340165

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Ия 340165 Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик АТЕНТУ ависимый тента Ъ М. К С 076 5/36 С 07(1 5/28 С 07(1 63/1 С 070 63/О аявлено 14 1 Х.1970 ( 1478718/23-4)Приоритет 15.1 Х 1969,13952/69, Швейцария ламкрытий таитет п обретении ири Совете М ДК 547.725:544.7.1972. Бюллетень М 17 убл иков нотр Дата опубликования описания 21 Л 111.19 вторызооретения ИностранцыЭрнст Хабихт/г р блика) нгерс явител ностранная фирмаИ,Р. Гейги АГ(Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С - (Н,уСОО-СС=ОНг С72 одоора, рода 1(я(е1 рма 1 оч ниче- одерм кеаимо 11 ованием дихлорприсутствии ката.в растворителе ой формулы 1 Ъ нН НХ Изобретение относится к способу получения новых соединений - гетероциклических карбоновых кислот формулы 1 глеХ - атом кислорода или серы; У - атомрсла или метил; 2, - атом фтора или хметил или метоксигруттпа; 2 а - атом водоили метил и 1(, и К, - метил или этил, а тих солей.Новые соединения обладают ценнымимакологическими свойствами.В соединениях формулы 1 2, и 2 а заниположения 4, 6 или 7,Способ основан на известной в оргаской химии реакции получения кетонов, сжащих этиленовые связи, взаимодействиетонов с формальдегидом.Соединения формулы 1 получают вздействием соединения формулы П гле Х, У, 2, и 2. имеют указанные в формуле 1 значения, с дно(етоном формулы 111 гле 1(, и К имеют указанные в формуле 1 значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.Процесс проводят преимущественно в присутствии неорганического или органического основания в инертном растворителе. В качестве таких оснований применяют натрийацетат, лнэтиламин, бутиламин, пиперилнн, пирро, чили;, и лирилин. Инертными растворителями, используемыми в данном процессе, являются, например, бензол или толуол, диоксан, карбоновые кислоты, например уксусная, органиче,ские основания или же смеси таких растворителей. Превращение проводят прн температуре 20 в 1 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя или смеси растворителей,Исходные соединения фо получить, например, ацилир метилалкиловым эфиром в лиз втор а Фрилеля-Крафтса соединения общей структурнтде Х, У, У, и 2, имеют вышеуказанные значения, Например, ацилируют дихлорметилметиловым эфиром в нитробензоле в присутствии хлористого алюминия.Пример 1 а) Смесь 2,0 г 2,3-дигидро- формил,7 диметилбензофуран - 2 - карбоновой (кислоты, 35 мл толуола, 3 мл ледяной ук.сусной кислоты, 2,0 г ацетилацетона и 0,5 мг аиперидина кипятят 2,5 час с обратным холодильником, при этом отгоняют образующуюся во время реаиции воду путем азеотропной дистилляции. Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют в нее 100 мл простого эфира, эфирный раствор промывают 50 мл 1 н. соляной кислоты, дважды водой по 50 мл, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из бензола и получают 2,3 дигндро- (2-ацетил- оксобутенил) -6,7-ди метил бенз оф уран-ка рбоновую кислоту с т. пл. 132 - 134 С; выход 0,9 г (30% от теоретического).Исходную 2,3 дигидро-фор мил,7-диметилбензофуран-карбоновую кислоту получают следующим образом:о) 45,0 г 2,3 диметилфенола и 50,0 г яблочной кислоты растирают в порошок и тщательно перемешивают; в смесь добавляют 100 мл концентрированной серной кислоты и медленно нагревают при перемешивании так, чтобы через 30 мин температура достигла 130 С, Раствор выдерживают еще полчаса при этой температуре, затем его выливают на 1 кг льда и полученную взвесь перемешивают в течение 30 мин, Выделившиеся кристаллы отфильтровывают на нутч-фильтре и перекристаллизовывают из этанола..