Способ получения -бис(1-оксибутил-2) -этилендиамина

) Заявлеио 26.12.75 ( 302 056/О 23) Приоритет 30,12,74 Государственный нонитет Соовто Министров СССР но делон изаоретеннй н открытий(53) УДК 547,435.07 (088,8) 7.Бюллетень 40 описания 10,12.77 Инос транцыЗолтан Эчерь, Юдит Херманн, Золтан Терек, Ева Шомфи Вера Кэвач (ВНР)Иностранное предприятиеер еш Ведьесети Термекек кьяра Р. Т,(54) СПОСОБ ЧЕНИЯ М,Н - БИСТИЛЕНДИАМИНА ИБУТИЛ)усовершенство- ,И -бис-(1-оксиамбутол), .кото- активностью ив медицине. зличные способы частности, изого соединено-бута иола этилендисульфоя зашитыгого бензельде побочного орти- тако 10 Изобретение относится кванному способу получения Мбутил)-атилендиамину (атрый обладает биологическойиспользуется в связи с атимВ литературе описаны раполучения этамбутола. Ввествн способ получения данния взаимодействием 2-амис 1,2-дигалогенэтаном илинатом и,Однако в процессе по известному способу образуются различные побочные продукты.Наиболее близким к описываемому изоб ретению является способ полученияМ,И- -бис-(1 оксибутил)-атилендиамина взаимодействием бензальаминобутилового спирта с производным этака фоомчы Х-Щ-СН-Х 1), где Х - хлор, бром или группа - ОЗОСаНСНзо-и при температуре 150-160 С, причем, процесс преимущественно проводят в избытьке исходного амина, и полученный при этом-бутанол подвергают дебензилированию путем гидрирования в присутствии палладиемого.катализатора 12,Однако при использовании дламиногруппы сравнительно дородегида из него образуется в випродукта почти не имеющий никакой ценности толуол,Бель изобретения расширение ассмента исходных продуктов для синтезаго ценного продукта, как атамбутол.Это достигается описываемым способомполучения Й,М -бив-(1-оксибутил)-аь ыендиамина, заключающимся в том, что 2-(1-инданиламино)-бутанол подвергают взаимодействию с производным атана обшей формулы(1) при температуре 150-160 С с посоледуюшим гидрированием полученного приатомК,Ы -бис-(1-оксибутил)-К,Ы -бис-(1-инданил) -этилендиамина в присутствии палладиевого катализатора,Отличительным признаком способа является использование в качестве исходного продукта 2-(1-инданиламино)-бутанола.Применяемые в соответствии с изобретением исходные вещества получают путемГзацмодейс Гвця амццобутилового спирта и1 цндацоца и пОследуОшего Восста 11 ОВгенияПтУ 11)ЦЛОГО 11 РОДУКта,ЬИ 10 тгу 18)1)ЛЯ ИЕЛат 11)та)Егтгобт т 1 тт)111 тт)прогтеДгаегоегу способу примецепот 1-11)гта-ц О ц Г 3 0 ц В осс Т 8 ет О Влет)тл б тт тг т да ) ) тт э т т ,бттоле Образуется ццден.2-(1-еГцданил)-ем)лглобутацол вводят вовзаимодействие с 12-дига 1 огецэтаЛо)лПрЕЕ)ПОЧТтелО С дЕЛбрОМЭтаЕЕОМ Илц И 1 КХ 10)этаНОМ, ИЛЦ С Этгт)18 ЦДИСУльфонатогЛ.В большинстве случаев реакц)лео осушествляют в отсутствие растворителя, однако,РеаКЦИ)0 таКжЕ МОЖНО ОСУШЕСтВЛЯТЬ В ПРИсутствии растворителя. В качестве рествоРцтеля НРМЕНПОТ ВОДУ, а таижв Раэ.