Способ получения арилсульфонилмочевин, содержащих гетероциклические ациламинныегруппы

о .Н И Еизоьеетения 3598 У Союз Советскив Социалистическив РвспуОликК ПАТЕН 1 У Зависимый от патентаЗаявлено 11 111,1969 ( 1311517/23-4) М, Кл. С 07 с 1 49/18С 071 85/22 С 07 д 91/12 С 07 с 143/84 Приоритет Комитет по аелэм изобретений и открытий при Совете Министров СССРОпубликовано 21.Х.1972, Бюллетень35 УД К 547 А 95772786.1788. .07 (088.8) Дата опубликования описания 15.1.1973 Авторыизобретения Иностранцы,Иностранная фирма Фарбенфабрикен Байер АГЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛСУЛЬФОИИЛМОЧЕВИН,СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АЦИЛАМИННЫЕ ГРУППЫ(СН 2) - СО 1гАМ тт 12Х К Изобретение относится к области получения новых производных тиазола, оксазола, пиразола, обладающих повышенной фармакологической активностью по сравнению с известными аналогами.В литературе известен способ получения арилсульфонилмочевин взаимодействием Х-ациларилсульфонамида или арилсульфонилизоцианата с амином с последующим выделением продуктов известным способом.Предлагают основанный на известных реакциях способ получения арилсульфонилмочевин, содержащих гетероцикл ические ациламинные группы, общей формулы В 2 ,г о 1(СН,)- СОЭж ВО МНС" Х В Ртгде Й - водород, алкил;Йь Йг могут иметь одинаковые или различные значения - водород, галоид, алкил, не- замещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил, аралкил, циклоалкил;Йз, Й 4 - водород, алкил, оксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, незамещенный или замещенный алкилом циклоалкил, циклоалкилалкил, бициклоалкил, бициклоалкилалкил, трициклоалкил, трициклоалкилалкил, теттрациклоалкил, тетрациклоалкилалкил, незамещенный илп замещенный галоидом, алкилом, 5 алкоксилом, трифторметилом арил или аралкил, или Йз и Й 4 вместе с заключенным между ними атомом азота составляет моно- или пол ициклический остаток, который может ,иметь и другие гетероатохты и который может 10 быть зааещан алкилом; Х - кислород, сера, азот, который можетбыть замещен водородом, алкилом или заме- щенным галоидом, алкоксилом, трифтормети лом, арилом или аралкилом;т - прямая связь, прямой или разветвленный алкилен, содержащий до 8 атомов углерода;п - целое число от 0 до 4,20 Способ заключается в том, что производныеарилсульфонамида общей формулы где Й, Йь Йг, Х. т, и имеют указанные вышеОзначения, Х - остаток КН - С где А -Ареакционноспособный радикал, такой, как атом галогена, алкоксил, арилокси-, алкилтио-, арилтио-, азидогруппы, замещенная амино-, циклоамино-, ациламиногруппа, или Х - остаток - К=С=О, подвергают взаимодействию с амином НХКзК, где Кз, К 4 имеют указанные выше значения, или с его солью,Процесс можно вести как в среде растворителя или разбавителя, так и без него. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли,При необходимости могут быть получены оптически активные формы в смеси или отдельно. Для этого можно взять готовый оптически активный исходный продукт, или полученные продукты расщепить на рацематы известными приемами.