Способ получения основных сложных эфиров 1, 4 дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

51827 ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических) Р 2218644,3, (33) Ф Государственный ломите Совета Министров СССР оо делам изобретений 6, Бюллетень22писания 06.09.76 43) Опубликовано 15,06.45) Дата опубликования(71) Заявител ностранная фи Байер АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВНЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ1,4-ДИ ГИДРОПИРИДИ НКАРБОНОВО КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. Изобретенне относится к способу полуиия новых основных сложных эфиров 1,4 гидропиридинкарбонозой кислоты, котормогут найти применение в фармацевтичеспромышленности.Известен способ полученыя сложных эров 1,4-дигидродиридина взаимодействиир-дикарбонильных соединений,с внаминамиальдеги,дами.Применение в качестве р-дикарбонильго соединения эфира ацилуоосусной,кислообщей формулы КСОСН,СООХУ, где тдержит, основную группу, например пидильный радикал, позволило получить ноосновные сложные эфиры 1,4-дигидропидинкарбоновой кислоты, обладающие ценми фармакологическими своиствами,Согласно изобретению предл агаетсоб получения основных сложных эфидигидролиридинкарбоновой кислотыформулы 1 К, и 1, - алкилс 1Й - фенильный ра,иметь один или два занехитро, галоген, циано,алкокаи, ацетиламиноалооил (и = О - 2), причные и алкоксирадикалыатома углерода или,питенил, которые могут бгалогеном или метокси,пиридил, хинолил, нафнилэтил;й, - алкоксирадикалерода, который можетатомом кислорода, илиХ - алкиленозый рми углерода;т - пиридильный р е ой нем иосо- ривые римамин в цеХ - У;4 атон лс 1 - 4 атооыть прерза радикал О - адикал с 1 -или радикал адика ся споров 1,4 обшей 2и 1" алкильнь;й рауглерода, или 1 и 1образуют 5-, 6- ил.ый может содержатьтакой,как кислорорупда с 1 - 4 атомам 1ом радикале, или их дикал с 1вместе с где 1 25 мам,и азота котор роато- 4 ная г кнльн4 ато томо член.н и цикл, ой гетеал кильеще дру д, или Х углеро солей, зли алкил авгде .Г означает водородатомами углерода;- 2 атомами углерода; дикал, который может местителя из группы азидо, трифторметил, или радикал 50, - ем названные алкильимеют каждый 1 - 2 римидил, фурил или ыть замещены нитро,или незамещенный тил, спирил или фещийся в том, что эфир ацилуксусцой кислоты общей формулы 11 К - СО - СН, - СОО - Х - У,где КЕ, Х,имеют вышеуказанные значенеця, подвергают взаимодействию с енамцном оощей формулы 111 ХН-ВВ 4- С=СН-С О где Р, К.;, К 4 имеют указанные Выше значения, и с альдегидом общей формулы 1 К: - СНО,где Й ичеет указанное зьцР значение, в случае необходимости в среде цнерт.ого органяческого растворителя при 20 - 150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде цли в виде соли известными приемами,Если в качестве исходных компонентоз еприяенять 2-нитробензальдегид, метиловый эфир азиноротоновой кислоты и (1 З-пиридил) -метилОВыЙ эфир ацеточксусцой кислоты, то реакция протекает по следуюшей схеме: СН ОО. Н СПрихеры, я оснозно замещенных эфиров ацилуксуснОЙ кислоты Общее 1 формлы 11: (С 4-ПИРИДЛ) -МЕТЦЛОЗЫй ЭФИР аЦЕТОУ:СУСНОЦи кяслоты, (Р-пирцдил) -метцлозые эфир ацетоуксусной кислоты, (у-пцрцдил) -;,етцлозый ЭФИР аЦЕТОУ 1 и;СУСНОЙ КИСЛОТЫ, (-Х-ОРфОЛИН)- этеЛОВый э)цр ацРтоуксусной кцслоть, з-.