Способ получения 4, 5, 6, 7-тетрагидротиено-(2, 3-с)-или-(3, 2-с) -пиридинов или их солей

(1 ц 633625 Саиэ Советских Социалистических Реслублик. СССР во делан изобретений и открытий(43) Опубликовано 30.08,79. Бюллетень че 32 (45) Дата опубликования описания 17.12.79(72) Автор изобретения Иностранец Жан-Пьер Маффран(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИ Е НО,3-с 13,2-с ПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где К - водород или галоген;Р - водород плп сксигруппа; К" и К 4 - одинаковые илп различн начают водород, алкил С - С 4 г, фснилалкил С - С 4, феглильное яд рого может быть замещено по кра .ре одним атомом галогена, алки. С 1 - С 6, алкоксигруппой С 1 - Сб, ок ро-, циано- или трифторметилгруп их солей, заключающийся в том, динение общей формулы 111 и 11 ые и озчерода и ро кото. йней метгруппой си-, нитпой, или что соектренг5 соотгиликсооккт 4 н,к е Я и Е- имеют указан подвергают циклизации с мальдегпда в водном раство ствии сильной минеральной левсе соединение формулы К и К - водород, выделяю необходимости переводят в иенце формулы 1 или 11, где 20 гд ные значения помощью фор ре и в присуткислоты и це 1 пли 11, гдет, или в случае целевое соеди РЗ и Р 4 соокилик к+ последующимта в свободном ют указанные значения, выделением целевого прод ЗО виде или в виде соли. к Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе 4,5,6,7 - тетрагидротиено,3-с-или,2-с пи. ридинов или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.Известен способ получения т 1 иено 2,3-с пиридина или тиено 3,2-с пиридина циклизацией производного,3-аминометилтиофена в присутствии минеральной кислоты. Процесс можно проводить при нагревании и в присутствии органического растворителя,Целью изобретения является разработка способа получения новых 4,5,6,7-тетрагидротиено 2,3-с-или,2-с пиридинов или их солей, которые бы проявляли высокую биологическую активность.Поставленная цель достигается описываемым способом, который основан на известной вышеописанной реакции.Согласно изобретению описывается способ получения новых 4,5,6,7-тетрагидротиено 2,3-с-или,2-с пиридинов общей формулы 1 или 11Реакцию циклизации, в которой минеральной кислотой является, например, соляная или серная кислота, проводят обычно при комнатной температуре, но в некоторых случаях необходимо слегка подогреть реакционную смесь, например, до50 С.Далее после циклизации процесс можнопроводить следующим образом,Производные формулы 1 или 1, где Кз иК 4 - водород, вводят во взаимодействие сгалоидным соединением ХКЗ, предпочтительно взятым в небольшом избытке,Х предпочтительно представляет собойхлор, бром или йод, а Кз имеет указанныезначения, кроме водорода, реакцию проводят в инертном растворителе, таком какнизший спирт, этанол или диметилформамид, в присутствии связывающего кислотуагента, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат калия; температура реакцви обычно находится в интервале от 60 С до температуры кипения используемого растворителя. Когда Х является хлором или бромом, можно также добавить каталитическое или стехиометрическое количество йодида щелочного металла,такого как йодид калия.Далее полученные соединения могутбыть подвергнуты основному гидролизу прикипении с обратным холодильником в спиртовом:растворителе, таком как метанол илиэтанол, в присутствии гидроокиси щелочного мЕталла, такой как гидроокись натрия,прои этом получают соединения формулы 1или 11, где Кз имеет указанные значения,кроме водорода, а К 4 - водород.