охлаждают, после чего кристаллизуют.Продукт отфильтровывают и выделяютв виде кремоподобного твердого вещества. Результаты масс-спектрометрии,ядерного магнитного резонанса и тонкослойной хроматографии, подтверждают названное соединение (6,0 г);т, пл, 96-99, 50 С.П р и м е р 3. Этил-б,7,8,9-тетрагидро-оксо-пропилН-нафто 2,3-0)пиран-карбоксилат.45А, Этил-аллил-б,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто 2,3-Ъ)пиран-карбоксилат. Продукт примера 1, Б(50,2 г) в виде бледно-желтого твердого вещества; т. пл. 98-101 С.П р и м е р 4. 10-Этил-б,7,8 9-тетрагидро-оксоН-нафто 1,2-0)пиран-карбоновая кислота.А. 5-Этил-б-окси,2,3,4-тетрагид- Ю ронафтален. 5-Ацетил-б-окси,2,3,4- -тетрагидронаФтален (15,0 г) нагревают с обратным холодильником н смеси диоксана 40 мя) и 50 НС (50 мя), содержащей цинковую амальгаму И(16,0 г) в течение 16 ч. Смесь охлаждают, отФильтровывают и фильтрат экстрагируют эфиром. Эфирные экстрактыпромывают водой, сушат, отФильтровывают и упаривают досуха, получаюттвердое вещество, которое при кристаллизации из петролейного эФира(60-80 дС) дает 5-этил-б-окси,2,3,4-тетрагидронаФтален в виде бледножелтых игл, 13,5 г (97) т. пл. 9495 С,Б. Метил-этил-б,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто 2,3-Ъпиран-карбоксилат. Раствор продукта стадии А(12,7 г), диметилацетилендикарбоксилат (10,2 г) в диоксане (50 мл), содержащий Тритон Б (40-ный водный раствор гидрата окиси бензилтриметиламмония, 10 капель), нагренают напароной бане в течение 20 мин. Добавляют воды (10 мл) и смесь экстрагируют эфиром. Экстракты сушат (М 9504),отфильтровывают и Фильтрат выпариваютдосуха. Остается н виде оранжевогомасла смесь малеинового и Фумаровогосложных эфиров, Результаты ядерногомагнитного резонанса показывают превальирование фумарового сложного эфира, изомера,нужного для циклизации вгроизводное хромона,Эту смесь малеата и фумарата(19,7 г) нагревают при 1000 С в полифосфорной кислоте (200 г) в течение18 ч, Эту смесь выливают в лед и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают хорошо водой, сушат (М 9504 ),фильтруют .и упаривают досуха, получая масло. Это масло помещают в эфири охлаждают до 00 С, после чего выкристаллизовывается метил 10-этил - 6,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто)2,3-0)пиран-карбоксилат, в видебеловатых игл, 3,3 г.В. 10-Этил-б,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто )2,3-Ъпиран-карбоновая кислота. Смесь продукта стадииБ (30 г) и бикарбоната натрия (3,0 г)в воде (100 мл) нагревают с обратнымхолодильником в течение 3 часов. Раствор охлаждают и подкисляют и полученное белое твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают названноесоединение 2,4 г (84), имеющее точку плавления 269-271 С,Г. 10-Этил-,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто 2,3-Ъ)пиран-карбоксилат натрия, Продукт стадии В(2,14 г) растворяют в растворе бикарбоната натрия (0,66 г) в воде(50.мл), Полученный раствор Фильтруют и сушат вымораживанием, получаютбеловатое твердое вещество, котороезатем сушат под вакуумом при 80 С,получая натриевую соль (95),Пример 5,А. 10-Аллил,7,8 9-тетрагидро- -оксоН-нафто 2,3-0)пиран-карбоновая кислота. Продукт примера 3, А(6,6 г) и бикарбонат натрия (178 г)нагревают с обратным холодильникомв течение 1 ч в смеси воды (100 мл)и метанола (50 мл ). Горячий раствор,фильтруют и Фильтрат упаривают, получая белое твердое вещество, котороепомещают в воду. Полученный растворподкисляют концентрированной солянойкислотой, фильтруют белое твердое вещество, хорошо нроьывают холодной водой. После сушки в вакуумной печиполучают беловатый порошок сравнительно чистого, вещества; т. пл, 235-237 С(6,0 г 100), Чистый образец соединения получают в виде кристаллов кремового цвета после двух перекристаллизаций из этанола, Выход (4,7 г 79); 5т. пл. 238-240 С.