Способ получения производных алифатических галоидсодержащих непредельных кислот

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республиквисимый от патентаявлено 29,1 Ч,1 1646896/23-4)7015909, Франц М. Кл. С 07 с Приоритет 30.1 Ч.1970, М Опубликовано 29.Ч.1973 осударственнми комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий етень25 К 547.397.07(088.8 ата опубликования описания 26.ХП.19 Авторыизобретения Иностранцык Мартель и Эдмон То(Франция) ма аявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛИФАТИЧЕСКИ ГАЛОИДСОДЕРЖАЩИХ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ КИСЛОТ- 0- СН - С - = С- СН ) - Хе где а и обрабат с обра цианоал лочной нилокси этерифи Изобретение относится к способу получения новых эфиров непредельных галоидсодержащих алифатичесиих кислот, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для синтеза соединений группы простагландинов.Известен способ получения непредельных алифатичеоких кислот через ацетиленовые соединения, который заключается во взаимодействии галоидалкина с ЫаСХ, полученный цианоалкин омыляют в соответствующую алкинкарбоновую кислоту, ацетиленовую связь в последней гидрируют до этиленовой и получают целевые соединения.Предлагаемый способ отличается от известного тем, что бромгалоидалкан конденсируют с эфиром пропаргилового спирта, образующийся галоидалкиноэфир обрабатывают цианидом щелочного металла и после омыления цианогруппы,получают соответствующее производное ацетиленкарбоновой кислоты, которое после этерификации и последующего гидролиза превращают в алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты, после гидрирования ацетиленовой связи и галоидирования выделяют эфиры алифатических галоидсодержащих не- предельных кислот.Таким образом, благодаря указанным отличиям получают новые соединения, являющиеся промежуточными для синтеза веществ, обладающих высокои физиологической активностью.Предлагаемый способ получения производных алифатических галоидсодержащих непредельных кислот формулы 1Х - СН, - СН= СН - (СН,) - СО,А 11 е Х - атом хлора или брома;Алк - низший алкильный радикал;л - целое число, равное 2,3 или 4, заключается,в том, что соответствующий бромгалоидалкан конденсируют с тетрагидропираниловым эфиром пропаргилового спирта с помощью щелочного металла в жидком аммиаке, полученный (и-тетрагидропиранилокси) галоидалкнн Х имеют вышеприведенные значения, ывают цианидом щелочного металла ованием (а-тетрагидропиранилокси)- кина и, гидролизуя,последний в щесреде, получают (а-тетрагидропира)-алкиновую кислоту, которую после кации и последующего гидролиза пре5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 вращают в алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты, последний гидрируют в присутствии частично дезактивированного катализатора с образованием алкилового эфира оксиалкеновой кислоты, который галоидируют, и выделяют целевой продукт известными приемами.Образование (а . тетрагидропиранилокси)- галоидалкина формулы 11 происходит в два приема: вначале при действии амида щелочного металла, образованного в самой среде жидкого аммиака, иа ацетиленовое соединение образуется соль этого соединения, затем происходит реакция между бромогалоидалканом ,и образованной таким образом солью, Наиболее подходящим щелочным металлом является литий,Для превращения соединения формулы 11 в цианопроизводное употребляют цианид калия и реакцию проводят в диметилформамиде и воде,при температуре от 50 до 100 С.Гидролиз циаиопроизводиого осуществляют в щелочной среде посредством гидроокиси щелочного металланапример едкого калия или едкого натра, в водно-спиртовой среде.Для этерификации, превращающей (а-тетрагидропиранилокси) алкиновую кислоту в сложный эфир, используют галоидный алкил, например иодистый или бромистый алкил, соответствующий искомому сложному эфиру, которым действуют на натриевую или калиевую соль кислоты.В качестве реагента этерификации можно также применять диазоалкан, соответствующий искомому сложному эфиру, и,вести процесс в среде органического растворителя, например хлористого метилена, хлороформа или дихлорэтана, употребляют также диалкилсульфат, соответствующий искомому сложному эфиру, в,присутствии щелочного средства, например кислого углекислого натрия. В качестве этерифицирующего реагеита используют диалкилацеталь диметилформамида, соответствующий искомому сложному эфиру, или для образования метилового сложного эфира применяют метанол в прнсутствии ди,метилацеталя ацетона. Гидролиз алкилового эфира (а-тетрагидропиранилокси)-алкиновой кислоты ведут в присутствии минеральной кислоты, например серной или фосфорной. Гидрогенизацию алкилового эфира гидроксиалкиновой кислоты проводят в присутствии палладия иа классическом носителе, в частности на сериокислом барии, а катализатор частично дезактивируют прибавкой уксуснокислого свинца, пиридииа, хииолина илн смеси этих реагентов.