Способ получения (гетероарилметил)дезокси-норморфинов или их дигидросоединений или их солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК РАеЕНоУ Союз Советских Социал исти цеских Республик/2063984/- 09. 73 (32) 14.09. 7 22) Заявлено 30.0 23) Приоритет 12 Государственный намитеСовета Министров СССРпо делам иэооретенийи открытий 33) ФР 1) Р 2245141.3) Опубликован 794.0 788.8) 30.06.76 Бюллетень 2 3) У Дата опубликования описа я 12,11,7 Иностранцыерхард Вальтер, Герберт Мерц, Адольф Лангбейн и Клаус Шток (ф РГ) 2) Авторы изобретен Иностранная фирма К, Х, Берингар Зон"( 54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М -(ГЕТЕРОАРИЛМЕТИЛ)- Ь -ДЕ ЗОКСИНОРМОРФИНОВ ИЛИ ИХ ДИГИДРОСОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ2 Данное изоб чения новы тение относится к способусоединений, а именноетил)-О -дезоксинорморидросоединений общей форЫ -(гетероарилфинов или их дигмулы 1 г О гд ми тераизве еалкилир оизв сложы Тпое Р - водород;Р - водород или метил иХ - кислород или сера,ипи их солей, обладающих ценпевтическими свойствами.Предлагаемый способ основанных реакциях деацилирования и двания, позволяющих попучать окиные из соответствующих простыхных эфиров.Целевые соединения общей форлучают расщеплением простого эфсложного эфира общей формулы П где Ы и Х имеют вышеуказанные значеия и Ы - ацильная группа, например формильХная, ацетильная, пропионильная, бензиоильная, фуроильная, теноильная и алкильная или аралкильная группа, например бензил или метоксиметил.Расщепление сложного эфира можно осуществлять, например гидролизом в щелочной или кислой среде. Ацильную группу можно удалять и восстановлением, например комплексными гидридами металлов,Расщепление простого эфира осуществляют путем гидролиза минеральными кислотами, предпочтительно бромистоводородной или йодистс водородной, или кислотами Льюиса, например хлористым алюминием или бромистым бором, Эффективным оказалось и расщепление простого эфира с применением гидрохлоридв пиридина. Также возможно расщепление в щелочной среде, например, с помощью НвОН и КОН в диэтиленгликолеПродукты реакции выделяют известными методами, очищают, криствллизуют и при желании переводят в соответствующие сопиПроизводные формулы П получают путем взаимодействия соответствующего норсоеди нения с гетероарилметилгвлогенидом или тоэилатом.Соединения общей формулы Х, согласно изобретению, могут обычным способом переводиться в физиологически переносимые соли. Пригодными для сопеобрвзования кис-. лотами являются минеральные, например соляная, азотная или органические, например уксусная, свпициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метвнсульфоновая, бензол- З сульфоновая, этанфосфоновая кислоты и т,п,П р и м е р 1. Гидрохлорид ы -(3-тиенилметил)-нордезоморфина.3,6 г гидрохлоридв Ф -(3-тиенилметил)- -дигидродезоксиноркодеина нагревают в 150 мл концентрированной бромистоводородной кислоты с обратным холодильником в течение 3 час, После удаления избыточной кислоты путем упаривания под вакуумом З 0 подщелачиввют натровым щелоком и экстрагируют хлористым метиленом, Органическую фазу перерабатывают обычным образом, причем получают 1,83 г основания, которое переводят в гидрохлорид, 35П р и м е р 2.-фурфурилнордезоморфин.4,5 г гидрохлорида Ю -фурфурилдигидродезокси-норкодеина и 25 г гидроокиси калия нагревают в 150 мл диэтиленгликоля 40 в масляной ванне в течение 5 час, Затем разбавляют, добавляя 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и делают аммиачным, Экстрагируют хлороформом, промывают хлороформовые экстрак ты водой, сушат их над сульфатом натрия и упариввют в вакууме. После перекристаплиэации из уксусного эфира получают 2,3 г продукта с точкой плавления 166-167 оС,П р и м е р 3. Ф -2-метилфурилметил-(3)1-нордезоморфин.3,2 г Я -2-метилфурилметил(3 -0-ацетилнордезоморфина растворяют в 150 мпабсолютного тетрагидрофурана и к раствору,охлаждая, каплями добавляют суспенэию иэ2 г влюмогидрида лития в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. По истечении 2 часнагревают до кипения, охлаждают и осторожно смешивают с водой. Добавляют 200 Мпнасыщенного раствора тетрата диаммония,размешивают в течение двух часов и отделяют тетрвгидрофурановый слой, Растворитель отсасывают в вакууме и остаток пере-.кристаллизовывают из уксусного эфира. Выход 2,78 г; т, пл, 166-167 С.оП р и м е р 4 . И -2-метил-фурилметил-(3)1-нордеэоморфин.3,5 г гидрохлорида М -12-метилфурил.метил-(3 -0-ацетилнордезоморфина нагревают в 100 мл концентрированной сопянойкислоты с обратным холодильником в течение 2 час, Затем избыточную кислоту удапяют в вакууме и остаток подщелачивают аммиаком. Аммиачный раствор экстрагируютхлороформом, органическую фазу упариввютдосуха над сульфатом натрия и остаток перекриствллизовывают из уксусного эфира, Выход 2,06 г; т. пп. 165-166 С,П р и м е р 5. Гидрохлорид Ф -(3-триенилметил) -нордезоморфина.,3,6 г (0,009 моль) гидрохлорида М-(3-тиенилметил) -дигидродезоксиноркодеинанагревают 30 мин вместе с 17,5 г гидрохлоридв пиридинв на масляной ванне раэооагретой до 190 С, После охлаждения расплвв растворяют в воде, примешивают 20 гкарбонвта натрия, в пиридин удаляют перегонкой с водяным паром, Затем охлаждают,остаток поглощают в хлористом меаИлене ираствор хлористого метилена после сушкиего над сульфатом натрия выпаривают. Выход 1,9 г (62% от теории), Получаемыйобычным способом гидрохпорид перекристжлизовывают сначала из спирта-ацетона, апотом из воды, Получаемый моногидрат разлвгается при температуре выше 190 С,оОписанным выше способом получают соединения, приведенные в таблице,тем 4 Р Способ - Ь де соединен езокси-производны ула изобретения получения М -(гете роарилметил)ксинорморфинов или их дигидрообщей формулы 1 де К - водородИ - водородХ - кисл орили их солей,что соединени или метил и или сера, тличающи общей формулы 11520049 7где К и Х имеют вышеуказанные значенияи К - дпильная, алкильная или аралкильная5группа, подвергают деацилированию или деалкилированию, с последующим выделениемцелевого продукта в виде свободного основания или в виде соли.Составитель В, ПастуховаРедактор Л, Герасимова Техред О. Луговая Корректор Н БабуркаЗаказ 4901/550 Тираж 575 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раущская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4