Способ получения дегидропенициллинов

(0683626 ОПИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соеетскнх Социалистических РеслублинОпубл 08.79, Бюллетеньан ло делам изобретен н открытии а опубликования описания 30.08.7 Лвторыизобретения ИностранцыЛючиано Ре, Альберто Брандт и Л(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ лучения дегидропенициллин Известны способы получения пенициллинов синтезом ядра, так известен способ получения пенициллинов взаимодействием трет-бутил-формил - 2-фталимидоацетата с а-амино-р-меркаптоизомасляной кислотой, в образующемся трет-бу тил- (4-карбокси,5-диметилтиазолидинил) - а-фталимидоацетата этерифицируют 4-карбоксильную группу, переводят гидрогенолизом фталимидогруппу в аминогруппу, гидролизуют третбутиловую эфирную группу, защищают аминогруппу и циклизуют продукт, например действием карбодиимида 11. Изобретение относится к способу полу- Способ по ов чения дегидропенициллинов, а именно 5,6- не известен.дегидропенициллинов, которые являются Целью изобретения является создание новым классом пенициллиновых производ- нового способа получения нового класса ных, характеризующихся присутствием не соединений дегидропенициллинов.насыщенной связи в структуре р-лактамно- Эта цель достигается способом получения го кольца. дегидропенициллинов общей формулыЭти соединения являются промежуточными продуктами для приготовления произ- х 3 сн,водных пенициллинов и цефалоспоринов, 10обладающих физиологически активными н -свойствами, а также сами могут найти применение в качестве биологически активных в которой Х аминогруппа, замещенная ацевеществ. тилом, феноксиацетилом или тритилом, а15 К-метоксикарбонил, бензилоксикарбонилили калиевая соль карбоновой кислоты, который заключается в том, что замещенный 4-ацетилметилтио-азетпдинон подвергают облучению при комнатной темпе 20 ратуре в присутствии свободного от кислорода безводного инертного растворителя в атмосфере инертного газа, с последующей циклизацией образующегося продукта путем обработки основанием или кислотой25 при комнатной температуре, или путем нагревания до температуры между 50 и 150 С в присутствии безводного инертного растворителя.П 1 ск кНа Ша ООНОеаНиЕ, НиСЛОта, тЕРНООбРабатка х Я Снз1 Ксн" - -Я - .соснобание,1 й1116 где Х и К имеют значения, указанные выше, а К представляет собой алкил, арилили аралкил,В синтезе, показанном на схеме, природа групп Х и К исходного соединения 1 били 11 а не обязательно должна быть похожей на конечное соединение 1, посколькусинтез можно также осуществлять с помощью общепринятых методов модификации таких групп на стадии промежуточного 0продукта П 1 или 111 а, или после циклизации такого промежуточного соединения всоединение 1.Исходные соединения 11 или 11 а можноиспользовать как в цис-, так и транс-форме 15по отношению к заместителям у Сз и С 4лактамного кольца.Производные формулы 1, такие как показано на схеме, оптически неактивные хиральные продукты, которые могут быть разделены на их энантиомеры.Предшественники дегидропенициллинов,соединения 111 и 111 а схемы 1 являются новыми продуктами.