Б, 10-Аллил-б,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто 2,3-Ьпиран-карбоксилат натрия. Продукт стадии А (3,0 г)превращают в его натриевую соль 20(2,9 г) способом примера 4, Г.П р и м е р 6. 10-Бром-б,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто 23-Ь 1пиран-карбоновая кислота.А. 7-Ацетил-бром,2,3,4 в тет Ягидро-б-оксинафтален. Смесь хлористого алюминия (8,15 г) и 7-ацетил,2,3,4-тетрагидро-б-оксинафталена(150 мл) в течение 1 ч при постоянномперемешивании. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи, промывают водой исушат (Мд 504 ), Растворитель фильтруют, Фильтрат упаривают досуха, получая масло, которое затвердевает приохлаждении, давая 7-ацетил-бром,2,3,4-тетрагидро-б-оксинафтален(5,3 г, 79); т. пл. 127-130 С. 40Б, Этил-бром,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто )2,3-Ъ )пиран-карбоксилат.Продукт стадии А (5,3 г) обрабатывают натрием (2,3 г) и диэтилоксалатом (7,3 г), используя условия примера 1, Г, чтобы получить названныйсложный эфир (5,0 г 72); т. пл,130-132 С.В. 10-Бром-б,7,8,9-тетрагидро- 0-оксоН-нафто 2,3-Ьпиран-карбоновая кислота.Сложный эир, полученный в качестве продукта стадии Б (4,2 г), превращают в соответствующую карбоновуюкислоту (3,2 г, 83); т. пл, 186191 С, способом примера 5, Б.Г. 10-Бром-б,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто 2,3-Ъ 1 пиран-карбоксилат натрия. Кислотный продукт стадии, В (2,8 г) превращают в соответствующую натриевую соль (2,7 г, 89)способом примера 4, Г.П р и м е р 7, 6,7,8,9-Тетрагидро-метил-оксо-1 пропилН-нафто 2,3-1 пиран-карбоновая кислота, 45 А, 5, б, 7, 8-Тетрагидро.-пропионоксинафтален. К перемешиваемому раствору 5,6,7,8-тетрагидро-оксинафталена (44,5 г).в сухом пиридине(200 мл) добавляют пропионовый ангидрид (45,6 г). Смесь нагревают напаровой бане в течение 2 ч, оставляют на ночь, затем выливают в перемешанную 5 н.соляную кислоту иэкстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт промывают нормальнойНС 1, водой, сушат (М 9504, Фильтруюти упаривают, получив названное соединение (61 г) в виде бледно-коричневого масла.Б 5,6,7,8-Тетрагидро-окси-З-пропионилнафтален. К смеси хлористого алюминия (120 г) и хлористогонатрия (52,6 г) добавляют при 160 Св течение 10 мин продукт стадии А(60 г), Затем смесь нагревают при180 С в течение 30 мин, охлаждаюти выливают в лед. Осадок экстрагируют в эфир, экстракт фильтруют и упаривают. Остаток дважды кристаллизуютиз петролейного эфира (40-60 С),чтобы получить 5,6,7,8-тетрагидро-окси-пропионилнафтален (14,5 г)в виде бледно-коричневого твердоговещества; т. пл. 57-58 С.В. 2-Аллилокси,6,7,8-тетрагидро-пропионилнафтален. Продукт стадииБ (14,5 г) обрабатывают бромистым аллилом (11,5 г) в условиях примера 1,А, чтобы получить соединение (18,8 г)в виде бледно-коричневого масла,структура которого была подтверждена результатами масс-спектрометрии иядерного магнитного резонанса.Г. 1-Аллил,6,7,8-тетрагидро-оксипропионилнафтален. Продукт стадии, В (18 г) подвергают термическойперегруппировке в соединение (17 г)способом примера 1, Б,Д, Этил-аллил-б,7,8,9-тетрагидро-метил-оксоН-нафто 2, 3+) пиран-карбоксилат. Продукт стадии, Г(17 г) обрабатывают натрием (8 г) идиэтилоксалатом (25,5 г) в условияхпримера 1, Г, чтобы получить названный сложный эфир (16 г) в виде бледнокоричневого масла.Е. Этил-б,7,8,9-тетрагидро-З-метил-оксо-пропилН-нафто. 2, 3-Ь )пиран-карбоксилат. Продукт стадииД (16 г) гидрогенизуют над палладиевым катализатором на древесном угле,используя условия примера 3, Б, чтобы получить сложный эфир (16,2 г) ввиде легкоплавкого коричневого твердого вещества,Ж. 6,7,8,9-Тетрагидро-З-метил-оксо-пропилН-нафто 2,3-Ъ 3 пиран-карбоновая кислота. Смесь продукта стадии Е.