Получают 7,8-диметилкум арин с т. пл.128 в 1 С.в) 34,8 г 7,8 диметилкумарина растворяют ,в 60 мл хлороформа. В этот раствор:при перемешивании и охлаждении добавляют по каплям раствор 32,5 г брома в 20 мл хлороформа таким образом, чтобы температура реакционной смеси равнялась 20 - 25 С (охлаждают льдом). Смесь еще в течение 20 мин перемешивают при комнатной температуре и полностью выпаривают в вакууме хлороформ. Остаток по порциям добавляют во взвесь 90,0 г едкого кали в 300 мл этанола, и, охлаждая льдом, поддерживают температуру реакционной смеси между 30 и 40 С, Затем смесь в течение 30 мин перемешивают при 40 С и 30 мин при 80 С и выливают в 2 л ледяной воды. Водный шелочный раствор дважды промывают простым эфиром по 400 лгл, доводят концентрированной соляной кислотой до значения рН 2 - 3 и полученную взвесь полчаса перемешивают при комнатной температуре. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают на нутч-фультре и перекристаллизовывают изэтанола, Получают 6,7-диметилбензофу ранкарбоновую кислоту с т. пл. 237 - 239 С,т) 37,8 г полученной по в) карбоновой5 кислоты растворяют в 500 мл насыщенноговодного раствора бикарбоната натрия, растворохлаждают на ледяной бане до 5 С, добавляют500 г 5%-ной амальгамы натрия, через 2 часудаляют ледяную баню и реакционную смесь10 в течение 24 час отстаивают при 20 С. Затем раствор отделяют от ртути, фильтруют,фильтрат доводят до значения рН, равного 1,концентрированной соляной кислотой, выделившийся осадок отфильтровывают, промыва 5 ют 300 мл воды и высушивают. Получают 2,3 дигидро,7 -диметилбензофуран-карбоновуюкислоту с т. пл. 182 С (после перекристаллизации из этанола),д) 5,0 г полученной по г) карбоновой кис 20 лоты охлаждают в 13 мл нитробензола до 0 Си в охлажденный раствор при 0 - 10 С по порциям добавляют 10,5 г хлористого алюминияпри отоутствии влаги воздуха. Затем при 0 -3 С в течение 20 мин по каплям добавляют25,4,5 г дихлорметилметилового эфира смесь01нагревают до 20 С, перемешивают в течение30 мин и осторожно выливают на 500 г льда.Полученную водную взвесь 2 раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты поз 0 250 мл, эфирный раствор встряхивают с 2 порциями концентрированного водного растворабикарбоната натрия по 100 мл и рН раствора доводят до значения 24 н. соляной кислотой, Выделившуюся карбоновую кислоту отЗ 5 фильтровывают на нутч-фильтре, высушивают при 60 С в вакууме и перекристаллизовывают из бензола - этанола. Получают 2,5 г2,3-дитидро-формил,7 -диметилбензофуран 2-карбоновой кислоты с т. пл. 194 в 1 С; вы 40 ход 45/, от теоретического.Пример 2. а) Аналогично примеру 1 а)из 1,6 г 2,3-дигидро-метил-формилбензофуран-карбоновой кислоты посредством 1,6 гацетилацетона и 0,3 мл пиперидина в 27 мл45 толуола и 11 мл ледяной уксусной кислотыполучают 2,31 ди гидро-метил- (2-атетил-оксо-бутенил)-бензофуран-карбоновую кислоту с тпл. 139 в 1 С (из бензола); выход1,0 г (48% от теоретического).б) Исходную 2,3-дигидро-метил-формилбензофуран-карбоновую кислоту получают следующим образом:Взвесь 11 г 2-метил-оксибензальдегида и11 г безводного карбоната калия в 40 мл метил 55 этилкетона перемешивают и кипятят с обратным холодильником, затем в течение 15 минпо каплям добавляют 20 г диэтиловото эфираброммалоновой кислоты, смесь кипятят в течение 7 час, снова перемешивают и выпарива 00 ют в вакууме. К остатку добавляют раствор10 г КОН в 8 мл воды и 80 мл этанола, смеськипятят в течение 2 часс обратным холодильником, охлаждают, добавляют 100 мл воды ивыпаривают этанол в вакууме. Остававшийся щеб 5 лочно-водныи раствор лодкисляют 200/0-ной5 10 15 20 25 Зо 35 45 50 55 50 серной кислотой до значения рН 2 - 3. Выделившийся кристаллический сырой продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме при 60 С и перекристаллизовывают из бензола. Получают 4-метилбензофуран-карбоновую кислоту с т. пл. 189 - 191 С.