Эти последние могут быть в свою очерель этерифицированы прои кипячении с обратным холодильником в спирте формулыК 4 ОН, где К 4 имеет указанные значения, в,присутствии газообразного хлористого водорода, получая соединение формулы 1 или11, где Кз и К 4 не являются водородом,Согласно указанному варианту, можнотакже этерифицировать непосредственносоединения формулы 1 или 11, где Кз и К 4 -водород, при кипячении с обратным холодильником в спирте формулы К 4 ОН в присутствии газообразного хлористого водорода, получая при этом соответствующие производные соединения формулы 1 или 11, гдеК 4 не являемся водородом, которые в своюочередь могут быть переведены в соединения формулы 1 или 11, где Кз также не водород, при конденсации с галоидным соединением формулы КЗХ, в приведенных условиях.Соединения формулы 1 или 11, где К -юкоигруппа, имеют цис-конфигурацию.Для выделения целевых продуктов ввиде солей используют такие кислоты, каксоляная, серная или малеиновая.П р и м е р 1. 6-Карбокси-окси,5,6,7 тетрагидротиено 3,2-с пиридин. 5 1 О 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 55 Перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере азота раствор 205 г ( моль) р- (тиенил) -серина в 1200 см водного раствора формальдегида концентрации 35% и 1100 см 0,5 н, серной кислоты. Полученный светло-бежевый осадок (102,5 г) промывают умеренно водой и сушат в вакууме; т. пл. 260 С, К фильтрату прибавляют такое количество едкой щелочи, которое необходимо для точной нейтрализации всей использованной в реакции серной кислоты, Отфильтровывают полученный новый осадок, промывают его небольшим количеством воды, потом этанолом и эфиром.После сушки в вакууме получают вторую порцию (13,5 г) целевого продукта, Общий выход 73%.П р и м е р 2. 6-Карбокси,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин.Работают по методике примера 1, исходя из р- (тиенил) -аланина. Белые кристаллы; т. пл. 260 С (НО); выход 76/о.П р и м е р 3. 6-Карбокси-хлор-окси,5,6,7-тетрагидромиено 3,2-с пиридин.Работают по методике примера 1, исходя из р- (5-хлор-тиенил) -серина. Белые кристаллы; т, пл. )260 С; выход 43 о .П р и м е р 4. 6-Карбокси-хлор,5,6,7- тетрагидротиено 3,2-с пиридин.Работают по методике примера 1, исходя из р-(5-хлор-тиенил) -аланина. Белые кристаллы, т, пл. 260 С; выход 75 О/о.П р и м е р 5. 5-Карбокси-окси,5,6,7- тетрагидротиено 2,3-с пиридин.Работают по методике примера 1, исхо; дя из р-(тиенил)-серина. Белые кристаллы; т. пл, )260 С; выход 75%П р и м е р 6. 5-Карбокси,5,6,7-тетрагидротиено 2,3-с пиридин.Работают по методике примера 1, исходя из р-(тиенил)-аланина. Сюлянокислая соль; белые кристаллы; т. пл. 260;С, Выход 87%,П р и м е р 7. 5-Бензил-бензилоксикарбонил-окси,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.Нагревают при 80 С в течение 30 мин смесь 20,5 г (0,103 моль) 6-карбокси-окси,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридина, 28,4 г (0,206 моль) карбоната калия и 200 мг модида калия в 150 см диметилфтормамиде. Прибавляют 26,07 г (0,206 моль) бензилхлорида и перемешивают при 100 С в течение 4 ч. После охлаждения отфильтровывают минеральные соли, промывают этанолом, выпаривают досуха фильтрат и растворяют остаток в эфире, Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученное масло превращают в солянокислую соль, которую дважды кристаллизуют из этанола. Белые кристаллы; т. пл. 175 - 185 С; выход 52 О/о.П р и м е р 8, 5-о-Хлорбензил-о-хлорбензилоксикарбонил-окси,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин.Работают аналогично методике примера 7. Солянокислая соль; белые кристаллы; т. пл. 160 - 180 С (изопропанол); выход 48 5%П р им е р 9. 5-о-Метилбензил-о-метилбензилоксикарбонил-окси,5,6,7-тетрапидротиено 3,2-с пиридин.Работают аналогично методике примера 7. Солянокислая соль; белые кристаллы; т. пл, 180 в 1 С (изопропанол - этанол); выход 48%П р и м е р 10. 4-Окси-о-фторбензилоксикарбонил-о-фторбензил - 4,5,6,7-тетрагидротиено 2,3-с пиридин.