Способ получения кортикоидов

ОПИСАНИЕ 7ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Соаетскиз Сфциапистических республик(23 ори тет 07 Л 5/00/С 61 К 31/57 ыи коюитобретенийытий рствениссс елам из и откр ет 5104.7 ( РГ ио 89 8. Опубликовано 250 4 ВО. Бюллетень 3615 описании 250480(72) Авторы изобретения офмайстер ридрих Ка льмут оахим остранная фирШеринг АГфСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИ Цель изобассортимента фармакологичО пи сываеьи б том, что от- расширени оидов, облад свойствами об заключае ида общей ф етения кортик скими й спос ортико тся в ор мул 1С 0 где Хметиленоновую грпу;Уппа и меют указанные ляет сэбо хлористый да гексаме и необходнметиленовую кисляют до о с помощь дине, посл еляют изве При мер 1А. К 5 г 17 Й-ацетоксиЙ-хл, 21-диокси, 4-прегн адиен -диона в 100 мл циридина при О 20- приПредлагается способ получения ноых стероидных кортикоидов прегнаноого ряда общей формулыс нг( тавляет собой Р-окси- уппу, Р-фторметилели карбонильную груп 1 атом фтора, атом хлора, оксигру ли ацилоксигруппа, такая какацетокси-, мезилокси-, тозилокси-,триметилацетокси-, бензоилпропионилоксигруппа;В - ацилоксигруппа, такая какацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, бензоилоксигруппа,обладающих ценными фармакологическими свойствами,Использование известного в химиистероидов метода отщепления галогенводорода с образованием двойной связи(1 позволяет получать новые кортикоиды указанной формулы. где Х, Узначения;Е предстотщепляютно с помощьюствии триамикислоты и прся-оксиложении 11 огруппы обычхрома в пирипродукты выд атом хлора,водород обычтия в присутилфосфорной мости имеющуюгруппу в покарбонильнойтрехокнси чего целевые тными методабавляют по каплям 10 мл хлорангидрида метансульфоновой кислоты и смесьперемешивают 1 ч. После осажденияледяной водой и экстракции хлористым метиленом органическую Фазу громывают водой, высушивают над Иа 80и упаривают в вакууме. Выход сырогопродукта 5,89 г. Полученный продукточищают хроматографией на 580 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон(0-10 ацетона). Выход 17 д -ацетоксис-хлор(З-окси-мезилокси,4-прегнадиен,20-диона 2,8 г,т,пл213 оС.Б. 2 .г 170(;ацетоксиЫ-хлорУ-окси-мезилокси,4-прегнадиен,20-диона перемешивают 4,5 ч притемпературе бани 85 С с 12 г хлористого лития в 80 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. После осаждения раствором поваренной соли в ледяной воде смесь фильтруют, остатокпромывают водой, растворяют в хлористомметилене и еше раз промывают,Высушивают над сульфатом натрия иупаривают в вакууме. Выход сырогопродукта 1,5 г, Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на150 г кизельгеля, вымывая градиентнойэлюцией смесью гексан/этилацетат(0-50 этилацетата). Выход 17 ос-ацетокси-хлор-окси,4,8-прегнатриен,20-диона 400 мг,т.пл, 207 С.Пример 2.А. 5 г сырого 9 д.-хлор)3-21-диокси,-17 с-пропионилокси, 4-прегнадиен-З, 20-диона перемешивают в течение ночи при комнатной температурес б г тозилхлорида в 50 мл пиридина.После осаждения ледяной водой экстрагируют хлористым метиленом, экстрактпромывают водой и упаривают в вакуумепосле сушки над сульФатом натрия.Выход сырого продукта 6,4 г, Сыройпродукт подвергают хроматографической очисткена 640 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесьюхлористый метилен/ацетон (0-15 ацетона). Выход 9 д;хлор-оксиФ-пропионилокси-тозилокси,4-прегнадиен,20-диона 4,2 г,т.пл. 165-167 оС.Б. 2 г 9 д;хлорР-окси.-пропионилокси-тозилокси,4-прегнадиен,20-диона в 40 мл триамидагексаметилфосфорной кислоты перемешивают 6 ч при температуре бани85 С .