Способ получения аминоспиртов или их солей

Гасударственный комитет Совета министров ЕССр па делам изаеретеннй и открытий(53) УДК 547,233 .07 (088,8 5) Дата опубликования описания 10,12.7 1Жор Роба Жозецт,Иностранцыгуен Р. Бюю-Хой (Южный Вьетнам), Ламбе Жак Йт и Жидле Клод (Бельгия)(72) Авторы изобретенн Иностранная фирм(71) Заявитель СПОСОБ ПОЛУ 1 ЕНИЯ АМИНОСПИРТОВ ИЛИ ИХ СОЛ Цель изобретениядинений общей форму дород, алкил С - С , который м замещенным, циклоалкил С (, нли адянннл С- С 4 или гетероци О радикал иди РаРИ- гетероциклищенный или незамещенный радия солей. жет бытьалке ннлклическнйческий замад, или их олученне новых сое Предлагаемый способ заключается вт) йй том, нто в соединении общей формулы Изобретение относится к способу подучегде Я 1 -группы ЦБ; КЬО иди К 0, и кония не описанных в литературе производных торых К -линейный или разветвленный ае.амиттоспиртов, обладающихфармакологической, кил Сй- Ст, ацетил или водород;активностью,Известны способы получения различных 5 Й и Ка одинаковые или различныепроизводных аминоспиртов, в частности спо галоген, адкил С- (, амнно-, алкидаминособ получения соединений, обладающих фар- С 4 - С 4 й ацеламино-, карбоксил-, карбадкокмакологической активностью, общей формулы си-, трифторметид- или алкоксигруппаДХСНЯ СНОНСНДИК Я .где И-незамещенный илй замешенный фенид;1 О 1 и 1 с могут быть также водородом,Я и Й -водород или алкил; причем оба радикала могут быть одновременЙ и 1- водород, алкил, алкенил, арал- но водородом, за исключением случая, когдакил йди ИР ц -гетероциклический радикал; Я -алкил С С, Я и Я -водород и РХ - кислород или сера иди их солей, алкил С- Сайвзаимодействием И -бензил-И-нзопропиламийт 4 -водород иди алкна с апихлоргидрином. 1 Г и Я одинаковыеОт.гдв % - 6 имвют указанные значения, восестанавливают карбонильную группу однимиз известных способов, например с помощьюкаталитического гидрирования в присутствииникеля Ренея с последующим выделениемцелевого продукта обычным способом в видесвободного соединения или сопей, таких какхлоргидраты, бромгидраты, фосфаты, сульфаты, оксалаты, малеаты и др,Целевые соединения содержат один илинесколько асимметричных углеродных атомов, вследствие чего такие соединения могутсуществовать в виде оптически активных изомеров, рацематов и диастереоизомеров.Восстановление соединения общей формулы(И) проводят обычным путем, как правило всреде растворителя, например метиловогоипи этилового спирта, при нормальном илиповышенном давлении.П р н м е р 1, 1-(3-метил-метилтиофецнл)-2-ат.-бутиламинобутацол,А, К 160 г хлористого алюлиция в650 мл хлороформа прибавляют 128 г хло- ЗОристого бутирила, затем постепенно прио0-5 С в реакционную смесь вводят 138 г1-метил-метилтиобенэола, перемешивают2 ч при комнатной температуре и выливаютв смесь соляной кислоты со льдом, Затемэкстрагируют серным эфиром, сушат сернокислым магнием, выпаривают и подвергаютостаток вакуумной дистилляциоццсй перегонке, получая 166 г (80%) 3-метил-метилтиобутирофенона, т. кип. 132-137 Сl40о/01 мм рт, ст., т, пл, 45-46 С,Б. К 165 г 3-метил-метилтиобутирьфенона в 500 мл безводного серного эфирапостепенно прибавляют при постоянном перемешивании 128 г брома, при атом поддерживая температуру 10 С, После завершенияреакции температура поднимается до комнатной, затем смесь обрабатывают 100%-нымводным раствором кислого углекислого натрия до полного обесцвечивания органической 50фазы, сушат с использованием сернокиспогонатрия и удаляют растворитель выпариванием в вакууме, получая 160 г (71%) 3-метил-метиптио-сх-бромбутирофеноца, т. пл,86,588,5 С. 5,В. К 8 64 г 3-метил-метиптио .