Водорастворимые соли 2 замещенных 9-диэтил аминоэтилимидазо (1, 2-а) бензимидазола, проявляющие гипотензивную и противовоспалительную активность

0) 566588 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистическнх Республик(23) ПриоритетОпубликовано 30.07.77. Бюллетень28Дата опубликования описания 23,08,77 1/475 51) М. 1(л.вА осударственный комитет авета Мнннстров СССРпо делам изобретений 15,7:616-0088,8), Г овалев,юренков нисимова, С.К. Фоминмени гой медици монов, Г, В. К И, Н. Т(71) Заявители Ростовский ордена Трудового Кр ниверситет и Волгоградский госуд дарс кий(54) ВОДОРАСТВОРИМЪ 1 Е СО 9-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛИМИДАЗО ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНУЮ ТЕЛЪНУЮ АКТИ-а бензимидазола опалительную акИзобретение относится к биологически активным соединениям, проявлязощим гипотензивную и аротивовоспалительную активность,Эти свойства позволяют применять их в медицине для лечения гипертонических кризов,начальных стадий гипертонии и стенокардии,Известно, что в медицинской практике дляпонижения кровяного давления при лечении,гипертонических кризов, начальных стадийгиаертонии и стенсткардии применяют дибазол, являющийся производньвм бензимидазола и проявляющий спазмолитическую и гипотензивную активность,1, Однако при лечении гипертонии дибазол оказывает недостаточно эффективное действ 1 ие и применяется 15лвтшь в комбинации с другими средствами,Более эффективные соединения (по силе идлительности гипотензивнэго,действия посравнению с дибазолом) найдены в рядуимидазо 1,2-абвнзимидазола. Из,них наиболее активен дигидрохлорид 9-диэтиламиногэтил - 2 - фенилимидазо 1,2-абензимидазола(РУ - 13) 2. П 1 роизводные ,2проявляют также р вотивность,Целью изобретения явлтипотензивной активности исичности производных иимидазола, а также расширеобладающих противовоспавием.С этой целью лредлагаетсрастворимые соли 2-замешенноэтилим идазо 1,2-а бензимформулы ется увеличение уменьшение токидазо 1,2-а 1 бензние ряда веществ, ительным дейстя применять водоных 9-диэтилампдазола обшей( 4 СН 2 СН 2 Ю(С 2 Н 5)2 4 и СНзОС 6 Н 4, трсг-С 41 де К - п-ВгСС 10 Нт, СвНь.Х - С 1, Вг, г)ОзП редл а гаем ые 04оединения об й форм ты оро- азо- давктивно ктивно ртернал длительокончи ь ко ть дибьно,гоностиостью,ейчем30 СН 2 СН 2 ж(С 2 Н,2 получают следующим ооразо Однако препарат РУ, а го в 3 - 10 раз превышает а ла по степени снижения а ления и в 10 - 50 раз по ствия, обладает большей т дибазол,И 2-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2-а БЕНЗИМИДАЗОЛА,И ПРОТИВОВОСПАЛИ- НОС3П р и м е р 1. Двгидрохлорид 2-и-бромфенил - 9 - диэтиламиноэтилимидазо 1-2-а бензимидазола (1).В горячий спиртовой или ацетоновый раствор 2,32 г (0,01 моль) 2-аииноР-диэтиламиноэтилбензимидазола,прибавляют 2,78 г (0,01 моль) и-бро 1 мфенацилбромида. Смесь тщательно перемешивают и оставляют стоять при комнатной температуре на 2 - 3 час. Выпавший осадок гидробромида 1-диэтиламиноэтил-бромфенацил - 2-иминобензимидазолина отфильтровывают, промывая на фильтре ацетоном и эфиром. Выход соли 4,5 г (88%); т. ал. 224 С (из спирта).Найдено, /о . С 49,1; Н 5,3; Вг 31,0; К 11,0.С 21 Н 25 ВгМ 40 НВг.Вьиислено, /о С 49,4; Н 5,3; Вг 31,3; К 11,0. Полученную четвертичную соль кипятят вконцентрированной соляной или бромистоводородной кислоте (в соотношении 1 т вещества 30 - 35 мл кислоты) 4 час. По охлаждении осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Затем его растворяютв воде, раствор подщелачивают аммиаком.Выпавшее цгустое масло отделяют, высушивают, растворяют в спирте или ацетоне и подкисляют конц, НС 1 до рН 1 - 2. Выпавшийосадок дигидрохлорида 2-и-бромфенил-диэтиламиноэтилимидазо 1,2-а бензимидазолаотфильтровывают и кристаллизуют из спирта. Выход 97/о, т. пл. 246 - 247 С.