Исходные соединения формул 11 и 11 а 25синтеза являются классом известных продуктов.Процесс осуществляют следующим образом.Исходный продукт 11 или 11 а подвергается облучению ультрафиолетовой лампой,3 - СН- СО - РЬРЛ- ОСН,СО 11 Н Сн,м Ф,соосн1 Ч ч Соосн,и связанной со слоем ртути, загружают в атмосфере азота 0,965 г (2 ммоль) продукта 1, растворенного в 150 мл безводного и Зз дегазированного ацетонитрила.Загрузку осуществляют в течение 5 минв токе азота, затем проводят обл чение при Процесс протекает по схеме В аппарате для фотометрических реакций с иммерсионной лампой, имеющем охлаждающий кожух из кварца и водную рубашку, снабженном магнитной мешалкой, капиллярной трубкой для ввода азота в нижнюю часть и выходом, помещенным сбоку,предпочтительно со средним давлением ртути, снабженной фильтром, предпочтительно фильтром Пирекса или Корекса.Реакция проходит в атмосфере инертного газа, например азота, в инертном растворителе, таком как ароматический раствори- тель, или в ацетонитриле, в безводной свободной от кислорода среде при комнатной температуре. Получают производное 111 или 111 а обычно с высокими выходами. Промежуточное соединение 111 пли 111 а затем обрабатывают в безводном инертном растворителе, таком как галоидалифатический растворитель или ароматический, количеством, которое может быть также каталитическим, когда 111 или П 1 а является нейтральной молекулой органического основания, предпочтительно триэтиламина, при комнатной температуре. Получают обычно с высоким выходом дегидропенициллин . Можно осуществлять циклизацию 11 в 1 в инертном безводном растворителе, таком как алифатический или ароматический, также с помощью кислоты, предпочтительно силикагеля, или в нейтральной окружающей среде путем простого нагревания до 50 в 1 С.П р и м е р 1. Получение 1-(1-метоксикарбонил-метил-пропенил) -3 - феноксиацетамидо-тиоксо-азетидинона РЬ - ОСНСОБН СН 3з683626 3- СНу, - СОРЪ. и-ОЩСЯн снзг Ю Ф СООСНРЛ71 3РЬ -Щ Ф Снзсз с е с;у снзсЮН " снзМ СООСНзхп комнатной температуре прп перемешивании в течение 45 мин с помощью лампы Гановия при среднем давлении ртути, 500 Вт энергии, и с фильтром из стекла Пирекс.Раствор затем переносят в колбу и при 5 комнатной температуре сначала упаривают растворитель под вакуумом (13 мм рт, ст.), а затем преобладающую фракцию образованного ацетофенона под вакуумом 0,1 мм рт, ст. в течение нескольких часов. Стекля нистый остаток 0,645 г (89%) состоит почти полностью из продукта Ч и содержит следы ацетофенона и незначительное количество (приблизительно 10% ) исходного соединения 1 Ч. Полученный продукт не крп сталлизуется и хроматографически нестабилен, достаточно чист для последующей Реакция аналогична получени:о соединения Ч, исходя из соединения 17, причем в качестве исходного соединения используют 20 сложный бензиловый эфир Ъ 1.Полученный таким образом продукт И 1 (выход 86%) в форме стеклянистого твердого вещества является достаточно чистым для последующей реакции и для того, что бы быть идентифицированным спектрофотометрически,3- СНз СОР 11Ркз =- С-ЯК снз Процедура аналогична процедуре, описанной в примере 1 для приготовления продукта Ч из 1 Ч, но в качестве исходного сое- ЗО динения используют продукт 7111.