(16,2 г), ледяной уксусной кислоты (80 мл) и 5 н.солянойкислоты (20 мл) нагревают и перемешивают на паровой бане в течение ночи,затем выпариваютОстаток экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия, а экстракт отфильтровывают и затем подкисляют. Осадившийся материал выделяют декантированием и растирают его с водой, сушат, затем растирают в порошок со смесью эфир-петролейный эфир (40-60 С). Получают 5 в виде нерастворимого беловатого твердого вещества 6,7,8,9-тетрагидро-метил-оксо-пропилН-нафто 2,3-Ь)пиран-карбоновую кислоту (3,5 г); т. пл, 162-164 С. 10Э. 6,7,8,9-Тетрагидро-З-метил- -оксо-пропилН-нафто 2,3-Цпиран- -2-карбоксилат натрия. Раствор бикарбоната натрия (0,78 г) в воде (30 мл) добавляют продукту стадии Ж (2,8 г). 15 Полученный раствор отфильтровывают,затем упаривают до малого объема и разбавля;от ацетоном. Кристаллизуют и полученные кристаллы отфильтровывают и выделяют в виде натриевой соли 20 (2,65 г),П р и м е р 3, 7,8-Дигидро-оксо-пропилН,бН-бенэо 1,2-Ь:54-Ь 3 дипиран-карбоновая кислота.А. 6-Ацетил,3-дигидро-алкокси- -4 Н.-(1)-бензопиран (20 г) обрабаты - 25 вают бромистым аллилом (12,1 мл) в условиях примера (1, А), чтобы получить соединение (29,3 г; 99); т, пл.62-64 С.Б. 6-Ацетил,3-дигидро-окси- З 0 -аллилН(1)-бензопиран. Аллиловый эфир стадии А (23,9 г) нагревают при 200-210 С в течение 1,25 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируютэфиром. Эфирный 35 экстракт промывают водой, сушат и упаривают растворитель, чтобы получить 23,3 г продукта; т, пл, 67-71 С (97,5).В. 6-Ацетил,3-дигидро-окси- -пропилН(1)-бензопиран. Соединение иэ стадии Б (10 г) растворяют в этаноле (200 мл) и гидрогениэуют, в присутствии 5-ного палладия на древесном угле (1,0 г) при давлении 45 фунтов на кв. дюйм (приблизительно 3,2 атм.) до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают и Фильтрат упаривают получая 9,6 г нужного продукта; т. пл. 62-66 С (95,2). 50Г. Этил,8-дигидро-оксо-пропилН, б Н-бенэо 1, 2-Ь 5, 4-Ь дипиран- -2-карбоксилат, Продукт стадии, В (9,6 г) обрабатывают натрием (4,71 г) и диэтилоксалатом (15,0 г), используя 55 условия примера 1, Г, получая сложный эфир (10,7 г; 82,6); т. пл. 100- 103 С.Д. 7,8-Дигидро-оксо-пропил- -4 Н,бН-бенэо 112 Ь 54 Ьдипиран- 60 -карбоновая кислота. Сложный эфир из стадии Г (8,0 г) гидролизуют до соответствующей кислоты (5,9 г); т. пл.261-262 С (при разложении), используя условия примера 5 Б. 45 Е. 7,8-Дигидро-оксо-пропилН,бН-бенэо 1,2-(3:5,4-Ьдипиранкарбоксилат натрия. Кислоту стадииД (4,64 г) добавляют к бикарбонатунатрия (1,354 г) в виде (200 мл).Раствор Фильтруют и фильтрат сушатвымораживанием, получая 4,15 г натриевой соли, которая при анализеоказалась дигидратом,П р и м е р 9. 8,9-Дигидро-метокси,8-диметил-оксоН,10 Н-бенэо )1,2-Ь:3,4-ьдипиран-карбоксилатнатрия.А. 5-0 кси-метокси,2-диметилхроман получают согласно известнымспособам.Б. 8,9-Дигидро-метокси,8-диметил-оксоН,10 Н-бенэо (1,2- 0;13, 4-Ь 1 дипиран-карбоновая ки лота.К раствору диметилацетилендикарбоксилата (7,5 г) в диоксане 100 млсодержащему Тритон 8 (10 капель),добавляют 5-окси-метокси,2-диметилхлороман (10,0 г) и полученнуюсмесь нагревают на паровой бане втечение 2 ч, Добавляют раствор гцдрата окиси натрия (4,0 г) в воде(20 мл) и нагревание продолжают ещев течение 2 ч. Удаляют органическийрастворитель и к остатку добавляютводу (50 мл), и смесь подкисляют,чтобы получить масло, которое экстрагируют в этилацетате, Этот растворсушат над И 9504, отфильтровывают ифильтрат выпаривают досуха, Полученное таким образом масло растворяютв концентрированной Н 504 (50 мл), ираствор перемешивают йри комнатнойтемпературе в течение 30 минут, выливают в лед и экстрагируют этилацетатом. Этот раствор промывают водой,сушат (И 9504),отфильтровывают и выпаривают досуха. Полученное такимобразом масло растирают в порошок сэтилацетатом, охлажденным до ОС иотфильтровывают полученное твердоевещество и сушат его. Твердое вещество выкристаллиэовывают из этанола,получают 8,9-дигидро-метокси,8-диметил-оксоН,10 Н-бенэо 11,2-Ь:3,4-Ь ) пиран-карбоновую кислоту ввиде белого твердого вещества (3,4 г23) т. пл. 225-226 С,В. 8,9-Дигидро-метокси,8-диметил-оксоН,10 Н-бенэо (1,2-О:3,4-Ь 1дипиран-карбоксилат натрия, Кислотный продукт стадии В (1,4 г) превращают в его натриевую соль (1,3 г,87) способом примера 4, Г.П р и м е р 10, 10-формил-б,7,8,9- -тетрагидро-оксоН-нафто 2,3-Ь ) пиран-карбоновая кислота,А. 5, 6, 7, 8- %трагидро-ацетил- -формил-нафтол.К раствору 5,6,7,8-тетрагидро-З- -ацетил-нафтола (9,5 г) в сухом дихлорметане (50 мл), охлажденного на ледяной бане, добавляют тетрахлорид титана (38 г) в течение 3 мин.После пятнадцатиминутного перемешивания добавляют хлорметилметиловыйэфир (8,05 г) в течение 5 мин, Смесьоставляют в ледяной бане еще на10 мин, затем перемешивают без охлаждения в течение 30 мин и нагревают до 35 С 25 мин.Реакционную смесь выливают в ледяную воду (250 мл), перемешивают втечение 5 мин и отделяют оргаическую Фазу, Водную фазу экстрагируют вдихлорметан (3 х 75 мл), После сушки смешанные органические Фазы выпаривают, получаот красно-оранжевоетвердое вещество (10,5 г 95), достаточно чистое для проведения последующих реакций, 15Кристаллизация небольшого образцаиз этанола дает целевое соединение ввиде кратно-оранжевых игл; т, пл,77,5-78,5 С.Б, Этил-формил-б,7,8,9-тетра Огидров окН-нафто (2,3-Ь )пиран-карбоксилат. Продукт стации А(5,5 г) обрабатывают натрием (1,45 г)идиэтилоксалатом (18,25 г); используяусловия, описанные в примере 1, Г,получают сложный эфир (7,7 г) т. пл.134-135 С в виде желтых игл,оВ, 10-формил-б,7,8,9-тетрагидро- -оксоН-нафто 2,3-0)пиран-карбоновая кислота, Продукт стадии Б (6,0 г) ЗО гидролизуют в соответствующую кислоту, используя условия примера 4, В; т, пл. 200 С (при разложении).Г. 10-формил-б,7,8,9-тетрагидро- -оксоН-нафто 2,3 - Ъпиран-карбоксилат натрия. Процукт стадии В (3,0 г) превращают в его натриевую соль (2,9 г) способом примера 4, Г.П р и м е р 11. Этил,7,8,9-тетрагидро-этоксиметил-оксоН- -на",то 2,3 в Ь )пиран-карбоксилат, 40А. 7-Ацетил,2,3,4-тетрагидро-б-окси-хлорметилнафтален. К раствору 7-ацетил,2,3,4-тетрагидро-б-оксинафталена (100 г) в уксусной кислоте (350 мл) добавляют п-Формальдегид Щ (29 г), концентрированную соляную кислоу ,500 мл ) и 0-Фосфорную кислоту (150 мл). Полученный раствор нагревают на паровой бане в течение 2 ч, выливают в воду (3 л), а масло, 5 р которое отделяют, экстрагируют в этилацетате. Этот раствор промывают водой, сушат на И 950, отфильтровывают и выпаривают досуха, получают масло. Его растирают с небольшим количеством эфира и желтое твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают 7-ацетил,2,3,4-тетрагидро-б-окси-хлорметилнафтален, 98 г (78); т. пл. 88-90 С.Б, 7-Ацетил,2,3,4-тетрагицро-б О -окси-оксиметилнайтален, К раствору продукта стадии А (23,8 г) в этаноле (500 мл) добавляют раствор гид рата окиси калия (11,2 г) в этаноле (250 мл) и воду (100 мл), Полученную 65 смесь нагревают на паровой бане втечение 30 мин, выливают в воду (2 л)и смесь подкисляют концентрированнойсоляной кислотой, затем экстрагируютэтилацетатом, экстракты сушат (И 9504 )отфильтровывают и Фильтрат выпариваютдосуха. Получают 7-ацетил,2,3,4-тетрагидро-б-окси-оксиметилнафтален ввиде масла 21 г (95).В. Этил-этоксиметил,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто (2,3- Ь )пиран-карбоксилат, Раствор продукта стадии Ь(15,4 г) в этаноле (50 мл)добавляют .