Работают аналогично методике примера 7, исходя из 4-окси-карбокси,5,6,7- тетрагидротиено 3,2-с пиридина и о-фторбензилхлорида. Солянокислая соль; светло- желтые кристаллы: т. пл. 175 С (этанол), выход 57%.П р и м е р 11. 4-Окси-бензилоксикарбонил-бензил,5,6,7-тиено,3-с пиридин.Работают аналогично методике примера 10. Соляноиислая соль; белые кристаллы: т. пл. 160 - 165 С (этанол - диизопропиловый эфир); выход 47%,П р и м е р 12. 5-Бензил-бензилоксикарбонил,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин,Работают по методике примера 7, исходя из 5-карбокаи,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридина и бензилхлорида. Соляноиислая соль; белые кристаллы; т, пл. 135 - .140 С (изопропанол); выход 65%,П р и м е р 13, 5-о-Хлорбензил-о-хлорбензилоксикарбонил,5,6,7-тетрапидротиено 3,2-с пиридин.Работают по методике примера 12, Солянокислая соль; белые кристаллы; т. пл.120 в 1 С (этанол - изопропанол); выход 20%.П р и м е р 14. 5-л-Метоксибензил-иметоксибензилоксикарбонил,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.РаботаюТ по методике примера 12. Основание, белые кристаллы, т. пл. 72 С (изопропанол); выход 31%.П р и м е р 15. 5-а-Нитробензил-и-нитробензилоксикарбонил,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.Получают по методике примера 12. Основание, бежевые кристаллы; т. пл. 122 С (ацетонитрил); выход 51,5% .П р и м е р 16, 5-о-Цианобензил-цианобензилоксикарбонил,5,6, - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.Получают по методике примера 12. Основание, белые кристаллы; т. пл. 107 С (изопропанол - ацстонитрил); выход 44%.П р и м е р 17. 5-(3,4.5-Триметоксибензил) -6- (3,4,5 - триметоксибензилокоикарбонил) -4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин. Получают по методике примера 12. Солянокислая соль, белые кристаллы; т. пл.150 - 170 С (этанол); выход 12%.П р и м е р 18. 5-Бутил-бутоксикарбо 5 нил,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин,Получают по методике примера 12. Солянокислая соль, белые кристаллы т. пл.о3141 С (изопропанол - диизопропиловыйэфир); выход 46%.1 О П р и м е р 19. 5-фенетил-фенетилоксикарбонил,5,6,7 - тетрагидротиено,2-с пиридин.Получают по методике примера 12. Оксалат, белые кристаллы; т. пл, 160 С (эта 15 нол); выход 17 ООП р и м е р 20. 5-бензилоксикарбонилбензил,5,6,7 - тетрапидротиено 2,3-с пиридин.Получают по методике примера 7, исхо 20 дя из 5-карбоиси,5,6,7-тетрагидротиено2,3-с пиридина и бензилхлорида,Солянокислая соль, светло-желтые кристаллы; т. пл. 135 - 140 С (изопропанол);выход 53%.25 П р и м е р 21. 2-Хлор-бензил-бензилоксикарбонил - 4,5,6,7 - тетрагидротиено3,2-с пирпдин.Получают по методике примера 7, исходя из 2-хлор-карбокси,5,6,7-тетрагидз 0 ротиено 3,2-с пиридин и бензилхлорида.Солянокислая соль, бежевые кристаллы,т. пл. 140 - 160 С; выход 56%.П р и м е р 22. 5-Бензил- карбокси 4,5,6,7-тетр а гидр отиен о 3,2-с пириднн.35 Кипятят с обратным холодильником втечение 2 ч раствор 8 г (0,02 моль) солянокислого 5-бензил- бензилоксикарбонил 4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридина и7 смз едкого натра (с 1= 1,38) в 70 смз эта 40 пола, Полученный осадок растворяют придобавлении ледяной уксусной кислоты, После выпаривания досуха остаток обрабатывают мепиленхлоридом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над45 сульфатом натрия и выпаривают досуха.Остаток перекристаллизовывают дваждыиз дпметилформамида. Получают бслыекристаллы с т. пл. 230 С; выход 69,5%.П р и м е р 23. 5-о-Хлорбензил-карбок-,50 си,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин.Получают по методике примера 22, Солянокислая сль, белые кристаллы с т. пл.175 - 180 С (этанол); выход 55,5%.П р и м е р 24. 5-(3,4,5-Триметоксибен 55 зил) -6 - карбокси,5,6,7 - тетрагидротиено3,2-с пиридпн.