Полученный таким образом продукт 1 Х (выход 81%) в форме гомогенной пены, является достаточно чистым для следующей реакции, но может быть очищен снова с по- Зб лучением более низких выходов с помощью хроматографии в тонком слое на силикагеле элюированием бензолом, который содержит 5% этилацетата, и экстрагированием из двуокиси кремния хлороформом чистого 40 продукта в форме белой пены. З - СН,СОРКСкзСОНН СН,О . ЗснХСООСН,В - СнзСОСНзСНЗСОНН " снО Н СНзСООСНз 6реакции п для хроматографпческой идентификации.ИК спектр (СНС 1,): у,. 3340 (МН);3060 и 3040 (плечо, фенил); 1820 (СО бсталактама); 1720 (СО сложного эфира); 1682 (СО-фенокспацетамида); 1635 (плечо, С= =С); 1595 и 1580 (плечо, фенил); 1528 (КН), 1490 см -(фенил).ЯМР (СЭС 1 з): б 2,06 (ЗН, 5); 2,28 (ЗН, 5(СНз)зС=С); 3,80 (ЗН, 8, СООСНз);4,36 (2 Н, Ь, ОСН.СО); 4,91 (1 Н, 51 8 Нг, 3 - Н); 6,60 - 7,60 (5 Н, М, ароматика); 7,94 (1 Н, д 1 8 Нг, МН).Пример 2. Получение 1-(1-бензилоксикарбонил - 2-метпл-пропенил)-3-фсноксиацетамид - 4-тиоксо-азетнлинона 3 И- ОСН,СаН " сН,сн,СООСНзРЬИК-спектр аналогичен ИК-спектру продукта ч,ЯМР (СЭС 1 з): б 2,06 (ЗН, Ь); 2,28 (ЗН, 81(СНз) зС = С ); 4,36 (2 Н, 8, ОСН.СО);4,91 (1 Н, й 1 8 Нг, ЗН); 5,17 (2 Н, 5, СООСН,); 6,60 - 7,60 (10 Н, М, ароматпка);7,94 ( Н, й 1 8 Нг, МН).П р и м е р 3. Получение 1-(1-метокспкарбонил-метпл-пропенпл) - 3-трнфснплмстил а мино- ти оксо- аз ст иди ион а ИК-спектр (СНС,); у,. 3300 (ХН);3050 и 3020 (фенплы); 1810 (СО бета-лактама); 1720 (СО сложного эфира); 1620 (плечо С=С); 1595, 1590 и 1490 см -(фенилы); 2,80 (1 Н, с 1, Л, 8 Нг, Н); 3,67 (ЗН, 5, СООСНз)4,75 (1 Н, с 1, Л, 8 Нг, 3 - Н); 7,10 - 7,70 (15 Н, М, ароматика).абаз - 14 (С 1,00 СН 1 з). П р и мер 4. Получение 1-(1-метоксикарбонил - 2-метил-пропенил) -3-ацетамидо- тиоксо-азетидинона (Х 11).ЯМР (СРС 1 з) б 1,81 (ЗН, 8); 2,26 (ЗН, 5, (СНз)зС= С) .15 20 сн соннфзАг н.соосн,ХП 1 Снз СОННн ,ссосн 5 30 Рлоснакв сн, ръосн,сспмв 3снзг0 Т сиз о СцОСНзсосен,э 5 40 40 50 7А. Процесс аналогичен описанному в примере 1 для приготовления продукта Ч из 1 Ч, но в качестве исходного продукта используется соединение Х.Полученный таким образом продукт Х 11 (выход 84,55) в виде стеклянистого твердого вещества является достаточно чистым для последующей реакции спектрофотометрического идентифицирования.ИК-спектр (СНС 1 з): ума 3320 (ХН);1820 (СО бета-лактама); 1722 (СО сложного эфира); 1675 (СО ацетамида); 1635 (С=С); 1530 см -(ХН),ЯМР (СЭСз): б 2,00 (ЗН, .): 2,32 (ЗН, 8, Г(СНз)С=С 1): 2,08 (ЗН, 8, СНзСО);3,73 1 ЗН, Я, СООСНз); 4,93 (1 Н, С 1, 1, 8 Нк, 3 - Н); 7,53 (1 Н, д 1, 8 Нк, ХН).