Способ получения 4-деоксиадриамицин гидрохлорида

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскик Социалистических Республик(22) Заявлено 2209 ле7 Н 15/24//1 К 31/70 3) Приоритет 24,09,7 ) 39471/75 осударс твеииыи комисСССРм изобретенийоткрытий 3) Великобритания 1 о д480 Боллетень %1 Опубликовано 2 а опубликования описания 25048 Иностранцыко, Федерико Аркамоне и Аурелио ди Марко (Италия) Иностранная Фирмаета Фармасьютичи И (Италия) 71) Заявитель ия СОВ ПОЛУЧЕНИЯ 4=ДЕОКСИАДРИАМИЦИН ГИДРОХЛОРИДА вания в гид мами И 3яется повыодукта.ршенствоя 4-деоксикоторыйУ ствии 4-дек усоверлученияантрацики к способу цин гидроние относитсяому способу по вых гликозидовда, в частност-деоксиадриамимулы ак ксС - СН тС - С 11 Щг Известен способ получения 4-деокси анди амицин ги дрохлори да, з аключающийся во взаимодействии 4-деоксидауномицина гидрохлорида с бромом или иодом, обработке полученного 14-галогенпроизводного ацетатом щелочного металла, последующем щелочном гидро- лизе 14-ацетоксипроизводного и пере- ф обработке полводного воднодорода и Форьы90-110 ч припослегосяными ченн сме атакомнапере едующим основан приемами Изобретшенствованантиопухоллинового рполученияхлорида фо едение полученного осно охлорид известными приеЦелью изобретения явл ение выхода целевого прЭто достигается усове анным способом получени дримицина гидрохлорида,лючается во взаимодей идауномицина Формулы с бромом,-бромпрои змистого вов течениепературе собразовавшрид извест ого 14 -сью броатриятной темводомгидрохло/10 10/10 Гидролиз идет с лучшими выходами и без образования побочных продуктов,Следует заметить, что выход при использовании нового способа превращения 4 -деоксидауномицина гидрохлорида в 4 -деоксиадриамицин гидрохлорид составляет 50 от теоритического, в то время, как выход по известному способу составляет только 30.Пример 4 -деоксиадриамицин.0,35 г 4 -деоксидауномицин гидрохлорида растворяют в 20 мл смеси безводного метанола и диоксана (об/об) и 0,35 мл этилортоформиата. К этому раствору добавляют 1,4 мл раствора 0,93 г брома в 10 мл хлороформа. После 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 100 мл смеси этиловый эфир - петролейный эфир (2:1 об/об) . Получившийся красный осадок после отфильтровывания и промывки этиловым эфиром растворяют в смеси 6 мл ацетона и б мл 0,25 н водной бромистоводородной кислоты.Через 12-15 ч при комнатной температуре смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Водную фазу экстрагируют несколько раз н-бу таиолом и объединенные экстракты выпаривают под вакуумом до малого объема, для получения 14-бром-глюкозидного производного, которое затем растворяют в 6,7 мл 0,25 н, бромистоводородной кислоты и обрабатывают 0,5 г формиата натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 90-110 ч при комнатной температуре и затем выпариваютдосуха в вакууме.Получившийся остаток растворяютв 120 мп смеси хлороФорм-метанол(2:1 об/об) и дважды проьывают 2,5 ным водным раствором НаНСО и затем,повторно экстрагируют хлороформом,Объединенные хлороформенные экстрактысушат над Ма 804 и выпаривают подвакуумом до малого объема, С помощьюбезводного метанольного хлористоговодорода рН получившегося красногораствора доводят до 3,5 и затем добавляют избыток этилового эфира дляосаждения 0 17 г 4 -деоксиадриамицина0в виде гидрохлорида. Т.пл, 163 С(с разлож,), о. = +320 (сО, 05 МеОН),Хроматография в тонком слое накиэельгуре НГ Мерка при забуферениидо рН 7 фосфатом М/15, применяя вкачестве элюента хлористый метиленметанол - вода (10:2:0,2 об/об),0,13.Противоопухолевое действие 4 -деоксиадриамицина, установленное намногих трансплантированных опухоляху машей по сравнению с известнымантиопухолевым средством-адриамициномприведено в табл.1. Лейкемия - Ь 1210,Мыши ВОР внутрибрюшинно были за.ражены 10 з клетками лейкемии намышь, а затем (внутрибрюшинно) спустя сутки после заражения опухольюпроводилось лечение разными дозамиисследуемых соединений,/10 4 -Деоксиадри амицин 5 200 25 233 75 233 10 е разнылся дозамидинения,ссл еду емо былина мышння в со и еследований ведевы Результатв табл.3. Т аблиц дри амицин 1 4 - Деоксиадриамици 2 20 Твердый са У ьапаей СР, Свисса но выращены Фрагменты ткани (твердый сарком ные спустя 1,2,3,4 и- самцы С ажены 10 и спустя ри брюшин н Р внутрибрюшинклетками лейкемиутки после эаражпроводилось ле Рком 180(Яи 1 зз) подк неопластично 180).и живот 5 сут внутри венно на 1,2 и 3 сут после заражения проводилось лечение исследуеьвваю .соединениями. Результаты исследований приведены в табл.1.Т а б л и ц а 2 венно подвмым соедирен на 11холи. Рездены в та ерглись лечению исследуеением. Рост опухоли иэмесут после имплантации опультаты исследований привелице 4,730310 Таблица 4 1,6 0,890 0,875 52 Адри амицин 2,0 4 -Деокси(адри амици н 0,810 0,790 0,8 46 1,0 Т/С - средний вес опухоли леченой мыши/ /средний вес опухоли контрольной мыши х 100,о о он с-си оп,со о Н 1 О Составитель Г. Коннов Техред М,Кузьма К ов ктор Ю. МакаренкО Редактор Т ираж 495 Подписное осударст венного комитета ССС м и зо бретений и от крыт и й ква, Ж, Раушская наб., д,Заказ 1346/58 КИПИо дел5, М ктная, 4 ППатент, г, Ужгоро и Формула и зобрет ени я 2 О Способ получения 4 -деоксиадриамицин гидрохлорида общей фор- мулы включающий взаимодействие 4 -деок сидауномицин гидрохлорида формулы н 2с бромом с получением 14-бромпроизвод ного и переведение основания 4 -деоксиадриамицина в гидрохлорид, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, полученное 14-бромпроизводное обрабатывают водной смесью бромистого водорода и формиата натрия в течение 90-110 ч при комнатной температуре с получением основания 4-деоксиадри амицин а.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1.Патент Великобритании 91217133 кл. С 2 А, опублик. 1970 прототип).