- морфолиц) -цзопропцловыц эфир ацетоуксусцой кислоты, (1)пипер дцп)-этиловый эфир ацетоуксуснОЙ кислоты, (6-. -пцпепцдцн) -НЗОэфц О ацето ксусно 1(Д-диэтиламино) ЭТИЛОВЫЙ эфир ацетоуксусцой кислоты, (у-дметиламино) -пропцлозый эфир ацетоуксусной кислоты.Примеры для ен аминов общей форму лы 111:метяловый эфир р-амцнокротоновой кислоты, этиловый эфир р-аминокротоновой,кислоты, изопропиловый эфяр )3-аминокротоновой,кислоты, этиловый эфир )3-аминокротоно- О вой кислоты, р-метоксиэтцловый эфир 13-ам:1 нокротоновой кислоты, метиловый эфир Д-Х- метиламинокротоновой кислоты, этцлозьЙ эфир )3-11 - метиламинокротоновой кислоты, цзопропиловый эфир Д-."-метилампнокротоно ВОЙ кислоты, этпл Овы Й эф и р 6-Х-этпл а м и нокротоцовой кислоты, метиловый эфир (-.-1 зопропцламинокротонозой кислоты, )э-метоксцэтиговый эфир )З,-метцламцнокротоново кислоты, 1-ачцнобутен-оц,2-амцнопецтен- 20 оц,2-метиламццогентен-0 Н.Б качестзе примеров альдегцдоз оощеиформулы 1 Ъ можо назвать бензальдегид 2,3- или 4-метоксцбецзальдегяд, 3,4-дцоксиметилоензальдегпд, 3- цли 4-хлор (бром) фтор бензальдегид, 2,4- цли 2,б-дихлорбецзальдегпд, 2,4-дцметилбензальдегцд, 2-, 3- цлц 4-цтробензальдегид, 2,4- цли 2,б-дпнптробензальдепд, 2-иц гро-б-бромбецзальдегцд, 2-ццтро- хлорбецзальдегцд, 2-нцтро 4-зетоксцбензальз 0 дегид, 2-, 3- или 4-трпфторметплбецзальдепд,4-ацетаминобензальдегид, 2-, 3- илц 4-ццанбензальдегид, 2 - нцтро - 4 - циацбецзальдегид, З-хлор-цианоензальдегид, 2-, 3- цлц 4-метплмеркаптобензальдепд, 2-метилмеркапто-ниЗ 5 трооензальдепд, 2-, 3- цли 4-метплсульфцпцлбензальдегцд, 2-, 3- цлц 4-четилсульфоцлбензальдРГид, корцчцый алъдегпд, Оксакорцчцый альдегпд, 2-, 3- цлп 4-пцрцдцальдегцд, фурац 2-альдегцд, тцофен-альдегцд, 2-, 3- 40 цлц 4-азидобензальдегцд, ппрцмпдцн-альдег:д, 1- цлп 2-нафтальдегид, хццолцц-альдегцд, цзохпцолцн-альдегцд.В качестве растворителей могут быть применены все инертные органические растворц тели, из которых предпочтительно применяютсИрты, такие, как этанол, метанол, цзояропаяол, простые эфиры,:апример диоксан, диэтиловый эфирцли ледяную укс сную 1 слот, димет лформамцд, диметилсульпроксцд, 50 ЯЦстоцитр;1,1 цлц пи",41 дин.Реакцию можно проводить прп 20 - 150 С,предпочтительно прц температуре кпения растворителя. Реакцию можно проводить как ;од нормальным, так и под повышенным дав ле.це 1. Обычно раоотаОт под ноомальы 1давлением.