с 8 г хлорида лития. После осаждения ледяной водой смесь фильтруют,остаток промывают водой, затем растворяют его в хлористом метилене.Органический раствор высушивают надсульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выход сырого продукта 1,4 г.Сырой продукт подвергают хроматограФической очистке на 140 г кизельгеля,вымывая градиентной элюцией смесьюгексан/этилацетат (0-50 этилацетата) Выход 21-хлор)З-окси-пропионилокси, 4, 8-прегнатриен-З, 20-диона500 мг,При мер 3.А, 7 г сырого 170-бензоилокси 5 -9 б,-хлор, 21-диокси, 4-прегнадиен,20-диона в 70 мл пиридинаподвергают взаимодействию с 8 г тозилхлорида. Выход сырого продукта 8,9 г.Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 900 г кизельгеля,вымывая градиентной элюцией смесьюхлористый метилен/ацетон (О 15 ацетона), Выход 170-бензоилоксиа.-хлор-ок си-тозилокси, 4-прегнадиен,20-диона 5,1 г.15 Б. 4 г указанного тозилата аналогично примеру 2 Б обрабатывают хлоридом лития, Выход сырого продукта3,1 г. Сырой продукт подвергаютхроматографической очистке на 350 г20 кизельгеля, вымывая градиентнойэлюцией смесью гексан/этилацетат(0-50 этилацетата), Выход 170.-бензоилокси-хлорР-ок си, 4, 8-пре гнатриен,20-диона 2,4 г,т,пл. 196 Со25 (Разложение),П р и м е р 4, К охлажденной доОоС смеси, состоящей из 6,11 мл пиридина и 67,5 мл хлористого метилена,порциями добавляют 3,34 г трехокисиЗОхрома. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре и снова охлаждаютдо ООС. К этому раствору прибавляютпо каплям 2,6 г сырого 17 с(-бензоилохси-хлорр-окси,4,8-прегнатриен,20-диона в 56 мл хлористогометилена и перемешивают, после чего3,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют, многократно обрабатывают остаток хлористым метиленом и объединенные органические фазы40 промывают водой. После сушки над сульфатом натрия упаривают в вакууме.Выход сырого продукта 3,9 г. Сыройпродукт подвергают хроматографической очистке на 300 г кизельгеля,45 вымывая градиентной элюцией смесьюхлористый метилен/ацетон (0-10 ацетона), Выход 17 сА-бензоилокси-. 21 -730311С=ОВ 0где Х представляет собой (3 -оксиметиленовую группу, р -фторметиленовую группу или карбонильную груп - 65 пу; форной кислоты перемешивают 30 мин при ОС, После этого добавляют 8 г 170.-бензоилоксид;хлор(3-фтор- -окси, 4-прегнадиен-З, 20-диона и перемешивают еще 5,5 ч при О С. После осаждения ледяной водой и обычной 5 обработки выделяют 9,6 г сырого продукта, который подвергают хроматографической очистке на 900 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-15 ацетона)Выход 170;бензоилоксис- -дихлор-фтор,4-прегнадиен,20- -диона 4,5 г.В. Раствор 3,5 г 17 д-бензоилокси- -9 Ы,21-дихлорр-фтор,4-прегнадиен- -3,20-диона в 70 мл триамида гекса метилфосфорной кислоты перемешивают 17 ч с 3,5 г хлорида лития при температуре бани 40-50 оС. После осаждения ледяной водой и обычной обработки выделяют 7,5 г сырого продукта, который 20 далее подвергают хроматографической очистке на 1,2 кг кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью гексан/ /этилацетат (0-40 этилацетата), Выход 1 7 р(,- бе н з оило к си -21-хлор1 р-фт ор - -1, 4,8-прегнатриен-З, 20-диона 1, 5 г, т,пл, 163 ОС (разложение) .П р и м е р 7. 4 г 176;бензоилоксиЫ;хлор,21-диокси,4-прегнадиен,20-диона в 80. мл триамида30 гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 3,5 ч с 4 г хлорида лития при 80 С. После осаждения ледяной водойОи обычной обработки получают 3,2 г сырого продукта, из которого 2,2 г подвергают хроматографической очистке З 5 на 250 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ /ацетон (0-20 ацетона) . Выход 170- -бензоилоксир,21-диокси,4,8- -прегнатриен,20-диона 630 мг, 40 т,пл. 198 оС (разложение) . Пример 8.