к раствору натрия (4,0 г)в этаноле (50 мл). К этой смеси добавляют диэтилоксалат (50 г) и всюсмесь нагревают с дефлегматором втечение 2 часов, затем выливают всмесь хлороформа (500 мл) и концентрированной соляной кислоты (100 мл).Органический слой отделяют, выпаривают досуха, и остаток нагревают собратным холодильником в этаноле(200 мл), содержащем концентрированную соляную кислоту (5 мл) в течение 2 ч, Раствор выпаривают досуха,а остаток помещают в этилацетат, Этотраствор хорошо промыт водой, высушенИ 9504, отФильтровывают, а фильтратвыпаривают,цосуха, получают масло.Его растворяют в небольшом количестве этилацетата, и раствору дают закристаллизоваться, получают сложныйэфир 6,3 г (30), имеющий точку плавления 115-116 С. Следует заметить,что в этих реакционных условиях оксиметильную группу исходного нафтолапревращаот в этоксиметильную группу.Г. 10-Этоксиметил-б,7,8,9-тетрагидро-оксоН-нафто 2,3-Ъпиран-карбоновая кислота. Продукт стадииВ (3,0 г) гидролизуют до соответствующей кислоты, имеющей точку плавления 239 С, используя условия примера 5, Б,Д. 10-Этоксиметил-б,7 8,9-тетрагидро-оксоН-нафто 12,3-.пиранкарбоксилат натрия. Продукт стадии Г(2,1 г) превращайтв его натриевуюсоль (2,0 г) способом примера 4 Г.П р и м е р 12. 7,8-Дигидро-б-метил-оксоН,бН-бензо 1,2-0:5,4-Ь 1 дипиран-карбоновая кислота.А. 2,3-Дигидро-окси-метокси-метилН-бензопиран. Йодистыйметил (145 г, 64,2 мл) в сухом эфире(50 мл) добавляют по каплям при перемешивании к магниевым стружкам(22 г) в сухом эфире (730 мл). После прекращения первоначальной реакцииреакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1/2 ч,охлаждают и добавляют по каплям приперемешивании 2,3-дигидро-метокси-оксоН-бензопиран (77,9 г) всухом эфире (440 мл). После добавления реакционную смесь нагревают собратным холодильником в течение 1 ч,охлаждают и разлагают комплекс путемдобавления раствора хлорида аммония. Эфирный слой отделяют, промывают водой и сушат. Выпариванием растворителя получают 76 г целевого продукта в виде масла (89). Результаты массспектрометрии и ФМР-анализа подтверждают структуру нужного соединения.Б. 7-Метокси-метилН-бензопиран Карбинол стадии А (73,3 г) перемешивают с оксихлоридом фосфора (19,3 г; 11,6 мл) в сухом пиридине (380 мл) в течение 20 ч в атмосфере 1 О азота, Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром и эфирные экстракты промывают разбавленной кислотой, затем раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушат. При 15 выпаривании растворителя остается 58 г остатка (87,2). Результаты масс-спектрометрии подтверждают нужное соединение, ЯМР свидетельствует о том, что продукт в действительности 2 О является смесью изомерных алкенов,В. 2,3-Дигидро-метокси-метил- -4 Н-бензопиран, Алкенную смесь стадии Б (29 г) растворяют в этаноле (300 мл) и гидрогенизуют в присутствии 5 палладия на древесном угле (1,0 г) давлении приблизительно 3,2 атм до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают через супер- сетчатый фильтр, и Фильтрат упаривают, получают целевой продукт 29,2 г (99,4), Результат ЯМР и масс-спектрометрии подтверждает целевой продукт.Г. 6-Ацетил,3-дигидро-метокси- -4-метилН-бензопиран. Метиловый эфир стадии В (58,0 г) растворяют в сухом бензоле (1 л) и добавляют ледяную уксусную кислоту (22,3 мл). Газообразный трехфтористый бор пробулькивают через реакционную смесь в те О чение 1 ч, затем перемешивание продолжают в течение ночи, Реакционную смесь выливают в воду, отделяют органический слой и водную Фазу экстрагируют дополнительным эфиром. Органические экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушат. После выпаривания получают 67,8 г целевого продукта (95). Результаты масс-спектрометрии и ЯМР подтверждают целевой продукт.50Д. 6-Ацетил,3-дигидро-окси- -метилН-бензопиран, Продукт стадии Г (57,4 г) в сухом хлористом метилене (500 мл) обрабатывают треххлористым бором (61 г) в сухом хлористом метилене (150 мл) при -70 С. Охлаждающую баню убирают и реакционной смеси дают нагреться,цо комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и отделяют 0 слой хлористого метилена,промывают его водой и высушивают. После выпаривания растворителя остается 55,7 г неочищенного продукта. Его растворяют в эфире и экстрагируют несколько 5 раз раствором гидрата окиси натрия.