Галоидироваиие оксиалкилового эфира гидрокоиалкеновой кислоты осуществляют прн помощи трехгалоидного фосфора, Реакция галоидироваиия может быть проведена и другим способом, например действием хлористого тионила, в случае, когда галоидом, который хотят ввести, является хлор,Алкиловый эфир оксиалкиновой кислоть 1формулы НО - СН, - С - С - (СН,) - СООА 11 получают действием этери фицирующего реагента в кислой среде на (а - тетрагидропиранилокси)-алкиновую кислоту,В качестве кислого агента используют серную кислоту или н-толуолсульфокислоту.Этот способ, позволяющий провести в одну фазу этерификацию карбоксильиой группы и гидролиз пираиилового эфира, может представить промышленный интерес ввиду применения дешевых реагентов.Алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты можно получить действием соляной кислоты в спиртовой среде на (а-тетрагидропиранилокси) -цианоалкии через соответствующий хлоргидрат имнноэфира, который гидролизуется в реакционной среде с образованием искомого соединения.П р и м е р. Получение этилового эфира 7-бромо-гептеиовой кислоты.А. 6- (а-тетрагидропиранилокси) -1-хлор- геке ив.150 смз аммиака охлаждают до - 35 С, прибавляют 0,77 г лития в присутствии небольшого количества азотнокислого железа в качестве катализатора и оставляют в контакте в течение 1 час, после чего вносят при перемешивании 14 г пиранилового эфира пропаргилового спирта в 50 смз эфира и продолжают перемешивать 2 час, затем прибавляют раствор 15,7 г 1-хлор-бромпропана в 25 см эфира и перемешивают в течение 3 час при - 35 С, Реакционную смесь нейтрализуют 5,25 г хлористого аммония, выпаривают аммиак, обрабатывают остаток влажным эфиром, затем водой и экстрагируют эфиром. После промывки эфирного слоя водой его сушат и выпаривают досуха. Получают 13 г 6-(а-тетрагидропиранилокси) -1-хлор-гексина в виде жидкого бесцветного продукта, т. кип. 100 С/0,6 мм, оР 1,485. Вещество растворяется в спирте, эфире, бензоле и хлороформе.Исходный продукт - пираниловый эфир пропаргилового спирта получают известным способом,Б. 1-1 итрил 7-(а - течрагидропиранилокси)- 5-гептина.К 34,174 г 6-(а - тетрагидропиранилокси)- 1-хлор-гексииа в 75 смз днметнлформамида прибавляют водный раствор 13,6 г цианистого калия, и реакционную смесь перемешивают 8 час при 80 С, после чего охлаждают, приливают 100 смз воды и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой до нейтральности промывиых вод, сушат над сериокислым магнием, после чего выпаривают досуха. Получают 23 г нитрила 7 - (а-тетрагидропиранилокси)-5-гептииа в виде бесцветной жидкости с т, клип. 115 С/0,1 мм, п 1,481, Вещество растворяется в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и не растворяется в воде. В ИК55 60 65 спектре присутствуют полосы тетрагидропиранилокси и - С=Я-групп.В. 7-(а-Тетрагидропиранилокси) -5-гептиновая кислота.Смесь 22,5 г нитрила 7-(сс-тетрагидропиранилокси)-5-гептина, 9,5 г едкого кали и 120 слсз 50%-ного этанола нагревают при 80 С 18 час в атмосфере азота, перемешивая, Затем удаляют этанол в вакууме, приливают 50 слс воды, охлаждают льдом, вносят 150 см эфира и рН смеси доводят до 4 ледяной 0,5 н, соляной кислотой. Эфирный слой промывают водоЙ, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и выпаривают под вакуумом, Получают 21,3 г 7- (а-тетрагидропиранилокси) -5-гептиновой кислоты в виде бесцветной жидкости с сгр 201,485, растворимой в спирте, эфире, оензоле,и хлороформе и нерастворимой в воде.Г, Эталовый эфир 7- (а-тетрагидропиранилокси) -5-гептиновой кислоты.Смесь, состоящую из 20 г 7-(сс-тетрагидропиранилоксп)-5-гептиповой кислосы, 100 слс 2 метанола и 5,4 г мстилата натрия, перемеши,вают 1 час при комнатной температуре, метанол выпаривают в вакууме. Получают 22 г патриевой соли 7- (сс-тетрагидропиранилокси)- 5- гептиновой кислоты, К смеси 21 г полученной соли натрия и 70 слг диметилформамида прибавляют 27,2 г бромистого этила, и реакционную смесь нагревают при 80 С 2 чос, перемешивая, после чего выливают в воду, экстрагируют эфиром, эфирный слой промывают водой, сушат пад сернокислым магнием. Растворитель выпаривают, остаток фргскциопируют. Получают 13 г этилового эфира 7-(атетрагидропиранилокси) -5-гептиновой кислоты в лиде бесцветной жидкости с т. кип, 122"С/ с 0,1 лслс, п 2 О 1,47. Вещество растворяется в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и не растворяется в воде.