А. 5 г 17 А-бензоилоксис.-хлор- -11-фтор-окси,4-прегнадиен- -3,20-диона конденсируют с ацетангидридом, Полученный сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 500 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью гексан/этилаце т ат ( 0-4 Оэтил ацет ат а) . Выделяют 4,9 г 21-ацетоксисК-бензоилоксиб;хлорУ-фтор,4-прегнадиен- -3, 20-дио н а.Б. 700 мг указанного ацетата в 14 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 17 ч при температуре бани 40-50 ОС с 700 мг хлорида лития, После осаждения ледяной водой и обычной обработки выделяют 750 мг сырого продукта, Сырой продукт 60 подвергают хроматографической очистке на 120 г кизельгеля, вымывая градиент ной элюцией смесью гексан/этилацетат (0-40 этилацетата) . Выход 21-ацетоксиЫ.-бензоилокси-фтор,4,8-прегнатриен,20-диона 370 мг,т,пл, 236 оС (разложение).При мер 9,А. 2 г 17 а-бензоилок сио;хлор(-фтор, 4-прегнадиен-З, 20-дионаподвергают взаимодействию с триметилацет ат ги дри дом. Очи стк у полученногосырого продукта осуществляют хроматографией на кизельгеле (250 г) привымывании градиентной элюцией смесьюгексан/этилацетат (0-40 этилацетата) .Выдел яют 1, 7 2 г 17 Ю- бен зоил ок си -9 А-хлорР-фтор-триметилацетокси,4-прегнадиен,20-диона.Б. 1,5 г указанного триметилацетата обрабатывают хлоридом лития аналогично примеру 8 и полученный сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 160 г кизельгеля,вымывая градиентной элюцией смесьюгексан/этилацетат (0-40 этилацетата),Выход 17 Ы-бензоилокси-фтор-триметилацетокси, 4,8-прегнатриен,20-диона 780 мг,П р и м е р 10,А. 10 г 171-бензоилоксиК-,хлорр-диокси,4-прегнадиен,20 --диона в 150 мл пиридина перемешивают 144 ч при комнатной температуре с 14, 2 г р -бензоилпропионовойкислоты и 6,85 г дициклогексилкарбодиимида. После обычной обработки полученный сырой продукт подвергают хроматографи ческой очи ст ке на 2, 3 гкизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон(0-20 ацетона). Выход 17 с;бензоилокси-(2-бензоилпропионилокси) -9 б-хлор-окси,4,8-прегратриен,20 - диона 3,7 г, т.пл, 199 оС,Б. 3,7 г указанного соединения в74 мл триамида гексаметилфосфорнойкислоты перемешивают 6,5 ч при80 С с 3,7 г хлорида лития, Послеобычной обработки выделяют 3,2 гсырого продукта, Сырой продукт подвергают хроматографической очисткена 300 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористыйметилен/ацетон (0-12 ацетона). Выход17 с-бензоилоксив (2-бензоилпропионилокси) -11 р-окси,4,8-прегнатриен, 20-диона 831 мг, т. пл. 203, 5 С. формула изобретени я Способ получения кортикоидов общей формулы730311 0 Составитель И, ФедосееваРедактор О, Кузнецова Техред М.Кузьма Корректор Ю. Макаренко Заказ 1346/58 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная,4 У - атом фтора, атом хлора, оксигруппа или ацилоксигруппа, такая как ацетокси-, мезилокси-, тозилокси-, триметилацетокси-, бенэойлпропионилоксигруппа; где Х, У и В имеют укаэанные значени я,Е представляет собой атом хлора, отщепляют хлористый водород и в случае необходимости имеющуюся Ф- -оксиметиленгруппу в положении 11 В - ацилоксигруппа, такая как ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, бензоилоксигруппа, отличающийся тем, что от кортикоида общей формулы СНГ 1 с-о-- к,окисляют до карбонильной группы, после чего целевые продукты выделяют.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. ПЗегазв 1 Э. "ЯтегоЫ Веас 1 опз" п-У, 1970, р, 251.