Способ получения ацильных ксилидидов

(33) СШАОпубликовано 05.03.74. Бюллетень9 Государственный комитетСовета Министров СССРао делам нэвбрвтвннйи открытий(088.8) Дата опубликования описания 13,01.75(72) Авторы изобретения Иностранцы Герберт Дж. Ф. Адамс, Джорж Х. Кронберг и Бертил Х. Такман(США) Иностранная фирма Астра фармасьютикал Продактс Инк,(США)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛЬНЫХ КСИЛИДИДОВ Изобретение относится к способу получениясоединений общей формулы3 дГ1 Н-С - СН ЦВьО сн-, о н 1 чн - с - сн - у 1, - этил, пр этил, пропи представл йь К 2 и Кз атомов угл огической а ение в меди стен способ оединения сили бутил; К 2 и Кз -бутил или К 2 и Йз обой тетраметилен, е содержат не менее которые обладают стью и могут найти опил л или яютвмес ерода ктивн цине. полу ледую,гЬ В и Кз - вонием обрам целевого льных стеи в форме чения аналога указанщей формулы сн сн. н: - 1 Яснбутиро,6 УН- -11 д (0,0148 безводныйпри 100 Сьтровывают страгируют М соляноймл эфира,0 и экстраь которого в оргативност ша ется особ п ной фосоед ическая астро уменагаемый сов указанмодействи физиоло низме бь Предл ксилидид во взаи мулыучения ацильных улы заключается ений общей форгде Й метил, вместе причем шести физиол применИзве ного с 1 К, имеет вышеуказанные значения; м или йод, с амином общей формульгде К, и Кз - как указано выше идород, с последующим алкилироваБ зовавшегося вещества и выделениепродукта в виде рацемата или отдреоизомеров в свободной форме илсоли.П р и м е р 1. а-(Диэтиламино) -иО ксилидид.а-Бром-н-бутирил,6 - ксилидимоль), диэтиламин (0,044 моль) ибензол (25 мл) нагревают 15 часв автоклаве, охлаждают, отфил25 бромистый диэтиламмоний и экбензольный раствор ЗХ 25 мл 1кислоты. Экстракт промывают 25добавляют 7 М едкий натр до рНгируют 4)(25 мл эфира. Эфирный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и получают а-(диэтиламино) - н-бутиро - 2,6 - ксилидид (0,00499 моль; 33,7%) в виде воскообразного твердого вещества. Основание переводят в хлоргидрат эфирным раствором хлористого водорода, перекристаллизовывают его три раза из смеси абсолютньш этанол - эфир; т. пл.224,5 - 226 С (разл.) .Вычислено, %; С 64,3; Н 9,11; Х 9,37.СН,7 С 1%0,Найдено, %: С 64,4; Н 9,12; К 9,39.ИК-спектр гидрохлорида (КВг), см - : 3175 (Я, амид ХН); 2980 и 2938 (5, СН, и СН,);2577 ф КН+), 2490 (Я, МН+); 1685 (Ь, амид 1); 1599 (%, фенил); 1530 (3, амид 11);1479 (8); 1232 (5, амид 111); 787 (Я, 3 смежных атома водорода фенила вне плоскости),ЯМР-спектр основания (дейтерохлороформ), 6: 1,10 (1, 9 Н, СН 9 - СНз); 1,60 - 2,10 (т, 2 Н, СНСНзСНз); 2,18 (8, 6 Н, фенил - СНз); 2,68 (д, 4 Н, К - СНзСНз); 3,25 (1, 1 Н, СОСН); 6,98 (5, ЗН, фенил); 8,73 (8, широкий 1 Н, УНСО). На хроматограмме присутствует только один пик. П р и м е р 2. а- (н-Пропиламино) -н-бутиро 2,6-ксилидид.н-Пропиламин (67,9 г, 1,15 моль) и а-йодн-бутирил,6-ксилидид (121,5 г, 0,383 моль) смешивают с безводным бензолом (1220 мл), нагревают 8 час с обратным холодильником, отделяют от светло-желтого раствора желтый осадок, промывают его эфиром, светло-желтый фильтрат и промывную жидкость объединяют, упаривают и обрабатывают остаток 1 М соляной кислотой (380 мл). Нерастворившееся вещество отфильтровывают, промывают эфиром, экстрагируют фильтрат эфиром, отделяют осадок и присоединяют к ранее полученному нерастворившемуся в соляной кислоте веществу (общий вес 156,2 г). Затем твердое вещество нагревают в безводном бензоле с обратным холодильником, отфильтровывают и промывают горячим бензолом и эфиром. Кислый фильтрат (после экстракции эфиром) и твердое вещество объединяют, подщелачивают 7 М едким натром, выделяющееся основание экстрагируют эфиром, сушат экстракт над безводным сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и получают 93 г частично затвердевающего остатка каштанового цвета.