-(-бромбутирофенона в 100 мл безводного ацетонитрила прибавляют,8,76 г ТРА-бутиламинаперемешивают 24 ч при комнатной температуре, вводят в смесь 200 мл серного 60 афира и отфильтровывают бромгидратарегибутнламина, который промывают сернымэфиром, Затем органическую фазу промывают водой, сушат серцокислым магнием, выпаривают в вакууме и получают красновмаслоподобное вещество, которое направляютна последующую операцию.Г, В полученный раствор в 100 мл метилового спирта постепенно добавляют 2,3 г,боргидрида натрия при перемешивании ио10 С, Затем перемешивают еще 2 ч прикомнатной температуре, выпаривают в вакууме, остаток извлекают водой, экстрагируют серным эфиром, сушат сернокислыммагнием и пропускают непрерывный потоксухого газообразного хлористого водорода,получая хлоргидрат,Целевого продукта получают 4,9 (51%),пробу которого многократно перекристаллизовывают в смеси метилового спирта с серным эфиром. Т,пл. очищенного вещества235-237 С,Найдено,%: С 60,25 Н 880; И 4,21Вычислено,%: С 60,45; Н 8,88; И 4,41П р и м е р 2, 1-(3-метил-метилтиофецил)-2-Я -(4-бенэилпиперидиц)-этацол,А. К 116 г хлористого алюминия в600 мл хлороформа прибавляют 65 г хлорисотого ацетила, затем постепенно при 0-5 Сдобавляют в смесь 105 г 1-метил-метилтиобензола перемешивают 2 ч 30 миц прикомнатной температуре и выпивают в смесьльда с соляной кислотой, Конечный продуктакстрагируют серным эфиром, сушат сернокислым магцием, выпаривают и остаток подвергают дистилляционцой перегонке прн пониженном давлении, получая 109 г (80%)о3-метил-Я-метилтиоацетофецона т, кип. 125 С(3,3 моль) в 2000 мп обеэвоженного серного эфира обрабатывают 169 мл брома(3,3 моль) по каплям, смесь перемешивают1 ч 30 миц при комнатной температуре затем обрабатывают 500 мл 10%-ного раствора кислого углекислого натрии. Органическую фазу отделяют и сушат сернокнслыммагнием, выаривая до 1/3 первоцачальФного объема. Затем к остатку добавляют300 мл петролейцого афира, выделенныйосадок отфильтровывают и получают 790 г(92%) 3-метил-метилтио-А бромацетофвонона, т. пл. 66-68 С.В, К 135 г 3-метил-метилтио-с-бромацетофенона (0,05 моль) в 100 млобезноженного серного эфира прибавляют17,5 г 4-бенэилпиперидина (0,1 моль),смесь перемешивают в течение ночи прикомнатной температуре, отфильтровываютбромгидрат исходного амина, выпаривают ввакууме и получают конечный продукт, который направляют ца последукацую операцию,Г, К 16 г 3-метил-метилтио-а-М-(4-бензилпиперидин)-ацетофецоца. в 75 мдметилового спирта добавляют 6 мд 2 н. 5водного раствора гидрата окиси натрия ипри непрерывном охлаждении в ледяной бане 1,5 г боргидрида натрия. Реакционнуюсмесь перемешивают 90 мин при комнатной температуре подкисляют 2 н, раствором соляной кислоты, разбавляют равнымобъемом воды и промывают серным эфиром.Затем смесь подщелачивают 20%-ным воднымраствором гидрата окиси натрия, экстрагируют серным эфиром, сушат сернокислым магвием и пропускают через смесь непрерывныйпоток сухого газообразного хлористого водьрода, получая хлоргидрат,Целевого продукта получают 14 г (87%),т,пл. 235 С.