При проведении предлагаемого способареагенты,прцменяют приблизительно В молярцых количествах, Амин или его сОль цслесо Образно применцот с избытком 1 - 2 молей,В качестве новых активных начал мож 10,в частност:1, назвать следуюц;це соедцнешя:3- (у-диетиламино) - пропцлозый эфирметиловый эфир 2,б - дцметил- (2-нитрофе шл) - 1,4-дцгидропирцдпн - 3,5 - дцкарбоновоикислоты, 3 - (Х - метилпцперазин) - этиловыйэфир-бутиловый эфир, 2,б-диметил- (2-метилсульфинилфенил) -1,4 - дигидропиридин,5 дикарбоновой кислоты, 3- (я-пиридцл) -метиловый эфир-метилавый эфир 2,б-диэтил- (2 трнфторметилфецил) - 1,4 - дцгидропиридин,5 дикарбоновой кислоты, 3- (у-М-морфолин) -пропиловый эфир-изопропиловый эфир 2-метил 6-этил-(3-хлорфенил) - 1,4 - дигидропиридин 3,5-дикарбоновой кислоты, 3- (р-пиридил) -метиловый эфир-этиловый эфир 2,6-изопропил(3- нитрофенил) - 14 - дцгцдропиридин -3,5 дикарбоцовой кислоты, 3-(у-пиридил) - метилавый эфир - 5 - метиловый эфир 1,2,6-триметил-(2,4 - динитрофенил) - 1,4- дигидро 1 пиридин,5 - дикарооновой кислоты, ди-(рпиридцл) - метиловый эфир 1-метил,б-диэтил-(2,4-,дитрифторметилфеццл) - 1,4 - дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, 3-(у,М - мевилпиперазин) - пропиловый эфирметиловый эфир 2,6-диметил - 4 - (2-цианофенил) - 1,4 - дигидропирцдин - 3,5-дикарбо,новой кислоты, 3- (а - пиридил) - меччловьплэфир-этиловый эфир 2,б-диметил- (5-нитроа-пиридил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, 3- (Д-М-морфолин) - этиловый эфир - 5 - этиловый эфир 2,б-диэтил- (4 трифторметилфенил) - 1,4 - дипидрогиридин 3,5-дикарбоцовой псислоты.П р и м ер 1. 3-(а-Пиридил) - метиловый 5-метиловый эфир 2,6-диметил- (2-нитрофенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5 - гикарбоновой кислоты.Раствор 7,5 г о-цитробензальдегида, 9,7 ги -пиридилметилового эфира ацетоуксуснойкислоты, 6 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 лл спирта нагреваютдо кипения в течение нескольких часов иотсасывают. Получают желтые кристаллы ст. пл. 196 С (из спирта). Выход 65Пр,им е,р 2. 3-(и-Пиридил) - метиловый 5-изопрониловый эфир 2,б-диметил- (2-.нитрафенил) -1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дихарбоновой кислоты,7,5 г о-нитробензальдегида, 9,7 г а-пиридилметилового эфира ацетоуксусной кислотыи 7,2 г изопропилового эфира р-аминокротоновой, кислоты в 40 юг спирта нагревают прикипении в течение 10 - 15 час. После охлаждения выпавшие кристаллы отсасываютпромывают опиртом, эфиром,и получают кристаллы цвета охры с т.,пл. 175 С. Выход 70%.П р и м е р 3. 3-(а-Пиридил) - метиловый 5 - метоксиэтиловый эфир 2,6-диметил- (2 цитрофенил) - 1, 4 - дигидрапиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты.Нагревают в течение нескольких часовраствор 7,5 г 2 - нитробензальдегида, 9,7 га-пиридилметилового эфира ацетоуксуснойгкислоты и 8 г Д-метоксиэтилового эфирар-аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта.Получают желтые, кристаллы с т. пл, 123 С.Выход 55%П р и м е р 4. 3 - (а-Пиридил) -,метиловый эфир.метиловый эфир 2,6-диметил- (2-трифторметил-нитрофенил) - 1,4-дигидропиридин,5-дцкарбоновой,кислоты.Нагревают в течение нескольких часовраствор 11 г 2-трцфторметил-нцтробензальдегида, 9,7 г а-пиридцлметилового эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г метилового эфира 8-аминокротоноеой кислоты в 40 лл спирта.Получают желтые кристаллы с т. пл. 155 С.Выход 55%.П р и м е р 5. 3- ф-Морфолпн) - этнловыйэфир-метиловый эфир 2,6 - диметил- (3- фтор-метоксифенил) - 1,4 - лигидропирцдцн,5-дикарбоновой кислоты.