Б. Процесс аналогичен описанному в примере 1 для приготовления продукта Ч, но в качестве исходного продукта применяют соединение Х 1, используют фильтр из стекла Корекс и облучение осугцествляют в течение 4 ч. Кроме того, в конце реакции испарение при О,1 мм рт, ст, не требуется, поПроцесс аналогичен описанному в примере 1 для приготовления продукта Ч из И, но в качестве исходного продукта используют соединение Х 111, Продукт Х 1 Ч, который получают (78,5%) в виде стеклянистого твердого вещества, является достаточно чистым для следующей реакции и для того, чтобы быть идентифицированным спектрофотометрически. А. К 0,645 г (1,78 ммоль) продукта Ч, приготовленного в соответствии с примером 1, растворенным в 30 мл хлористого мети- лена, добавляют 0,08 мл триэтиламина и раствор перемешивают при комнатной температуре в безводной атмосфере (азот) до тех пор, пока не будет наблюдаться в ИК- спектре раствора полное исчезновение полосы при 1820 см в , которая является типичной для исходного продукта 11 (около 4 ч). Смесь затем сушат в вакууме и сырой продукт очищают с помощью хроматограФии на силикагельной воронке (2 М 20 см) при элюировании бензолом и этилацетатом (4: 1). После элюирования некоторых примесей из последовательных элюатов выдескольку в данном случае побочно образующийся кетон представляет собой ацетон, а нс ацетофенон.Неочищенный смолообразный продукт не кристаллизуется, является хроматографически нестабильным и используется в последующей реакции.По данным ИК-спектра и ЯМР видно, что неочищенный продукт содержит около 4070 продукта ХП и выход чистого продукта составляет около 3704. В результате опыта по частичной очистке сырого материала с помощью солюбилизации в этиловом эфире и осаждения петролейным эфиром получают с низким выходом смолообразный продукт, который является более чистым, ИК- и ЯМР-спектры в сравнении со спектрами продукта, полученного из соединения Х, подтверждают структр продукта Х 11.П р и м е р 5. Получение 1-(1-метоксикарбонил - 2-метил-пропенил)-3-ацетампдо- тиоксо-азетидинона И 1;-спектр (пленка) ",макс 3300 (ХН);1818 (СО бета-лактама); 1740 (СО сложного эфира); 1670 (СО ацетамида), 1530 см -(КН).ЯМР (С 1 ЭСз): б 1,88 (ЗН, Я, СНз, - С= =С); 2,07 (ЗН, 5, СНзСО - ); 3,80 (ЗН, Я, СООСНз); 4,90 - 5,25 (4 Н, 6, ГН,=С, 3 - Н и СНСОО); 7,50 (1 Н, д 1, 8 Нк, ХН).П р и м е р 6. Приготовление метил 6-фе- ноксиацетамидодегидропенициллапата ляют 0,460 г продукта Х 1 (. ыход 71/О из 1 и 63,5% из 1 Ч), затем приблизительно 0,05 г исходного продукта 17 реакции примера 4,Дегидропенициллин ХЧ получают в виде аморфного белого твердого гещества, которое является чистым при хроз.атографии в тонком слое, его кристаллизуют из смеси этилового эфира и петролейного эфира; т. пл. 138 - 139 С,У)-спектр (е 1 ОН): Лманс (1 од е) 220683626 10 ют с помогцыо хроматографии на препаративном тонком слое силикагеля с элюированием бензолом и этплацетатом (7: 3) и экстрагированием продукта из кремнезема 5 хлороформом. Получают 0,038 г продуктаХЧ, идентичного продукту, полученному на стадии А.Выход 38% из Ч и 34% из 1 Ч.В. Раствор в 10 мл тетрахлорэтилена 1 О 0,100 г (0,28 ммоль) продукта ч, приготовленного в соответствии с поимером 1, пепемешивают в течение 10 ч при 90 - 100 С.Охлажденный раствор показывает в ИК- спектре исчезновение полосы при 1820 см - .15 Его сушат в вакууме и остаток очищают,как описано в пункте Б, Получают 0,036 г продукта ХЧ, идентичного продукту, полученному пункта А.