Этот остаток растворяют в 80 мл эфира, прибавляют 200 мл фосфатного буфера до рН 7,3 и при рН 7,3 буферный раствор экстрагируют ЗХ 80 мл эфира.Из эфирных экстрактов выделяют 79, 2 г продукта, содержащего главным образом цецелевой продукт.Из буферного раствора при рН 11 после экстракции эфиром получают 6,3 г масла, состоящего главным образом из р-замещенного лзомера. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 П р и м ер 3, а-(и-Пропиламино)-н-бутиро 2,6-ксилидид,а-Бром - н-бутирил - 2,6 - ксилидид (63,1ммоль), н-пропиламин (254 ммоль), йодистыинатрий (63,1 ммоль) и абсолютный этанол(200 мл), промывают суспензию 2 К 100 млэфира, доводят рН до 11, используя 7 М раствор едкого патра, экстрагируют 3(100 млэфира, сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают эфир и получают целевойпродукт (51,0 ммоль, 81%). Гидрохлорид получают при обработке эфирным растворомхлористого водорода с прибавлением воды,После перекристаллизации из смеси этанол -эфир т. пл. 199 - 199,5 С,Найдено, %; С 72,5; Н 9,81; К 11,2.Вычислено, %: С 725; Н 974; И 11,3,П р и м е р 4, а- (Х-Этил-н-пропиламино) -бутиро,6-ксилидид,Смесь а- (н-Пропила мино) -н-бутиро,6-ксилидида (0,243 моль) и свежеперегнанного диэтилсульфата (1,6 моль) размешивают 5 часпри 90 С, охлаждают, прибавляют воду(110 мл), перемешивают 15 мин, прибавляют4 М соляную кислоту (110 мл), промываютэфиром (ЗА 00 мл) и подщелачивают 7 Медким натром до рН 10 - 11. Выделяющеесяоснование экстрагируют эфиром (3(100 мл),сушат над сульфатом натрия, фильтруют иупаривают. Остаток растворяют в абсолютном эфире (200 мл), прибавляют эфирныйраствор хлористого водорода, отделяют осадок, промывают эфиром и перекристаллизовывают два раза из смесей абсолютный этанол - эфир и изопропа пол - изопропиловыйэфир. Т, пл, 203 - 203,5 С. Выход 0,126 мол(Я); 1227 (Я, амид Ш); 778 (Я, 3 смежных сфенилом атома водорода вне плоскости).ЯМР-спектр основания (дейтерохлороформ), б: 1,06 (1, СНгСНз); 1,26 (1, СНзСНз)9 Н для двух триплетов), 1,58 - 2,48 (т, 4 Н,СН,СНз); 2,53 (8, 6 Н, фенил СНз); 2,82 - 3,30(т, 4 Н, ХСН); 3,72 (, 1 Н, СОСН), 7,98 (8,ЗН, фенил). На хроматограмме присутствуеттолько один пик,П р и мер 5, Рацемическую смесь а-(Хэтил-н-пропиламино) -н-бутиро - 2,6-ксилидида(9,73 г, 0,3519 моль) растворяют в смеси1.-винной кислоты (5,28 г, 0,3519 моль) и19,5 мл воды при умеренном нагревании,фильруют, охлаждают и оставляют стоятьпри 4 С. Образовавшиеся кристаллы отделяютЗаказ 73/8 Изд. М 733 Тираж 505 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 в холодном состоянии. Маточник сгущают приблизительно до половины и выделяют дополнительное количество вещества. Продукт перекристаллизовывают из воды до аЯ - = - 8,3. Маточник подщелачивают 7 М раствором едкого натра и экстратируют эфиром, Эфир выпаривают, остаток (3,18 г, 0,0115 моль) растворяют в смеси В-винной кислоты (1,73 г, 0,011 б моль) и 6,4 мл воды при нагревании. Из холодного раствора (4 С) выделяют кристаллы, которые перекристаллизовывают из воды до а =+8,6 С. Полученные тартраты обрабатывают водным раствором едкого патра и выделяют основания с аф =+34,1 и сто - 32,8. Для хлоргидратов аЯ =+6,2 и аЯ = - 6,2 после перекристаллизации из смеси абсолютный этанол - эфир. Т. пл. 184 - 185 С. Предмет изобретения Способ получения ацильных ксилидидовмощей формулы де К - этил, пропил, бутил; К, и Кз - метил, этил, пропил или бутил, К, вместе с Кз -тетраметилен, причем К 1, Кг и Кз вместе содержат не менее шести атомов углерода, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что соединения общей формулы5 где К 1 - имеет вышеуказанные значения; У - 15 бром или йод, обрабатывают соединением общей формулы где Кг и Кз - как указано выше или Кз - во 25 дород, образующееся вещество алкилируют и выделяют целевой продукт в рацемической или оптически активной форме в свободном виде или в виде соли известным способом. Приоритет по признакам: 30 22.12.70 при У - бром,19.06.71 при 1 - под.