Нагревают в течение нескольких часовраствор 7,7 г З-фтор-метоксибензальдегцда, 11 г р-морфолиноэтилового эфира ацетоуксусиой кислоты и 6 г метцлового эфира р-амицокротоновой кислоты в 40 мл спирта, упаривают в вакуъ 1 ме. Остаток растворяют в эфире и осаждают эфирным хлористым водородом. Из желтого хлоргидрата основание получают з виде белых кристаллов с т.,пл, 105 С (бензол; петролейный эфир) .25 Выход 75% (хлоргидрат)П р и м е р 6. 3-(о.-Пиридил) - метиловьйэфир-метиловый эфир 2,6-дцметил- (4,6- диметоксц-пцрцмцдил) - 1,4 - дпгидропиридцн,5-дикарбоновой кислоты.Рьствор 5 г 4, 6 - диметоксипиримидцнальдегида, 5,9 г сс-пцрцдилметилового эфира гцетоуксусцой кислоты и 3,6 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 30 мл спирта нагревают до кипения,в течение 8 час и через хлоргидрат (светло-желтые кристаллы) получают основание в,виде белых кристаллов с т. пл, 57 - 58 С, Выход 84%.П рц ер 7. 3-(с.-Пирцдцл) - метцловыйэфир-метцловый эфир 2,6 - дцметил- (4- 4 О ацетаминофенил) - 1.4-дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты.8,2 г 4 - ацетаминобензальдегида, 9,7 го-пиридилметилового эфира ацетоуксусной кислоты и б г метилового эфира Д-аминокро тоновой, кислоты в 40 ял спирта нагреваютдо кипения,в течение 4 - 6 час, упаривают и после добавления эфира и охлаждения получают желтые кристаллы с т, пл. 199 С. Выход 75%.50 П р им е р 8, 3 - (у-Х- Метилпиперазин) -пропиловый эфир - 5-метиловый эфир 2,6-диметил-(2.нитрофенил) -1,4 - дигидропиридпн,5-дикарбоновой кислоты.Нагревают,в течение нескольких часов рас твор 7,5 г о-нитробензальдегида, 12 г у-Х-метилпиперазин-и;прапилового эфира ацетоуксусной кислоты (т. кип. 140 С, 1 и,и рт. ст.) и б г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта упаривают, раство ряют в эфире, осаждают эфирным хлористымводородом и перекристаллцзовывают из спирта. Получают светло-желтые кристаллыс т, пл. 240 С. Выход 75%.П р им е р 9. 3-(р-Х-Морфилин) -этиловый 55 эфир-этиловый эфир 2,6 - диметил-фенил10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбонозой кислоты.Нагрезают в течение нескольких часов раствор 5 мл бенэальдегида, 11 г -Х-морфолипоэтилового эфира ацето ксусной кислоты и б г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты св 40 мл спирта, упаривают, растворяют в эфире, осаждают хлоргидрат. Получаот желтые кристаллы. Выход 80%. Основание получают в виде белых кристаллов с т. пл. 112 С (бензол: петролейный зфпр).П р и м е р 10. 3- (а-Пиридпл)-метиловый эфир-метиловый эфир 2,6-диметил-фенил,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарооповой кислоты.5 мл бензальдегида. 9,7 г а-пиридил,метилового эфира ацетоу 1 ксусной кислоты и 6 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 40 мл спирта нагревают до кипения в течение неакольких часов. упаривают, осаждают,в,виде хлоргидрата. Получают светло- желтые кристаллы. Выход 85%.П р и мер 11. 3-(р-Х-Метилдиперазин)- и-пропиловый эфир-метиловый эфир 2,б-димгтил-фенпл,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты.Нагревают с обратным холодильником з течение нескольких часов раствор 5 мл бензальдегида, 12 г у-Х - метилпиперазин-и-пропилового эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г метилового эфира 3-аминокротонхвой кислоты в 40 мл спирта, получают желтые кристаллы в виде хлоргидрата (после соответствуюцей обработки). Выход 90%.П р и м е р 12. 3-(а-Пиридил)-метиловый эфир-метиловый эфир 2,6-диметпл - 4 - (2- хлорфенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты.7 г 2-хлорбензальдегида, 9,7 г а-пиридилметилового эфира ацетоуксусчой кчслоты и б г метплового эфира -аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта нагревают до кипения в течение 4 - 6 час, упаривают, растворяют в эфире. Хлорпидрат осаждают эфирным хлористым водородом. Получают желтые кристаллы. Выход 85%.П р и м е р 13. 3- (у-К- Метилпиперазин) - метиловый эфир-метиловый эфир 2,6-диметил-(2-хлорфенил) - 1 А - дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты.7 г 2-хлорбензальдегида, 12 г у-К-метилрилеразинметилового эфира ацетоуксусной кислоты,и б г метилового эфира Р-аминокротоновой кислоты в 60 мл спирта нагревают до .кииения в течение 10 - 15 час, упаривают, растворяют в эфире и осаждают хлоргидрат. Получают желтые кристаллы. Выход 75%.П р,и м ер 14. 3-(а-Пиридил) - метиловый эфир-,метиловый эфир 2,б-диметил - 4 - (2- трифторметилфенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5- дикарбоновой кислоты.Раствор 8,7 г 2 - трифторметилбензальдегида, 6 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 9,7 г а-пиридилметилового эфира ацетоуксусной кислоты в 40 мл спирта нагревают в течение нескольких часовав, упаривают, растворяют в эфире,;осле чего продукт реакции осаждают з виде хлоргидрата. Получают желтые кристаллы. Выход 75%. П р и м е р 15. 3- (р-Х - Метилпиперазин)- и-пропиловый эфирзметиловый эфир 2,6-ди,метил -4- (2 - трифторметилфенил) - 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты.8,7 г 2-трифторметилбензальдегида, 12 г "р- Х- метилпиперазии-и-пропилового эфира ацетоуксуоной кислоты и 6 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта нагревают до кипения в течение 10 - 15час, упаривают и осаждают в,виде хлоргидрата. Получают желтые кристаллы. Выход 75%.П р и мер 16. 3-(р-Х-Морфолин) - этиловый эфир-метиловый эфир 2,6-димстил(3-нитрофенил) -1,4 - дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты,Раствор 7,5 г З-нитробспзальдегида, 11 г-М-,морфолипоэтилового эфира ацетоуксуснойкислоты и 6 г метилового эфира Р-аминокротоновой кислоты ,в 40 мл спирта нагреваютдо кипения в течение 10 - 15 час, упариваюти осаждают хлоргидрат, Получают светложелтые кристаллы. Выход 90%.П р и м е р 17. 3-(у-Х- Метилпиперазин) -и-пропиловый эфир-метиловый эфир 2,б-диметил-(3-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин,5-дикарбоповой кислоты.Нагревают 6 час раствор 7,5 г 3-нитробензальдегида, 12 г р-Х-метилпиперазин-ипропилового эфира ацетоуксусной кислоты и6 г метилового эфира Д-аминокротоновой кислоты в 40 мл спирта, упаривают остаток,растворяют з эфире и осаждают в виде хлоргидрата, Получают желтые кристаллы. Выход 65/оП р и м е р 18. 