Выход 36% из Ч и 32% из 1 ч. 20П р и м е р 7. Получение бензпл б-фенок- сиацетамидодегидропеницплланата РЛОСНзс ОПН СНзСНзг НО СООСНРЬ. уд Процедура аналогична процедуре, описанной в примере 6,А для приготовления ХЧ из 1 Ч с триэтиламином, но и качестве исходного вещества используют бензиловый 23 сложный эфир Ъ 11, приготовленный в соответствии с примером 2. Продукт, который получают (72,5%) в виде белого аморфного вещества, согласно тонкослойной хроматографии чистый, его можно перекристаллизо- ЗО вывать из смеси этилового эфира и петролейного эфира; т, пл. 129 - 131 С.ИК спектр (СНС 1 з): у 3300 (ХН);3040, 3020 (фенилы); 1745 (СО сложного эфира); 1720 (СО бета-лактама); 1630 (СО Зб РЛ,С-КНсНзО СООСН,РЛзС 1 Н - -сн,СООСК Процесс аналогичен описанной в примере 6,А для приготовления соединения ХЧ из Ч с триэтиламином, но в качестве исходного вещества используют продукт 1 Х, приготовленный в соответствии с примером 310В этом случае для достижения исчезновения полосы при 1810 см -требуется больше времени (около 24 ч). Полученный таким образом сырой материал очищают на нейтральной окиси алюминия с элюированием .ц бензолом. Продукт, который получают (выход 23%) в форме пены, является чистым при хроматографии в тонком слое, но он является малостабильным. феноксиацетамида); 1,595 и 1585 (плечо, фенил); 1565 (ХН); 1493 см -(фенил).ЯМР (СРСз): б 1,47 (ЗН, Ь) и 1,73 (ЗН, 5, (СНз)аС; 3,80 (ЗН, 5, СООСН,); 4,52 (1 Н, 5 3 - 4); 4,80 (2 Н, 5, ОСН,СО); 6,80 - 7,50 (5 Н, ароматика); 7,85 (1 Н, 5, широкая полоса, ИН).Масс-спектр: м/с 362, 269, 209, 199, 167, 139, 94, 66.Вычислено, %: С 56,34; Н 5,01; М 7,73.С 7 НзКзОз 8,Найдено, %: С 55,92; Н 4,88; И 7,52.Б, К 0,100 г (0,28 ммоль) продукта Ч, приготовленного в соответствии с примером 1, растворенного в 10 мл хлороформа, добавляют 5 г силикагеля. Смесь перемешива 1 от при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют, осуществляют повторно промывку кремнезема хлороформом.Фильтрат, упаренный досуха в вакууме, показывает в ИК-спектре исчезновение полосы при 1820 см - . Сырой продукт очишаРЛОСНЬСОБНСКЗ 3 О Н сиз СООСНРЛ,- 3гОС СНЗСОГГН сн,сизггОСООСНхггггг уЯснз сОнн сн соосгг,лактама); 1630 (СО ацетамида); 1570 см -(КН),ЯМР-спектр (СРС 1,): б 1,47 (ЗН, Я) 1,75 ЗН, 5, (СНз) зС; 2,20 (ЗН, Я, СНзСО);3,80 (ЗН, Я, СООСН,); 4,48 (1 Н, 5, 3 - 4);7,60 (1 Н, 8, СООСНз); 4,48 (1 Н, Б, 3 - 4);7,60 (1 Н, Я, широкая полоса, ИН).Масс-спектр: м/е 270, 238, 211, 199, 139, 38, 39.Вычислено, %: С 48,88; Н 5,22; г 11 10,36.С г г Нг 4 Из 045.Найдено, %: С 48,55; Н 5,48; К 9,88.Б. Процесс аналогичен примеру 6,А для приготовления соединения ХЧ из Ч с триэтиламином, но в качестве исходного продукта используют соединение Х 1 Ч, приготовленное в соответствии с примером 5. Продукт, получаемый (выход 32% из Х 1 Ч и 25% из Х 111) в виде аморфного твердого сщсства после тонкослойной преперативой хроматографии, идентичен продукту, приготовленному согласно примеру 9,А.П р и м е р 10. Приготовление 6-феноксиацетамидодегидропеницилланата калия ГГОСНзСО 14 Н СНз О СООХполоса, Н,О); 3320 (плечо, ХН); 3060 и 3040 (плечо, фенил); 1703 (СО-бета-лактама); 1620 (СО феноксиацетамида); 1602 (широкая полоса, СО карбоксилат); 1590 (плечо, фенил); 1555 (ХН); 1493 см -(фенил).