тцгт)Ь 18,ОрГЙНИЧЭСКИЕ раСТВОВИТЕЛИН 8 Пр 1 МЕр ад)тЕ)Е)"тичес.кие и ароматические углеводорого 1,СПИРТЫ, КетОНЫ, ПРОСтЫ 8 ЭфЕЕРтт И таК ДаЛЕЕ.Б 1 л 1 опргятцьм оказалось Ос ттцествдять реек-АТЕЕ.ЦИЮ В ЛР)ЛСУТСТВЕЕИ 8 КЦептоР КИСЛОТ)ЕГ 5 КачестВ 8 ак 118 птора кислоты могут быть елр 1:мецены неооганччесхце ц Оргачические основапи, однако, роль акцептора кислотытакже может выполнять )тнпан)ламеобутанол, взятый г цзбыточном колпчестве.Про),лежутолееьгй продукт, образуюшийсяпри осушестьлениц предлагаемого способаИМЕННГ) бЛ)1,ИБта)тцдэ; а Ебутод т)ре)ЕСтав,ляет собой новое соедлнение, котооое Ге)елееОбдадавт фармаКОЛОГИЧ 8 СКОй аКТ)ВНОСТЬЮ,ПРЦ ОСУЕЕЕСТВте)ИЕСПОСООЕ РеаКЦЦЮ тЛОССтаБОВ)ЕНИЯ црОВОДЯТ КаталИТЧЕ)ЕЕСКИМ ГЛдр)1роваг)иег 1, Бис-епгдани)этамбуто 1 Пгц егосоль раствори)от в годе цлц преимушествен- Э 5но В поля)Бом растеъорителе К прцГОГОВЕтее 1ному раствору доба)кот катализатор = палЛадпй Ца аКТЕЕЕ)РОВагОКЕ Угле И СМ 8 СЬ ГЕЕР 8518 И Е)т ЕОТ и Етг В 01=,11 а;)т В 8 т ,1 У феР 8 ВОДОрОДа, 1)осле заве)1118111 Я реакции гидрГсщЕОВанин катализатор отфильтровывают от реакциое 11011 см 8 сц и этамб)ТОл ГОлучают ГГеглУПЕЕРН)та)ЕИЯ В)ЧЬТ)Еа,Ьрц бреботке )еекц)Оя)ойст,гесц обре==зук 11)ся В криста 111 итгеской;)Ореце этамбутол г ецмуцественно отделяют путем ф)11;Т)ОВан;1 Я ИЛИ ЦеТРЦфтГЦ)ОЦЗЦИЯ И ЗВТ 8 МИЗ МЙТОП 10 ГО РаСТВОРа ВЬЕД 8 ЛЯОТ ИЦДап, ОСразуют и и Йс Я е) ка 18 ств 8 побО ННОГО п)ООДук Га5 Е)Этот ПООц 8 сс ),10)кет быть пров 8 ден, цаприМЕР, ГУтЕМ ф)РПКЦЕЕОБЕОтПОР 8 ГОНКЦ МаГОЧНОго раствора,).1:Я ОТДСЛОНЦЯ Егнца.ЦЙ ЕГО тацже МОЖНОадсорбцровать Вешествами с бодьшсй акт)ЕГ 1155еОетеН 1.)11 нове)хнОсть 10, наприггер акти)црОВд)11 М тГ 18 МИ Затеч ПОИЗВОДИТЬ деСОЕ)В 1 1 ПРП.;тн ВОДЫ,с, то", В - .ствц)л с 11; Им т 1: Епо чтцГОлlП в ц м е;) 1,3,6 Г 103 мОль) 1- -Ндапоча и 267 г 1,+, 2 а.цНобутанола рат ТВОряЕОТ В80 МЛ 083 ВОПНОГС ЭТИЛОВОГО с 1 рта. Затем к приготовленНому раствору ПЕ)ибавляЕОТ 022 мл уксусной .кцс)10 ты и 198 г молекулярнык сит "Клццосорб 4 Реацал". Смесь встрякцвают в течение 7 ч и затем выдерживают в течение 16 ч. Раствор вместе с содержавшимися в нем частицами осадке отделяют декаптацией от молекулярцых сцт "Кдицосорб 4 Реанал" проводят фглльтроваегие, оседок промывают абсолютлым этиловым спиртом ц затем сушат. Для получения второй фракеел 1 "Клцносорб 4 Реанал покгешектт В 1)иеетрпроглывают кталея 111 лмабсол 10 тньм этцлОВым спиртом и промывочегую жидкость уперивают. Полученньгй цеочепценееый продукт перекрцстиллизовывают из абсОлютнОГО этилОВОГО спирта.Б результате получают И - 2-(1-оксибу- ТЕл=индалогцел 1)1; т. пл, 153-154 С.П р и м е р 2. 