3-ф-Х-Морфолин) - этиловый эфир-метиловый эфир 2,6-диметил(4- меркаптофенил) - 1,4 - дигидропирпдин 3,5-дикарбоновой кислоты.Раствор 7,6 г 4-меркаптобензальдегида,10,8 г -М-морфолиноэтилового эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г метилового эфираД-аминокротоновой кислоты в 40 мл спиртанагревают в течение нескольких часов, упаривают, растворяют в эфире и хлоргидратОсаждают эфирным хлористым водородом,Получают светло-желтые кристаллы. Выход 85 ооП р и м е р 19. 3- (Р-К-Морфолин) " изопропиловый эфир-метиловый эфир 2,6-диме.тил- (а-пиридил) - 1,4 - дигидропиридин,5 дакар боновой,кислоты,Раствор 10,5 мл а-пиридинальдегида, 23 г,3-К -;морфолиноизопропилового эфира ацетоуксусной кислоты и 13 г,метилового эфирар-аиинокротоновой кислоты в 80 мл спиртанагревают до киления в течение несколькихчасов, упаривают, растворяют в эфире и осаждают эфирным хлористым водородом. Получают желтые кристаллы. Выход 90%,П р и м е р 20. 3-(и-Пиридил) - метиловыйэфир-метиловый эфир 2,6-диметил - 4 - (2 бром-фурцл) -1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты.8,8 г 5-бромфурфурола, 9,7 г а-пиридилметцлового эфира ацетоуксусной кислоты и 6 гметилового эфира Д-аминокротоновой кислотыв 40 цл спирта нагревают до кипения в течение 10 - 15 час. После обработки и осажденияполучают хлоргидрат в виде светло-желтыхкристаллов. Выход 70%.П р,и м е р 21, 3- (а-Пиридил) -метиловыйэфир - 5 - метнловый эфир 2,6 - диметил- (2 нцтро-тиенцл)-1,4-дигидропиридин,5-дцкарбоновой клслоты.7,9 г 5-1 Итротиенилальдегцда, 9,7 г с,-лиридилмстилОВОГО эфир 2 ацетоуксузной кислоты и 6 г метилового эфира р-ам(нокротоновой кислоты в 40 лл спирта нагревают докипения в течение 10 час. ХгОрзидрат получают в виде желтых кристаллов. Выод 75%.Пр и м е р 22. 3- (р-Х-МорфолН) - этиловый эфир-метиловьй эфир 2,6-доетл(4- нитрофенил) - 1,4 - дигидропцридин - 3,5 дикарбоновой кислоты.Раствор 15 г 4-нитробецзальдегида, 11 гР-Х-морфолиноэтилозого эфира ацетоуксусной кислоты и б г метилозого э(1 цра р-амцнокротонозой кислоты з 40,ц 7 слрта с обратным холодильником нагреваОт з течениенескольких часОВ, Полчают сВетло-жслтыекристаллы в виде хлоргидрата. Выход 75%П р и м е р 23. 3- (у-Х-Метилпцперазин)пропиловый эфир-метиловый эфир 2,б-диметил-стирил,4 - дигидропиридин,5 - дикар.боновой кислоты,6,6 г коричного альдегпда, 6 г метловогоэфи 1 за р-ахинокротОИОВОЙ кис;Оты и 12 г7-Х-метллпцперазинолропцлозого эфра ацетоуксусной кислоты в 40 льг спирта наГОевают до кипения з течение 10 - 15 час и послеупар "занця лорГидрат ОсаждаОт цз эфирного раствора. Получают оранкевые кристаллы. Выод 70%.П р и м е р 24. 3- (7-Х-МетЛиппе:;азин)пропилозый эфир-метцлозый эфир 2,б-диметцл - 4 - (р-фен илэттЛ) -1 4-дгцдропц рцдцц,5 дикарбоновой кцслоты.Раствор 6,7 г гидрогкоркиного альдегцда,12 г 7- -. етцлпиперазцнолропцлозого эфираацетоуксусной кислоты и 6 г метилозого эфира Д-аминокротоновой кислоты в 40 л.7 этанола нагревают до ,кипения з течение 5 - 6час и после упаривацпя Гродукт реакцииосаждают з лиле лонгЛрата. Получаютжелтые кристаллы. Выод 55%.