о20П р и м е р 3.1-(3-карбометокси-метилтиофенил)-2-й пиперидицоэтанол.А, 3-Карбометокси-метилтиоацетофенон получают реакцией фриделя-Крафтсас использованием в качестве исходного 25продукта 1-карбометокси-метилтиобензола,Выход 43%, т, пл, 99 102 С (изопропиловый спирт).Б, 3-Карбометокси-метидтцо-с-бромацетофенон получают бромированием продук- З 0та, полученного на стадииА, бромом растворитель- смесь серного эфира с диоксаном(2;1), реакцию ведут при комнатной температуре, Выход 73%, т. цл, 145146 С(бензол-этилацетат).В, З-Карбометокси-метилтио-а.-М-пиперидинацетофенон получают взаимодействием пиперидина с продуктом; полученнымна стадии Б,(растворитель- ацетонитрил,реакцию ведут при нагревании и комнатной40температуре 24 ч). Конечный продукт неподвергают очистке; гомогенность его определяют тонкослойной храматографией (ТСХ).Г. 1-(3-карбометокси-метилтиофенил)- а 5-2-М-пипердиноэтанол получают восстановлением боргидридом натрия продукта, полученного на стадии В (растворитель-метилоовый спирт, реакцию верут при 10 С), Выход 63% т. пл. 201,5 С (метиловый спирт50серный эфир).П р и м е р 4. 1-(4-н -бутнлтио-метилфенил)-2-пиперидиноэтанол.А, К интенсивно перемешиваемой смеси283 г хлористого алюминия с 150 мл безМРодного хлороформа постепенно прибавляюто180 г хлористого ацетила при 0-10 С и всмесь прибавляют 520 г 4-н-бутилтио-метилбензола, после чего температура постепенно повышается Чо комнатной, затем60полученную смесь гидродизуют смесью льда с соляной кислотой и после обычной обработки получают 324 г 4-н-бутидтио-метилацето 4 юцонат, кип, 164-166 С/2 рт.ств 1,5763, выход 82%.Б, Бронированием продукта, подученногона стадии А бромом в среде серного эфираполучают 4-и-бутилтио-метил- Ы бролаоцетофенон, т, пл. 59,5-60,5 С (изопропиловый спирт).В, Продукт, полученный на стадии Б,обрабатымют 2 экв. пнперидина (растворитель - безводный серный эфир, реакцию ведут при комнатной температуре 1 8 ч), Затембромгидрат пиперидина отфильтровывают, промымют серным эфиром выпаривают и устанавливают гомогенность полученного А -пиперидин-н -бутилтио-метидацетофенонаТСХ, направляя продукт на последукацую операцию,Г. Продукт, полученный на стадии В, воестанавливают боргндридом натрия в средеометилового спирта прн 0 С, получая 1-(4-н -бутилтио-метилфенил)-2-пиперидино- .оэтанол, т. пл, 157-159 С (летиловый спиртсерный эфир,),П р ц м е р 5. 1-(3-л 1 етил-метилтиофенил)-2-изопропидаминоэтацол.11,8 г о -изопропиламино-метил-метилтиоацетофенона (0,05 моль) в 100 млметилового спирта обрабатывают 3,8 г боргидрида натрия (0,2 моль), поддерживая темепературу 0-10 С. Зател смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и выпаривают в мкууле. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют серным эфиром, Полученную смесь сушат сернокислым ыагцием выпаривают и получают 9,6 г (81,3%) целевого продукта, который затем перекристаллизовымют из смеси серный эфир - петролейный эфир т, пл. 89,5-90,5 С, Хлоргидрвт получают, пропуская через раствор целевого продукта в серном эфире поток сухогогазообразного хлористого водорода, т. пл.о154 5-155,5 С метиловый спирт - серныйэфир).П о и м е р 6. 