В качестве исходных аминов НМКзК 4 могут быть названы, например, метиламин, этиламин, пропил амин, изопропиламин, бутиламин и их высшие с прямой цепью или разветвленные гомологи, особенно такие, которые имеют до двенадцати атомов углерода, далее анилин, бензиламин, а-фенэтиламин, р-фенэтиламин, циклогексилметила мин, бицикло,2, Ц - гептил - (2) - метиламин, тетрацикло - (2,2,1,062") - попил - (8) - метиламин, циклопентил амин, циклогексиламин, циклотептиламин, бицикло - 2 2, Ц - гептил- (2) - амин, нортрициклиламин, адамантила мии, адам антил метил амитон, а также их алкилзамещенные производные, как например, 4-метилциклогексиламин, 2,6 - диметилциклогексиламин, 2 - метилбицикло,2, Ц- гептил - (2) - метиламин, а - бицикло,2,Ц- гептил - (2) - этиламин, 2 а, 4, 5, 6,7,7 а - гексагидро - 4,7 - метаноинданил - (1) - амин, фенхиламин или борниламин, далее метоксипропиламин, феноксиэтиламин, тетрагидрофурфурилметиламин, 1 - метилтетрагидрофурфурилметиламин, далее ненасыщенные амины как аллиламин или циклогексен - (1) - илэтиламин, диметиламин, диэтиламин и гомологический диалкиламин с прямыми или разветвленными насыщенными или ненасыщенными алкиловыми радикалами с содержанием всего до 12 атомов углерода, М-метилбензиламин, И - метилциклогексиламин, М - метилциклогексилметиламин, пирролидин, пиперидин, мор фолин, гексаметилени мин, 4- метилпиперидин - (4)3 - азабицикло - 3,2,0 - гептан, 3-азабицикло - 3, 2, Ц - октан, б - азабицикло, 2, Ц - октан, 3 - азабицикло - 3, 2, 2 нонан, З-азабицикло, 3, Ц - нонан, 2 - азабицикло - 2,2,2 - октан, нортропан, гранатинин и их алкилзамещенные производные, камфидин, 4,7 - эндоциклопропилен - Ь-гексагидроизоиндол, 4,7 - эндоциклобутенилен - Л" гексатидроизоиндол, 4,7 - эндоциклобутиленоктагидроизоиндол.П р и м е р. а) 92,8 г (0,3 моль) 4-(Р - 3 - метилизоксазолил - (5) - карбамидо-этил)50 55 60 65 5 10 15 20 25 30 35 40 45 бензолсульфонамида в 1,5 л метилэтилкетона с 82,8 г (0,6 моль) порошкообразного поташа нагревают, размешивая, в течение 40 мин с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры прикапывают 47,3 г (0,5 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты, размешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, в течение 4 час при кипении, отсасывают в горячем состоянии и промывают метилэтилкетоном, Остаток растворяют в воде, раствор осветляют активированным углем и фильтрат подкисляют соляной кислотой, Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 85,6 г (77/, от теоретического) М- (Р - 3 - метилизоксазолил - (5) - карбамидо - этил) - бензолсульфонил - метилуретана в виде бесцветного мелкокристаллического порошка, с т, пл, 184 С;б) 7,3 г (0,02 моль) этого соединения растворяют в 150 мл метанола, добавляют 2,5 г (0,022 моль) циклопентиламина и затем отгоняют метанол при пониженном давлении. В заключение нагревают остаток в течение 30 льин до температуры 110 - 120 С, причем он застывает в твердую массу, которую перекристаллизовывают из метанола, Получают 5,4 г (70% от теоретического И-;4-1 Р-метидизоксазолил - (5) - карбамидо - этил) - бензолсульфонил - М - циклопентилмочевины в виде бесцветных кристаллов, с т. пл, 227 С,П р и мер 2. а) Аналогично примеру 1 а из 4- (р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил) - бензолсульфонамида и метилового эфира хлормуравьиной кислоты с 69 О/о-ным выходом получают Я - 4-(Р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил) - бензолсульфонил - метилуретан в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 173 С;в) из описанных выше сульфонилуретана и циклопентиламина получают аналогично способу, описанному в примере 1 б, с 52 О/о-ным выходом Х - 4-(р - 5 - метилизоксазолил- (3) - карбамидо - этил) - бензолсульфонил- К - ципслопентилмочевину в виде бесцветных кристаллов, с т. пл, 210 С. П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 б из Х - 4 - Р - 3 - метилизоксазолил - (5)- карбамидо - этил) - бензолсульфонил - метилуретана и бензиламина получают Х-1 Р - метилизоксазолил - (5) - карбамидо этил) - бензолсульфонил - Х - бензилмочевину