П р и м е р 25. 3-(у-Х - Мет:лплеазн)пропилозьй эфир-мет:лозый эфир 2,б-димеТИЛ-(3-МЕТСа:СцфЕННЛ) - 14 - дцГцдз. НЗИдин,5-дцкарбоцозой к: Гл.т:Раствоо 6,8 г З-м.токсцб:нзальдс-ла, 5,8 гметилового эфира,б-ам 11 цок,отсц злой кислоты и 12 г;-Х - метили:перазинолрол:лозо-Оэфира ацетоуксусОЙ кислоты В -10 7 эта.10, (а нагревают до кцценця в течение 10 - 15 час00 05 цце 12 час. Упарвают В вакууме, и после лооазки дцэтпловоГО эфира лолчаот 1 цсталлы с т. пл, 138 С. Выод 81( теор;л.П рп мер 30. Д;-(З-М-хОрфол:10)-лзопволиловый э(ир 1,2.6-тзцметцл-(ре.-л,4- дГ (;10 цц 1.Лцн,5-якар(0:ОВО. Кислоты.Нагзеваот в тсченце 12 час 5,3 г бензальЛВГцда, 14,5 г- мор( 0.1 цнолзолиолцлОВОГО эфипа 2; стзксссно Кцслоть; 17,5 г 2-100- (ролцлозолрог,:лозого эфцра Х-метцлахИнокротоновой кислоты в 100 лл смес Из эталола ц ледяной усуснОЙ кислоты (4: 1),;ларцваот в закмуме лссу 2. Остаток астзоряи упаривают, и после добавления эфира продукт реакции осаждают в виде хлоргидрата.Получают,светло-желтые, кристаллы. Выход 45%.5 П р и м е р 26. 3- (у-Х-Метилпиперазцн)- пропиловый эфир-метиловый эфир 2,6-дцметил - 4-(4- хинолцл) - 1,4 - дцгидропцрдцн,5-дикарбоновой кислоты.Раствор 7,9 г хинолцл-альдегида, 12 г 1 О у - М - метилпиперазцнопропилового эфираацетоуисусной кислоты и 5,8 г метцлового эфира Р-ао цнокротоновой кислоты в 40 .ц,г этанола с обратным холодильником нагревают в течение 8 час, упарцвают, растворяют в э(1 ре ц Осаждают эфирным лорцстьм водородом, Получи;от желтые крсталль. Выход 65%.П р,и м е р 27. 3- (у-Х-Метилпцлеразцн)- ;ролцлозый эфир-метцлозый эфир 2,б-дметл - 4-(с 7,-нафтцл) - 1,4 - дцгпдропирцлцн,5- дикарбонозой кислоты.8 г с(-нафтальдегида, 12 г т-М-метцлппперазцнопролцлового эфира ацетоуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира Р-амцОкротоновой кислоты в 40 ц,г спирта нагревают до кипения в течение нескольки часов, улар.:- вают, растворяют в эфире, лосле чего продукт резекции осаждают в з;де лорг;драта. Получ 210 т свет:10-желтые крцсталль. Вы ,д 60%П р и м е р 28. Г н-(р-Х-,морфолцт)-пзопропцловыц эфир 2,6 - дцхет;л- (3-ццанофе- Л) - 1,4 - дцгцдполцрцдцн - 3.5 - дцкарбоновой кислоты,После десятичасового кипячения раствора6,5 г 3-ццанобензальдегцда 1 11,5 г 2-морфо 11 НОЦЗОПРО 1 ИЛОЗОГО ЭфЦР 2 2 ЦЕТОУКСУСГ 10 й кислоты, и 11,4 г 2-Орфол(ноцзопролцлового эфира -амцнокротОНОВОй кислОты в 100,17,2 40 этанола удаля от растзоритель в вакууме.Остаток растворяют в ацетоне - дцэтцлозом эфире и осакдают лоргидрат эфирным лористым водородом, Т. пл, 156- С, зыол 78:,.П р и м е р 29. Дц-(а-пцрцдцл)-метцловый 45 эфир 2,6-дцметцл- (4-эт:,Лсульсро;Илфенцл)- 1,4 - дцг:дропирцдцн - 3,5-д:;ктзооовой кислоты.10 г 4-этцлсульфон:Лбецзальдегцда, 10 гсс-пцрцдилметилозого эфира ацетоуксус.ой кислоты ц 10 г с.-пир:дцлхет.лозого эфира р:цокротоново 1 кцслоть В 80 .