Найдено, /о. С 52,9; Н 5,0; И 11,0.С,НВгИ 4 2 НС 1.Вычислено, /о. С 52,8; Н 5,2; К 11,6,П р и м е р 2. Дипидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-:2-и - метоксифенилимидазо 1,2-а 1 бензимидазола (11).Смешивают спиртовой раствор 2,32 г (0,01моля) 2-аминаР-диэтиламиноэтилоензимидазола с 2,3 г (0,01 моль) и-,метоксифенацилбромида и,неоколыкими каплями конц. НВг иоставляют стоять на 2 - 3 час. Затем смесьразбавляют эфиром, осадок 1-диэтиламиноэтил-и-метоксифенацил- иминобензимидазолина в виде дигидробромида отфильвровывают, промывают ацетоном. Выход соли имина 90%; т. пл. 230 С (из спирта с эфиром).Найдено, %, С 48,9; Н 5,8; Вг 30,1; И 10,3.С,Н,8 К 40 2 НВг.Вычислено, /о. С 48,7; Н 5,6; Вг 29,6;М 10,3.Полученную соль,имина;кипятят в конц.НС 1 3 - 4 час. По охлаждении раствор нейтрализуют концентрированнььм раствором аммиака, экстрагируют хлороформом. Остатокпо испарении хлороформа обрабатываютспиртовым раствором хлористого водорода,разбавляют эфиром и осадок отфильтровывают. Выход дигидрохлорида 11 90/,; т. пл.242 С (из спирта с эфиром),Найдено, о/о: С 60,5; Н 6,5; С 1 16,0; Х 13,0,С 2 Н 28 К 40 2 НС 1.Вычислено, %: С 60,7; Н 6,5; С 1 16,3; Х 12,9.П р им е р 3, Дигидрохлорид 9-,диэтилами 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4ноэтил- трет - бутилимидазо 1,2-а 1 бензимидазола (11).Полученная при взаимодействии 2-амино диэтиламиноэтилбензимидазола с бромпина.колином с выходом 90/о, четвертичная сольпредставляет собой белоснежные кристаллыс т. пл. 184 С (из спирта).Найдено, %: С 46,3; Н 6,4; Вг 32,1; И 11,3.С 19 НзоИ 40 2 НВг.Вьиислено, %: С 46,3; Н 6,6; Вг 32,5; Х 11,4.Циклизуют соль кипячением в концентрированной соляной кислоте и выделяют искомыйдигидрохлорид аналогично вышеописанному.Выход 94%, Белоснежные иголочки; т, пл.231 С (разложение из водного спирта). Соединение растворимо в воде, горячем спирте,Найдено, %: С 59,3; Н 7,8; С 1 18,5; И 14,3.С 19 Н 28 К 4 2 НС 1.Вычислено, %: С 59,2; Н 7,8; С 1 18,4; К 14,5.П р и м е р 4. Дигидрохлорид-диэтиламиноэтил - 2 а - нафтнлимидазо 1,2-а 1 бензимидазола (17).Нециклический дигидробромид 2-иминодиэтиламиноэтил - За - нафтоилметилбензимидазолина получен при смешении насыщенногоацетонового раствора 2-амино-диэтиламиноэтилбензимидазола с а-бромацетилнафталином и несколькими каплями НВг. Выход 85%;т. пл, 215 С (из спирта с эфиром).Найдено, %: С 53,6; Н 5,5; Вг 28,2; И 10,2.С 5 Н 28 И 40 2 НВг,Вычислено, %, С 53,4; Н 5,4; Вг 28,4; 1 Ч 10,0.Полученная соль имина циклизуется прикипячении в 1 конц. НС 1 или НВг (5 - б часов)в искомое производное имидазо 1,2-а 1 бензимидазола. Выделение дигидрохлорида проводят аналотично вышеописанному (см. при;мер 1). Белоснежные иголочки с тпл. 241(1).Получают при циклизации гидробромида 1 диэтиламиноэтил-фенацил - 2-иминобензимидазолина в конц. НВг (3 час). Выпадавший поохлаждении белоснежный осадок дигидробромида Ч отфильтровываютпромывают ацетоном и кристаллизуют из спирта, Выход 95%;т. пл. 275 - 276 С.Найдено, %: С 50,9; Н 5,1; Вг 32,2; И 11,6.С 21 Н 4 М 4 2 НВг.Вычислено, /о. С 51,0; Н 5,3; Вг 32,2; Х 11,4.П р и м е р 6. Азотокислая соль 9-,диэтиламиноэтил- фенилимидазо 1,2-а 1 бензимидазола (И).К насыщенному спиртовому или ацетоновому раствору 9-диэтиламиноэтил-фенилимидазо,1,2-а 1 бензимидазола прибавляют по каплям конец. НКОз до,рН 1 - 2, Выпавший осадочекотфильтровывают, промывают эфиром и ацетоном. Выход 97 О/о; т. пл. 181 - 182 С (разложение из спирта) .866588 Най,дено, %: С 55,2; Н 5,6; гч 18,4.