ЯМР (СРзОР): б 1,51 (ЗН, 5); 1,76 ЗН, 8, (СН,),С; 4,38 (1 Н, Я, 3 - 4); 4,86 (2 Н, Ь, ОСНзСО); 6,85 - 7,40 (5 Н, М, ароматика). 1, Способ получения дегидропенициллинов общей формулыгде Х - аминогруппа, замещенная ацетилом, феноксиацетилом или тритилом; А, Процесс аналогичен описанному в примере 6,А.Для приготовления соединения ХЪ пз соединения Ч в присутствии триэтиламина, нов качестве исходного материала использу- бют продукт И 1, приготовленный согласнопримеру 4,Получаемый продукт очищают в первомслучае с помощью хроматографии на ко;гонке, как описано в примере 6,А с элюиро- гованием, но смесью этилового эфира и этилацетата (2: 1) (выход 50,5% из Х 11 и 43%из Х) и с помощью хроматографии в препаративном тонком слое силикагеля, но приэлюировании смесью этилового эфира и 15этилацетата (3: 1) и экстрагированием изкремнезема хлороформом (выход 24% изХ 11),Продукт, получаемый в виде стеклянистого твердого вещества, является шстым: "0может кристаллизоваться из смеси этилового и петролейного эфира; т. пл.98 - 100"С.ИК-спектр (СНСз): у,1, 3300 (КН);1740 (СО сложного эфира); 1715 (СО-бета 3РЬОСНзСОЗНсн,ггСг ОСН.РЬ Раствор в 20 мл смеси этанола и этил-1 ацетата (4: 1) 0,438 г (1 ммоль) продукта ХИ, приготовленного согласно примеру 7, гидрируют в присутствии 0,430 г 10%-ггого палладия на активированном угле прп атмосферном давлении и комнатной темпера туре в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, к фильтрату добавляют 0,430 г свежего катализатора и гидрпрование продолжагот еще в течение 40 мин при тех же условиях. Катализатор снова от- зб фильтровывают, и раствор сразу доводят до рН 7,8 - 8,0 с помощью 5%-ного водного раствора бикарбоната калия и охлаждении ледяной баней. Смесь упарпвают досуха в вакууме при комнатной температуре, твер лый осадок забирают в этплацетат, фильтруют и продукт Х 1 Х осаждагот этиловым эфиром из раствора. По гуг,нгот 0,330 г продукта Х 1 Х (выход 85%).ИК-спектр (КВч): уа,с 3400 (широкая Б Формула пзобретения683626 14 Составитель 3. ЛатыповаТехред Н. Строганова Редактор Л. Герасимова Корректор И. Позняковская Заказ 2115/9 Изд о 512 Тираж 521 Подписное 1 ПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретешй и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Й - метоксикарбонил, бензилоксикарбоиил или калиевая соль карбоновой кислоты, отличающийся тем, что замещенный 4-ацилметилтио-азетидннон подвергают облучению при комнатной температуре в присутствии безводного инертного растворителя, свободного от кислорода, в атмосфере инертного газа, с последующей циклизацией образующегося продукта путем обработки основанием или кислотой при комнатной температуре или путем нагревания до температуры между 50 и 150 С в присутствии безводного инертного раствори.теля,Способ по п. 1, отл и ч а ю щи й с я тем,что в качестве основания прпменяот орга 5 ническое основание, такое как триэтиламин, а в качестве кислоты применяют силикагель,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе10 1, Патент США3159617, кл. 260 -239.1, опубл, 1964,