Д. Этиловый эфир 7-гил 1 рокси-гептиново 11 кислоты.Смешивают 10 г этилового эфира 7-(а-тетрагидропиранилокси)-5-гептиновой кислоты, 20 слсз эфира, 5 слс 25%-ной серной кислоты и 20 слс метанола и после часового перемешивапия прибавляют 30 см 2 воды, экстрагируют эфиром, п 1 ромывают эфирный слой водой, сушаг над углекислым натрием, После упаривапия эфира в лакууме получают 4,3 г этилового эфира 7-гидрокси-гептиновой кислоты в виде бесцветной жидкости, т. кип. 91 С/0,5 лсм, п 2 О 1,465 Вещество растворяется и спир эфире, бензоле и хлороформе, пе растворяется в воде,Э т иловый эфир 7-гидрокси-гептиповой кислОты моя(ет Оыть получен и д 11)Гим способом.Смесь 20 г -(сс - тетрагидропирапилокси)- 5-гептиновой кислоты, 12 г этанола, 50 слс бензола и две капли концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 час. Затем дают смеси охладиться дв комнатной темпера 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 6 1 туры и прибавляют 20 слс 12,5%-ной серной кислоты, 30 слс этанола и следы сернокислого лаурила натрия. Реакционную массу перемешивают в течение одной ночи при 20 С, нейтрализуют углекислым натрием, экстрагируют эфиром, сушат, выпаривают растворитель под вакуумом и рсктифицируют остаток. 11 олучают 8,5 г этилового эфира 7-гидрокси-гептиновой кислоты, идентичного с тем, который описан выше.Е. Этиловый эфир 7-гидроксп-гептеновой кислоты,В 20 слс этплацетата вводят 300 лсг палладин на 5%-ном сернокислом барпе, пропускают ток водорода и после поглощения 6 слг 1 водорода прибавляют раствор 4 г этилового эфира 7-гпдрокси-гептпновой кислоты в 7 слс этплацетата, содержащего 0,4 слс хпнолпна, промывают 14 слса этплацетата, затем пропускают ток водорода. После поглощения 570 слс водорода фильтруют, прополаскивают фильтр этилацетатом, промывают органический слой 0,5 н. соляной кислотой, затем водой, сушат над серно к 11 слым магнием, Обрабатывасот активным углем, фильтруют и выпарпваютдосуха. Получают 2,6 г этилового эфира 7-гидрокси-гептеновой кислоты в виде бесцветной жидкости с по20 1,453. Вещество растворимо в спирте, эфире, бепзоле и хлороформе, нерастворпмо в воде.Ж. Этиловый эфир 7-бромо-гептеновой кислоты.Смешивают при персмсшпвани 10 г этилового эфира 7-гидрокси-гептеновой кислоты и 120 слс петролейного эфира охлаждают до - 10 С и пр 11 бавляют раствор 2,9 г трехбромп. стого фосфора в 30 слс" петролейного эфира, перемешивают 30 лсссн при - ОС п 1 час при 0 С. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагпруют эфиром, промывают водой эфирный слой до нейтральности промывных вод, сушат над сернокислым магнием и выпаривают под уменьшенным давлением. Г 1 олучают 11,55 г маслянистого продукта, который очищают с помощью кремнезема и элюпрованием смесью цпклогексан-этилацетат (85:15). Выделяют 9,73 г этилового эфира 7-бромо-гептеновой кислоты в виде бесцветной жидкости с ио 1,4825. Вещество растворпмо в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и нерастворимо в воде,Предмет изобретения Способ получения производных алпфатических галоидсодержацпх непредельных кислотформулы 1Х - СН, - СН= СН - (СН,), - СО,А 11(где Х - атом хлора или брома,Ллк - низший алкильный радикал;сг - целое число, равное 2, 3 плп 4, отличаюисийся тем, что соответствующий бромгалоидалкан конденсируют с тетрагпдропираниловым эфиром пропаргплового спирта с помощс,ю щелочного металла в жидком аммиаке,385428 Составитель В. ПастуховаТехред Т. Ускова Корректоры: Т. Добровольскаяп Е. Михеева 1 зедактор Л. Ушакова Заказ 3259,11 Изд.871 Тираж 523 Подписное Ц 11 ИИПИ Госудерсгвсниого коьпптета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытий Москва, Я(-35, 1 аушская иаб., д. 4 5Типография, ир. Сапунова, 2 полученный (сс-тетрагидропиранилокси) -галоидалкин формулы 11 где и, Х имеют вышеприведенные значения, оорабатывают цианидом щелочного металла с образованием (я-тетрагидропиранилокси)цианоалкина и, гидролизуя последний в щелочной среде, получают (а - тетрагидропиранилокси )-алкиновую кислоту, которую после этерификации и последующего гидролиза пре вращают в алкиловый эфир оксиалкиновойкислоты, последний гидрируют в присутствии частично дезактивированного катализатора с образованием алкилового эфира оксиалкеновой кислоты, который галоидируют, и выделя ют целевой продукт известными приемами.