ь эта:Ола кипятят с обратЫ 1 олодцльнцком в течс20 Я - СО - СН, - СОО - Х - У,35 Формул а изобретения Кз - СНО,45 Составитель В. КовтунТекред Е. Подурушина Редактор Т. Девятко Корректор В. Гутман Заказ 837/1070 Изд.1537 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Тип. Харьк. фил, пред, Патент ют в ацетоне - диэтиловом эфире и осаждают хлоргидрат эфирным хлористым водородом, Т.,пл. 159 С. Выход 66% теор:ии.П р и м е р 31. 3+Диэтиламиноэтиловый эфир-метиловый эфир 1,2,6-триметил- (3- ни грофенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты.15,1 г З-нитробензальдегида, 13,0 г метилового эфира Х-метиламинокротоновой кислоты и 20,1 г р-диэтиламиноэтилового эфира ацетоуксусной кислоты в течение 12 час,кипятят с обратным холодильником в смеси из 150 мл этанола и 20 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в ацетоне и с помощью эфирного хлористого водорода получают хлоргидрат, Т. пл. 178 - 180 С, Выход 58% теории.П р и м е р 32. 3-7-Диметиламинопропиловый эфир-этиловый эфир 1,2,6-триметил-(З-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин,5- дикарбоновой кислоты.15,1 г З-нитробензальдегида, 14,5 г этилового эфира И-метиламинокротоновой кислоты и 18,7 г р-диметиламинспропилового эфира ацетоукоусной кислоты в течение 12 час кипятят с обратньам холодильником в смеси из 150 мл этанола и 20 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток растворяют в эфире и после перекристаллизации из лигроина получают вещество с т. пл. 103 С. Выход 68% теории,Способ получения основных сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей Формулы 12ВзОС СОО-Х - У где Я означает водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;Р, и Й 4 - алкил с 1 - 2 атомами углерода; Яз - фенильный радикал, который можетиметь один или два заместителя из группы нитро, галоген, циано, азидо, трифторметил, алюкси, ацетиламино или радикал 30-алкил 5 (п = 0 - 2)причем названные алкильные иалкоксирадикалы имеют каждый 1 - 2 атома углерода или пиримидил, фурил или тенил, которые могут быть замещены нитро, галогеном или метокси, или незамещенный пиридил.10 хинолил, нафтил, стирил,или фенилэтлл;Кз - алкоксирадикал с 1 - 4 атомами углеродакоторый может быть прерван в цепи атомом, кислорода, или радикал О - Х - У;Х - алкиленовый радикал с 1 - 4 атомамиуглерода;У - пиридильный радикал или радикал 2"де К и К" алкильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, или К и К" вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7-членный 25 цикл, который может содержать еще другойгетероатом, такой как кислород, или И-алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода в алиильном радикале, или их солей, о тл ич ающийся тем, что эфир ацилузосусной 30 кислоты общей формулы 11 где К Х и У имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с енамином общей формулы П 1ЫН-И.Р, СН СО 3 40 где К, Рз и Й 4 имеют указанные выше значения, и с альдегидом общей формулы 1 Ч где К, имеет указанное выше значение, в случае необходимости в среде инертного органического растворителя;при 20 - 150 С с последующим выделением целевого продукта 50 в свободном виде или в:виде соли известными приемами.