Щелочные экстракты подкисляют и осажденный продукт экстрагируют эфиром,который промывают водой и сушат. После выпаривания растворителя получают36,4 г продукта, имеющего точку плавления 91-96 С, Перекристаллизациейоиз этанола получают целевой продукт,имеющий, точку плавления 104-105 С,Е. Этил,8-дигидро-б-метил-оксоН-бН-бензо(1,2-0:5,4-Ь 3 дипиран-карбоксилат. Продукт стадии Е(17,7 г) обрабатывают натрием (9,9 г)и диэтилоксалатом (31,4) в условияхпримера 1, Г, получают целевой продукт (23,5 г); т, пл. 114-115 ОС,11, 7,8-Дигидро-б-метил-оксоН,бН-бензо 1,2-0:5,4-Ядипиран-карбоновая кислота. Сложный эФирстадии Е (21,5 г) гидролизуют в со -ответствующую кислоту (13,9 г);т. пл. 29 У С (с разложением), способом примера 4, В,3. 7,8-Дигидро-б-метил-оксоН,6 Н-бензо 1,2-О:5,4-111 дипиран-карбоксилат натрия. Кислотный продук изстадии Ж (5,0 г) превращают в егонатриевую соль (4,8 г), используя условия примера 4, Г.П р и м е р 13. циклизация 4 в (2-окси,6,7,8-тетрагидро-лропилнафталин-З-ил)-2,4-диоксобутановойкислотыРаствор из 0,5 частей натрия 6,7, 8,9-тетрагицро-оксо-пропил- -нафто 2,3-53 пиран-карбоксилата в 30 ч 0,1-ного водного раствора гидрата окиси натрия выдерживают прио25 С в течение 16 ч. Затем раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой в присутствии эфира. Эфирный слой отделяют после перемешивания, сушат над сульФатом магния и испаряют, оставляют 0,1 части 4-(2-окси - -5,6,7,8-тетрагидро-пропилнафталин-З-ил)-2,4-диоксобутановой кислоты.0,1 часть этой кислоты растворяют в 5 частях этанола, содержащего 0,2 части концентрированной соляной кислоты, После выдерживания в течение нескольких минут при комнатной температуре раствор разбавляют водой и 0,03 части 6,7,8,9-тетрагидро-оксо- -10-пропилН-нафто 2,3-11 пиран- -карбоновой кислоты собирают Фильтрованием(т. пл. 259-260 С).П р и м е р 14, 4-Оксо-пропил-б, 7, 8, 9-тетрагидроН-нафто 2, 3- Ь ) пиран-карбоновая кислота.2-Метил-оксо-пропил-б,7,8,9- -тетрагидроН-нафто 2,3-3 пиран (0,06 г) и двуокись селена (0,44 г) растворяют в 20-ном водном диоксане (30 мл), полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 дней. Реакционную смесь отфильтровывают и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в этилацета 1579339416те (200 мл). Полученный раствор отФильтровывают и экстрагируют насыщенным водным бикарбонатом натрия(2 х 10 мл). Смешанные бикарбонатныеэкстракты подкисляют 2 н.водной соляной кислотой, а полученный осадокэкстрагируют этилацетатом (2 хх 100 мл), Этилацетатные экстрактысмешивают и сушат (йа 2504 )и упаривают, получая целевой продукт в видеярко-желтого твердого вещества-1,2,3,4-тетрагицронафталину (5 г),Кроме того, добавляют 11,72 г циэтилоксалата, и образовавшуюся смесь нагревают при перемешивании в течение2,5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и поцвергают реакции с газообразным хлористым водородом цо образования кислоты. Затемсмесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, к ней цобавляют 20 млводы и водную смесь оставляют нахолоду на ночь. Реакционную смесь отФильтровывают и остаток хорошо проывают водой и сушат, в результате чего получают указанное соединение,прецставляющее собой твердое вещество желтого цвета (6,0 г); т. пл,103-106 С,Б, 5-0 кси,7,8,9-тетрагидро-оксо-пропилН-нафто 2,3-Ь 1.