4,45 " (+) 2-аминобутацола ц б,б г 1 ГедаОнасовместно сплав)Т иОг)ЛОгеццзЛруОт ПОСЛ 8 ЖЕДЕ)Кива Б)тя В ТЕЧЭНИЕ 2 Дцей СМЕСЬ НаГреВаЮТ В Теченце 90 мин при Геп 18 ратуре, л 8 жашеи Во"интервале между 60 и 10 т,, результате получают М: 2-(1-оксибути 11,) - 1-инденонимицкоторый после перекристаллизации цз этилового спирте имеет тп:= 152=-154 С. П г и м е р 3, 2,03 г Гт -2-(1-оксиутцл1 цеДагонимна растВОря)1 ОТ В 80 мл ебсщ 110 тц 01 О этилОВОГО спи")та и прОВОЦЯт Гцдрирование в присутствии 3 г никеля РеЛ 1," Посде ЗаЕ)8)Ц ЕЦи РеЕЦЛ ИДРЦРОВанцикаталцзато.) отфцлЬтровыОТ ц полученный РаС 11 ОР УЦБРЦВ 8 ЮТВ результате цо)учают 2-(1-инданиламцног-бутацслкоторый после перекристалли- ЗаЦИИ ИЗ ОЕНЗЦНЕ ИМ 88 Т Т, ПЛ,с.- буГИП) . гцгдецоцилцца 11 дрцруют 150 м 1 абсолютОГО этц 10 ВОГО с 1 црта В присутств 1111 15 Г 11 алладиЯ на дктивцроваеефЛОК 1 УГцеПО ле Обаботки ре)кццое 110 й см 8 си ПО при.егер 3 НОуче 1)от 2( 1 ццданилагьцнобутаБОЛ КОТОЫЙ После Пет)8 КРЦСТаГ 1113 апци ЦЗОу Лт,111,а;Еоцц.ъцтЕа тцдЕ)уГ В -щ)В разуло гете получают 2-(1-инданидами цо)-б; тацод и .торЬй после перекристаллио опции из бе 1 з.,ца имеет т.пл. 72-73 С,П р и .и е р 6. 3,03 г Я -12-(1-оксибутил) -1- ицданоцимина растворяют в 5 100 цл абсолютного этилового спирта. К приготовленному раствору при перемецивеции прибавляют 0,99 г тетраборгпдрида натрия, Смесь перемешивают при комнатной те.",п 1 ературе в течение 4 ч и затем выдер жцвают в течение 48 ч. После этого производят отгонку спирта и остаток смешивают с 90 мл води. Водную смесь четыре раза экстрагируют, используя для каждой экстракции по 20 мл бензоле. Бецзольные экстрактъ 15 объединяют ц четыре раза встряхивают, кажш й рез с 20 мл 10",с цой соляной кислоты. Соляцокислую фазу подщслачивают и затем вновь производят экстрвгировение бензолом, Бензольную фазу сушат и затем упаривают,В результате получают 2-(1-инденилемино)-бутанол, который после перекристеллиозации из бензина имеет т.пл, 72-75 С.П р и м е р 7, 26,4 г 1-индвнона и 17,8 г (+) 2-аминобутецола растворяют в25 220 л 1 л абсолютцого этилового спирта и проводят гидрнрование в присутствии 8 г пелладия цв активированцом угле. После завершения реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривеют, Полученный остаток растворяют в 300 мл бензода, Раствор три раза экстрагируют 10%-ной соляной кислотой импольэуя для каждой экстрекпии по 100 мл последней, Солянокислые фазы объединяют и доводят до щелочной реакции.35 Шелочной раствор акстрагируют бензолом, бецзольный экстракт сушат и затем упарим ют.В резульате получают 2-(1-индацилами=40 но)- бутанол, который после перекристадлио зации иэ бецэола имеет т. пл. 72-75 С.П р и м е р 8, 10,25 г 2-(инданилемино)-бутвнола, ,7 г 1,2-дибромэтана и 5,3 г безвг"ного углекислого натрия пере 45 мешимют;е ение 11 ч при температуре, лежащей в, тервале между 150 и 160 С, После охлвждецпя смесь перемешнмют с 30 мл бецзолв, проводят фильтрование и оставшуюся це фильтре смесь неорганических 50 солей промывают бецзолом, Фильтрат упарпвают и от остатка, полученного после упарпвацця, отгоняют в вакууме не вступивший во взаимодействие 2-(1-ицдвцидамино)- бутанол. 