с т. пл. 180 С;из Р - (циклогексен 1-ил)-этиламина получают М - 4 - р - 3 - метилизоксазолил - (5)- карбамидо - этил) - бензолсульфонил . Х- Р - (циклогексен - 1 - ил) - этил - мочевину, с т, пл. 190 - 194 С;из циклооктиламина получают М -4-(Р -3- метилизоксазолил - (5) - карбамидо - этил)- бензолсульфонил - Х - циклооктилмочевину, с т, пл, 174 С;из гексагидробензиламина получают И- 1 р - 3 - метилизоксазолил - (5) - карбамидо359817 В 211. (СН 2) - СОМУ80 2и 2 Х К Предмет изобретения где К - водород, алкил; Составитель С. Полякова Техред А. ЕвдоновРедактор Л, Новожилова Корректор Е, Миронова Заказ 4239/17 Изд.1772 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж.35, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр, Сапунова, 2 7из 2-азабицикло - 2,2,2 - октана получают Х - 4 - (р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил) - бензолсульфонамидокарбонил - 2 - азабициыло - 2,2,2 - Октан с т. пл.207 в 2 С;из 3-азабицикло -3,2,2 - нонана получают М - 4 - р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил) - бензолсульфонамидокарбонил - 3 - азабицикло - 3,2,2 - нонан с т. пл.175 С;из камфидина получают Б - 4 - р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил) бензолсульфонамидокарбонил - камфидин с т. пл. 179 С;из циклогексиламина получают М - 4 - р - метилиэоксазол - 3 - карбомсамидо-этил)- бензолсульфонил - М - циклогексилмочевину с т. ал. 198 С;из гексиламина получают Ы - 4 - (Р - 5- метилизоксазол - 3 - карбоксамидо - этил)- бензолсульфонил - 1 Ч-гексилмочевину с т. пл.195 С;из гептил - 4 - амина получают М - 4 - р- (5 - метилизоксазол - 3 - карбоксамидо)-этил)- бензолсульфонил - ЬГ - гептил - (4) - мочевину с т. пл. 217 С;из 4 - трет - бутилциклогексиламнна получают Л -4 - 1 р - (5 - метилизоксазол - 3 - карбоксамидо) - этил) - бензолсульфонил - М- (4 - трет - бутилциклогексил)-мочевину с т. пл.204 ОС;из дипропиламина получают Щ 4-(р-(5-метилизоксазол-карбоксамидо) - этил) - бензолсульфонил - 1 М - дипропилмочевину с т. пл. 164 С. Способ получения арилсульфонилмочевин, содержащих гетероциклические ациламинные группы, общей формулы Кь Кз могут иметь одинаковые или различные значения - водород, галоид, алкил, не- замещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил, 5 аралкил, циклоалкил;Кз, К 4 - водород, алкил, оксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, незамещенный или замещенный алкилом циклоалкил, циклоалкилалкил, бициклоалкилалкил, бициклоалкил, 10 трициклоалкил, трициклоалкилалкил, тетрациклоалкилалкил, тетрациклоалкил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил или аралкил, или Кз и К 4 вместе с заключенным между 15 ними атомом азота составляют моно- или полициклический остаток, который может иметь и другие гетероатомы и который может быть замещен алкилом; 20 Х - кислород, сера, азот, который можетбыть замещен водородом, алкилом или галоидом, алкоксилом, трифторметилом, арилом или аралкилом;У - прямая связь, прямой или разветвлен ный алкилен, содержащий до восьми атомовуглерода;п - целое число от 0 до 4,отличающийся тем, что производные арилсульфонамида общей формулы30 где К, Кь Кз и, Х, У имеют указанные выше значения, Х - остаток 1 чНС, , где А - 40 Ареакционноспособный радикал, такой, как атом галогена, алкоксил, арилокси-, алкилтио-, арилтио-, азидогруппы или замещенная амино-, циклоамино-, ациламиногруппа или 45 Х - остатж - И=С=О, подвергают вваимодействию с амином Н 1 чйзК 4, где Кз и К 4 имеют указанные выше значения, или с его солью, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.