пиран-карбоновая кислота. Смесь этил Щ5-окси,7,8,9-тетрагидро-оксо-пропилН-нафто (2,3-Опиран-карбоксилата (6,0 г), 47-ной воднойбромистовоцородной кислоты (18 мл) иледяной уксусной кислоты (90 мл) нагревают с водяным орошением в течение 5 ч. Реакционный продукт помещают в 500 мл воцы и перемешивают0,5 ч. В результате Фильтрования получают твердое вещество желтого цвета, которое хорошо промывают водой исушат.Твердое вещество кристаллизуют изизопропанола с образованием целевогопродукта, представляющего собой тверцое кристаллическое вещество желтого 55цвета с температурой плавления 272300 С в количестве 1,56 г.П р и м е р 16. 8,9-Дигидро-метокси,8-циметил-оксоНН-бензо 1,2-Ъ: 3,4-Ь 1 ципиран-карбоновая кислота.К раствору диметилацетилендикарбоксилата (7,5 г) в диоксане (100 мл), содержащем Тритон Б (10 капель) добавляют 5-окси-метокси,2-диметилхроман (10 г), полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, Затем добавляют раствор гидрата окиси натрия (4,0 г) в воце (20 мл) продолжают нагрев в течение дополнительных двух часов, Отгоняют органический растворитель и добавляют воду (50 мл). Смесь слегка подкисляют до получения значения рН 8 разбавленной соляной кислотой и отделяют полученный осадок. Затем раствор подкисляют цо получения рН 5 с помощью концентрированной соляной кислоты. Полученное масло экстрагируют в этилацетат. Органический раствор высушивают и испаряют цо получения смолы (8,7 г), которую нагревают и перемешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) цо полного растворения, Раствор разбавляют воцой (5 мл) и затем обрабатывают ацетоном цо получения устойчивого осадка. Этот осадок собирают и высушивают (2,1 г), при этом его идентифицируют как цвунатрий 2-(7- -метокси,2-циметилхроман-илокси)-бутендиоат по данным ЯМР- и ИК- спектроскопии.Двунатриевую соль смеси Фумаратаи малеата (1,9 г) растворяют в концентрированной Н 504 (25 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливают на лец и экстрагируют этилацетатом, Органический раствор промывают водой, и высушивают и испаряют цо получения сухого вещества. Результирующее полу- твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая при этом целевой продукт (0,7 г); т. пл. 224 - 226 С. П р и м е р 17. 6,7,8,9-Тетрагидро-оксо-пропилН-нафто (2, 3- Ьпиран-карбоновая кислота,К перемешиваемому раствору натрия(118 мг) в этаноле (2,7 г) добавляютраствор 7-ацетил-окси-пропил,2,3,4-тетрагицронафталина (180 г)и моноэтилового эфира щавелевой кислоты (226 г) в этаноле (550 мл).Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч,после охлажцения ее выливают в перемешиваемую смесь концентрированнойсоляной кислоты (550 мл), воды (10 л)и хлороформа (2 л). Отделяют слойхлороформа и объединяют с раствором,полученным при промывании хлороформомводного слоя (1,5 л), Комбинированный органический раствор промываютводой, высУшивают (М 950,) и испаряют,получая при этом масло темного цвета.Масло растворяют в циоксане (1 л),содержащем соляную кислоту (1,5 мл),и нагревают с обратным холодильникомв течение 1 ч. Раствор концентрируюткак 1/3 объема и охлаждают, причемв этом случае выпадает осадок. Твердое вещество собирают, тщательноФормула изобретения де Р промывают водой и затем высушивают. Кристаллизация иэ этанола приводит к получению указанной в заголовке кислоты (5,7 г). Структуру полученного соединения подтверждают данными ЯМР и масс-спектроскопии.П р и м е р 18. 6,7,8,9-Тетрагидро-оксо-пропилН-нафто 2,3-Ъ 3 пиран-карбоксилат натрия.К перемешиваемому раствору натрия (59 г) в этаноле (1,35 л) добавляют раствор 7-ацетил-б.-окси-пропил -1,2,3,4-тетрагидронафталин (90 г) и моноэтиловый эфир щавелевой кисло ты (113 г) в этаноле (275 мл). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после 15 охлаждения ее выливают в перемешиваемую смесь концентрированной соляной кислоты (275 мл), воды (5 л) и хлоро-, форма (1 л). Слой хлороформа отделяют и объединяют с жидкостями, полученны ми в результате промывки водного слоя хлороформом (1 л). Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом магния и затем испаряют. Остаток тщательно перемеши вают с насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), и полученный водный раствор обрабатывают ацетоном до получения осадка. Твердое вещество собирают и высушивают под вакуумом при 30 С до получения аморфного по- З 0орошка (14,6 г). Порошок (14,5 г) суспензируют в сухом толуоле (500 мл) и нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка. После 18 ч не отмечается дальнейшего выделения воды, после чего смесь охлаждают. Добавляют этилацетат (100 мл), высушивают в вакууме при 60 ОС, Полученное твердое вещество (2,7 г) идентифицируют с целе вым,продуктом на основании данных ЯМР- и ИК-спектроскопии.Соединения с Формулой 1 и Фармацевтически допустимые их производные являются полезными, потому что они 45 обладают фармакологическим действием на животных, в частности, они подавляют проявление и/или действие фармакологических медиаторов, которые происходят из-эа сочетания некоторых ти пов антител и специфических антигенов например сочетание аллергического антитела с определенным антигеном, У человека как субъективные, так и объективные изменения, которые происходят из-за вдыхания. специфических антигенов чувствительными индивидуумами, подавляются посредством предварительного введения новых соединений. Таким образом, соединения Формулы могут найти применение при лечении 9) астмы, например аллергической астмы, а также показаны при лечении так называемой "действительной" астмы (при которой нет выраженной чувствительности к внешним антигенам), Новые соеди- Я нения формулымогут также оказаться ценными при лечении других состояний, в которых реакции антиген-антитело ответственны за заболевание, например сенная лихорадка; некоторые состояния глаз, например трахома; элементарная аллергия, например крапивница и аллергическая экзема; желудочно-кишечная аллергия, особенно у детей, например, аллергия к молоку.Для примерений вводят дозу, изменяют в зависимости от используемого соединения вида введения и нужного лечения. Однако удовлетворительные рЕзультаты получаются, когда соединения вводят при дозе от 0,1 до 50 мг/кг живого веса. Для человека полная ежедневная доза составляет от 1 до 3500 мг, предпочтительно от 1 до 3000 мг, более предпочтительно от 1 до 600 мг, которую можно вводить отдельными дозами от 1 до б раэ в день или в форме непрерывного поступления. Таким образом, единичная доза, приемлемая для введения (посредством иноаляции или орально), содержит от " 0,17 до 600 мг, предпочтительно от 0,17 до 100 мг соединения, предпочтительно дополнительно смешанного с твердым или с жидким 4 армацевтически допустимым разбавителем, носителем или с вспомогательным лекарственным средством.Соединение формулы 1 и его фармацевтически допустимые производные обладают преимуществом в том, что они более эффективны в некоторых Фармакологических моделях, или более легко усваиваются, или дольше сохраняют свою активность по измерению времени полуспада в плазме, либо более активны при внутрикишечном введении, чем.их структурные аналоги. 1. Способ получения замешенных нафто 12,3-Ъ 1 пиран-карбоновых кислот общей Формулы 1 атом водорода или низший алкил;атом водорода или алкил С -Сь,атом водорода, окси-, алкокси-С-Са алкенилокси" С 2 - Сь или йитрогруппа, - Н Р Р 4-группа, атом галогена йли алкил-С -Сь, смежная пара Х, У и 2 образуют цепь в (сн) в , - сн=сн - сн сн - или - 0 ( С Н )- , причем каждая из цепей может быть неэамещен