Получают по методике примера 22. Основание, бежевые кристаллы, т. пл. 199 С683625 Формула изобретения сооъе20или соокв Составитель Т. Власова Техред Н, Строганова Корректор С. Файн Редактор Т. Никольская Заказ 1209/1505 Изд. М 655 Тираж 521 ПодписноеНПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил, пред. Патент 7П р и м е р 26. 5-Бензопил-карбокси- хлор - 4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.Получают по методике примера 22. Основание, бежевые кристаллы; т. пл. 205 С; выход 45%.П р и м е р 27. 2-Хлор-бензил-этоксикарбонил,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с) пиридин.Барбопируют слабый ток хлористого водорода в кипящий с обратным холодильником раствор 450 мг (1,46 моль) 2-хлор- бензил-б-карбокси,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридина примера 26 в 5 см абсолютного этанола. После 90 мин нагревания растворяют полученный осадок путем добавления воды, подщелачивают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученное ма 1 сло переводят в солянокислую соль, которую перекристаллизовывают из изопропанола. Бежевые кристаллы с т. пл. 130 - 140 С; выход 46%.П р и м е р 28. 5-Метил-этоксикарбонил,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин,Получают по методике примера 27, исходя,из 5-метил-б-карбокси,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридина.Основание, светло-желтое масло; т. кип.105 С; выход 45%.П р и м ер 29. 2-Хлор-метоксикарбонил,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин.Барботируют слабый ток хлористого водорода в суспензию, кипящую с обратным холодильником 4,5.г 2-хлор-б-карбокси,5- 6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридина в, 50 см метанола. После часа нагревания удаляют незначительное количество нерастворимых продуктов фильтрованием и выпаривают фильтрат досуха, Полученный после кристаллизации из изопропанола остаток представляет собой грязновато-белые кристаллы; т. пл. вязкого продукта 190 в 2 С; выход 52%. П р и м е р 30. 2-Хлор-о-хлорбензил- метоксикарбонил - 4,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридин.Нагревают при 100 С в течение 21 ч смесь 2,1 г (7,86 ммоль) солянокислого 2- хлор-б-метоксикарбовил,5,6,7 - тетрагидротиено 3,2-с пиридна, 1,27 г (7,86 ммоль) о-хлорбензилхлорида и 1,1 г (7,86 ммоль) карбоната калия в 20 см диметилформамида. После охлаждения отфильтровывают минеральные соли, промывают эта иолом, выпархивают досуха фильтрат и растворяют остаток в эфире. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом на трия и выпаривают досуха, Оставшеесямасло превращают в солянокислую соль, которую перекрмсталлизовывают из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром, получая белые кристаллы с т. пл. 125 - 10 130" С, Выход 30%. Способ получения 4,5,6,7-тетрагидротие. но 2,3-с- или 3,2-спиридинов общей формулы 1 или 11 где К - водород или галоген;25 2К - водород или оксигруппа;Кз и К 4 - одинаковые или различные и означают водород, алкил С - С 4 или фенилалкил С, - С фенильное ядро которого может быть замещено по крайней мере одним атомом галогена, алкилгруппой С 1 - Св углерода, алкоксигруппой с 1 - 6 атомами углерода, окси-., нитро-, циано- или трифторметилгруппой,35или их солей, отл и чаю щийся .тем, что соединение общей формулы 111 или 1 ЧВ. КНсоонилив, в, 5 сооК3 ннгк где К и Кз имеют указанные значения, 45 подвергают циклизации с помощью формальдегида в водном растворе и в присутствии сильной минеральной кислоты и целевое соединение формулы 1 или 11, где Кз и К 4 - водород, выделяют, или в случае 50 необходимости переводят в целевое соединение формулы 1 или 11, где Кз и К 4 имеют указанные значения, с последующим выде.лением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.