С 21 Н 24 М 4 2 НКОЗВычислено, %: С 55,0; Н 5,7; Х 18,3, П р и м е р 7. Сернокислая соль 9-диэтиламиноэтил- фенилимидазо 1,2-а бензимиазола (И),Получают при подкислении ацетонового раствора 9-диэтил а м иноэтил - 2-фенилимидазо,2-абензимидазола конц. НЬ 04 до рН 1 - 2. Выход 98%; т. пл, 250 - 251 С (разложено).Найдено, %: С 58,4; Н 6,0, К 13,2.СмН 4 Х 4 НЯ 04Вычислено, %; С 58,6, Н 6,1, Х 13,0.Результаты испытаний на наркотизированных кошках показали, что внутривенное введение изучаемых соединений в дозе 5 ъпг/кг приводит к неодинаковому снижению уровня системного артериального давления и различной длительности гипотензивноуо эффекта (см. табл. 1).С увеличением дозы до 10 мг/кг эффективность и продолжительность влияния этих соединений на системное артериальное давление заметно увеличивалось (см. табл. 1). Влияние на процесс экссудацииТаблица 1 Сравнительная гипотензивная активность производных имидазо (1,2-а) бензимидазолаСоединение 1.00, и г/к г Терапевтический индекс ЕОа 0, мг/кг 30 Средняявеличина снижения артериального давления, % к исходному РУ ЧЧ 1И 135 ДибазолАмидопирин 1345558,53 150 246 330 312 504 11 54 66 62 59 Токсичность для мышей-1150 мг/КГпри подкожном введении Длительность гипотензивного эффекта,мин Соединение Доза, мг/кг 165 550 310 204 574 246 330 312 5 10172,530,20,1 РУ - 13 60120 157 Дибазол 102132,5 2 - 3 504 10 10 Некоторые из них были более активны, чем РУ, и во много раз превышали активность дибазола. Так, при введении кошкам 5 мг/кт соединение 111 оказалось активнее РУв 1,7 раза, соединение Ч,в 1,4 раза, соединение И - в 2 раза, И 1 - в 1,1 раза. При этом новые соединения имея большую активность, чем 12 НХ 60 1Н 20 Нф-фя) 65 5 10 5 10 5 10 5 5 10 5 10РУ, обладают меньшей токсичностью (см.табл, 1),При изучении противовоспалительныхсвойств в опытах,на мьппах выяснилось, чтосоединения Ч вызывали понижение проницае,мости сосудистой стеньки в большей степени,чем И 1. Появление синего окрашивания краяуха после нанесения ксилола у них было замедленно на 1,8 мии в то время, как после10 И это изменение было недостоверным (см.табл. 2).Выраженное влияние на процесс экссудации отмечалось при введении всех солейРУЧ, И, И 1. Особенно активным оказалось соединение Ч, оно понижало количествоэкссудата на 4,4 )мл, в то время как остальные соли - на 1,8 2,5 мл. При сравненииЕРзэ влияние на экссудацию, у соединения Чблизко с И (см. табл. 2). По противовоспалительной активности они приближаются камидопирину и превышают дибазол в 1,9 раз.Таблица 2 Произведенные фармакологические испытании40 показали высокую гипотензивную активностьсоединений 11, 111, Ч, Ч, И, И. Эта высокаяактивность сочетается с меньшей токсичностью по сравнению с РУл 13. У соединений Ч,И, Ч 11 .гипотензввное действие сочетается с45 седативным и противовоспалительными свойствами. Более активное типотензивное и седа.тивное действие у соединения И, противовоспалительное у соединения Ъ.Предлагаемые соединения более эффективны и менее токсичны по сравнению с применяемыми в медицине, препаратами, поэтомуони могут быть использованы в медицине дляпонижения кровяного давления,Формула изобретения55 Водорастворииые соли 2-замешенных 9-диэтиламиноэтилимидазо 1,2-а 1 бензимидазолаобцей формулы566588 Составитель С, Малютина Техред А. Камышникова Корректор О. Тюрина Редактор Л. Герасимова Заказ 1889/16 Изд Ъго 632 Тираж 693 Подписное НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, )К, Раушская наб., д. 4/5типография, пр. Сапунова, 2 аде К - п-ВгСаН 4, п-СНзОС,Н 4, трет-С 4 Нз,а-С 1 оНт, СаНБ, Х С 1 Вг ХОз 504 проявляющие гипотензивную и противовосаалительную активность. 8 Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1, Справочник лекарственных препаратов,М., /Медицина, 1970, с. 35. 5 2. Фармакология и токсиколо 1 гия, том 36,1973, с. 232.