1-(4-к -бутидтио-метилфенил)-2-циклогексиламиноэтанол.К 5,7 г (0,0158 моль) хлоргидратао -циклогексиламино- й-бутилтио-метилацетофенона в 50 мл метилового спиртаопостепенно добавляют при 0-10 С 1,2 гборгидрида натрия, затем смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку приливают воду и экстрагнруют серным эфиром, Затем эфирную фазусушат серцокислым магнием и после фильтрования и пропускания через нее непрерывного потока сухого газообразного хлористого водорода получают 4,2 г хдоргидрата578860 ВСО-СБ-Ии,В Составитель Л, Иоффе ирзаджацова Техред О, Луговая Корректор И. ГоксичРедактор В,Ги 1 аж 553 ного комитета Сов делам изобретений 35, Глупокая цаб. Подписное ета Мцнист и открытий д, 4/5аз 3827/707 Ц 1.1 ИИПИ Государствен по 113035, ."москва, СССР илиал 11 П 11 "1 атецт"г, Ужгород, ул. 11 роехтная,1 (4-й -бутилтио-метилфецил) - 2-циклогексиламиноэтанола, т, пл. 135,5-136,5 Со(этилацетат).П р и м е р 7. Оксалат 1-1,3-метцл- -4 метилтиофенил)-2-изопропиламиноэтацола, 5К 1,20 г 1-(3-метил-метилтиофенил)- -2-изопвопиламиноэтанола в 40 млсерного эфира прибавляют по каплям 045 г щавелевойкислоты в 5 мл серного эфира. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, про мывают серным эфиром и кристаллизуют из смеси, метиловый спирт - серный эфир,т. пл. 165,5-167,5 СК 1,20 г Глюконат 1-(3-метил-метилтиофеиил)-2 изопропиламицоэтанола 1(3- 45метил-метилтиофенил)-2-изопропиламиноэтацола в 40 мл воды прибавляют 1,96 мл507 ного раствора глюконовой кислоты,смесь нагревают на водянойбане 1 ч пои 70 Сзатем раствор лиофилизуют 2,18 г полученной соли растворяется в 5 мл воды приЫ 1 середы 4, 6).П р и м е р 8. Лактат 1-1 3-метил- -метилтцофецил)-2-цзопропиламицоэтацола,К 1,20 г 1-(3-метил-метцлтиофенил)- 25 -2-изопропиламиноэтацола в 32 мл воды прибавляют 053 мл водного раствора 85 М ной молочной кислоты, смесь нагревают на водяной бане 2 ч при 50 С с последующей лиофцлизацией этого раствор ( 1. 55 г ,ЗО получецной соли растворяется в 5 мл воды 3. формула изобретения Способ получения амицоспцртов общейформулы 1 где м -группы К 5К 50 или Ы 502в которых 1 о;-линейный цли разветвлении йалкил С- С, ацетил или водород;и Гг. - динаковые или разливные га 2логец, алкин С 1 - С , аминсь-, алкиламицоС - С 4, апиламино-. каобокси-, каобалкокси-, трифторметил или алкоксигруппаК или К могут быть также водородоглпричем оба радикала могут быть одновременно водородом за исключением случая, когда й -алкил С, - С Б и Кводород и5К - алкил С. - С;ЛК- водовоз или алхил С С 4,Р и Ы одинаковые или различные водород, литейный или разветвленный алкилС -С, . который может быть замещенным,циклоалкил С- С, алкенил или алкинилС-С, или гетероциклический радикал илиР Р, И - гетероциклический замещенный илинезамещецный радикал,или их солей, о т и и.а а щ и й с ятем, что в соединении общей формулы И где Р - 1 Г имеют указанные значения, восстанавливают карбоцильную группу одним из известных способов, например с помощью каталитического гидрцрования в присутствии никеля Ренея с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли,Приоритет по признакам;01.10.69 - по приведенным в формуле изобоетециязначениям радикалов, за искл с чением случая, когда Р и Р одновременно - водород;03.09,70 при Яи Й одновременно - водород.