1Остаток после отгоцкп состоит цзМ,М -бис-( 1-ицденил)-этамбутола, который находится в форме смолообрезной лхассы. Перекристаллизованный из этилового спирта дигидрохлорцд продукта имеет т.пл, 95-96 С.П р и м е р 9. 20,5 г 2-(ицданиламисно-бутацоле и 3,34 г 1,2-дихлорэтана нагремют в тугоплавкой трубке в течение 30 ч при температуре, лежащей в ицтермле между 155 и 160 С. После этого реакционную смесь промывают в делцтечьцой воронке 100 мл бсцзолв, затем тшательцо производят экстрагиромцие 100 мл 10 Ч ного раствора гидроокиси натрия. Бензольный раствор промывают водой, сушат нед без- ф водным углекислыл. калием и затем уперимют,Г 1 олучеццый после упаривания остаток состоит изИ,И -бис-( 1-цнденил) -этамбутс- ла.Солянокислая соль этого соединениялоимеет т,пл. 92-94 СП р и м е р 1 О. 2,6 гМ,М -бис-( 1-инданил)-этамбутола дигидрохлорида растворяют в 70 мл этилового спирта и проводят гидрцрование в присутствии .,1 г палледия на активированцом угле. После завершения реакции гидрцромнця катализатор отфильтровы-. вают и полученный фцльтрат упаривают.Перекристачлизованцый из этилового спирта гидрохлорид этамбутола имеет т. пл.198-199 С.П р и м е р 11. 4,96 г неочищенногоИ,К-бис-(1-инденил)-этамбутолв растворяютв 100 мд этилового спирта. Полученныйраствор подкисляют содержацим солянуюкислоту этиловым спиртом и в присутствии2 г пвдлвдия нв активированном угле проводят гидрирование, По окончании реакциигидрирования реакционную смесь обрабатывают по примеру 10, В результате получаютдигидрохдорид этамбутолв, который имеетт,пл, 199-200 С,Выход конечных продуктов приведен попримерам 1-11 в таблице.Текил образом, этамбутол по предлагаессобу. получают с высокой спнючистоты и с хорошим выходом, а в качествепобочного продуктв выделяют чистый индан,Промежуто ппяй продукт, который такжеявляется ценным биологическим активнымсоединением, легко может быть выделен,"; ф 578859 Вес незамещенного2-(1-инданиламино)- бутанола, г Вес конечного продукта, г Пример 10,1 1,95 2,0 1,42 1,34 31,3 7,33 2,39 1,45 10 2,1 Составитель Т, Власова Техред М. Левицкая Корректор И, Гоксич: Редактор Н, Никольская Заказ 3827/707 Тираж 553 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 формула изобретенияСпособ получениями,й био (1 оксибутил)-этилендиамина взаимодействием про изводного 2-амино-бутанола с производ,- ным этапа обшей формулы Х -СН-СН -Хгде Х-С 1,Вф цлц-ОЬОСНСНци, при температуре 130-160 С с последующим гидрированием полученного при этом продук та в присутствии палладиевого катализатора, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что, с 25 целью расширения ассортимента исходныхпродуктов, в качестве производного 2-амино-бутанола исполь; уют 2-(1-инданиламино)- бутанол,Источники информации, принятые во вниЗО мание при экспертизе:1. Патент Великобритании961317,кл. С(2) С, опублнк, 1964.2. Патент Чехословакии108444,кл. 120, 5/02, опублик. 1963,35