в) Аналогично примеру 1 г) из 37,8 г 4-метилбензофуран-карбоновой кислоты и 500 г 5%-ной амальгамы натрия получают 2,3-дигидро-метилбензофуран-карбоновую кислоту с т. пл. 157 - 159 С.г) Из полученной по в) карбоновой кислоты (3,5 г) аналогично примеру 1 д), действуя 3,5 г дихлорметилметилового эфира, 8 г хлористого алюминия в 15 мл нитробензола получают 2,3-дигидро 4-метил-формилбензофуран-карбоновую кислоту с т. пл. 196 - 198 С (из смеси бензола и этанола); выход 1,6 г (40% от теоретичеакого).П р и м е р 3. а) Аналогично примеру 1 а) из 6,0 г 2,3-дигидро-формил-б-метилбензофуран-карбоновой кислоты, 5,0 г ацетилацетона и 1 г пиперидина в 125 мл толуола и 30 мл ледяной уксусной кислоты получают 2,3-дигидро- (2-ацетил -3-оюсо -1-бутвнил)- б.метилбензофу ран-карболовую,кислоту с т. пл. 175 - 176 С; выход 4,3 г (53% от теоретического) .б) Исходную 2,3-дигвдро-формил-б-метилбензофуран-карбоновую кислоту получают следующим образом:35,0 г б-метилбензофуран-карбоновой кислоты растворяют в 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, раствор охлаждают на ледяной бане до 5 С, добавляют 500,0 г 5%-ной амальгамы натрия, через 2 час удаляют ледяную баню и в течение 24 час отстаивают при 20 С, Затем раствор отделяют от ртути, фильтруют, фильтрат доводят концентрированной соляной кислотой до значения рН, 1, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 300 мл воды и высушивают. Получают 2,3-дигидро-б-метилбензофуран-карбоновую кислоту с т, пл. 157 С, после перекристаллизации из смеси метанола и воды т. пл, 158 С,в) Аналогично примеру 1 д) из полученной по б) карбоновой кислоты (18,0 г), 16 г дихлорметилметилового эфира, 40 г хлористого алюминия в 50 мл нитробензола получают 2,3- дигидро-формил-метилбензофуран-карбоновую кислоту с т. пл. 165 - 167 С (из этанола); выход 12 г (57% от теоретического).П р и м е р 4, а) Аналогично примеру 1 а) из 3,7 г 2,3 дигидрочформил-б-метоксибензофуран-карбоновой кислоты, 3,5-ацетилацетона и 0,7 г пиперидина в 70 мл толуола и 27 мл ледяной уксусной кислоты получают 2,3-дигид. ро- (2-ацетил-оксо-,бутенил) -6-метоксибензофуран-карбоновую кислоту с т. пл.102 в 1 С (из бензола); выход 1,6 г (32 % от теоретического).б) Исходную 2,3-дигидро-формил-б-мето. ксибензофуранчкарбоновую кислоту получают следующим образом: б) Аналотично примеру 1 д) из 70 г 2,3-дигидро-б-метоксибензофуран-карбоновой кислоты, 74 г дихлорметилметилового эфира и 140 г хлористого алюминия в 200 мл нитробензола получают 2,3-дигидро-формил-б-метоксибензофуран-карбоновую кислоту с т. лл.212 - 214 С (из смеси диоксана и этилового эфира уксусной кислоты); выход 38 г (48% от теоретического),П р имер 5. Аналогично примеру 1 а) из 6,5 г 2,3-дигидро-формил,7-диметилбензофуран-карбоновой кислоты, 6,5 г 2,4-гександиона и 1,5 мл пиперидина в 130 мл толуола и 40 мл ледяной уксусной кислоты получают 2,3- -дигидро- (2-ацетил-оксо пентенил) - 6,7- диметилбензо(1)уран-,карбоновую кислоту с т. пл. 125 - 129 С (из бензола); выход 4,7 г (50 "о от теоретического),Пример б. а) Аналогично примеру 1 а) пз 4,0 г 2,3-дигидро-формил-б-хлорбензо-Ь- -тпоф "и-карбоновой кислоты, 3,5 г ацетилапетона и 0,7 мл пилеридина в 70 мл толуола и 27 мл ледяной уксусной кислоты получают 2,3-дигидро- (2-ацетил-оксо-бутенил) -6- хлорбензо-Ь-тиофен-карбоновую кислоту с т, пл. 155 - 157 С (из смеси бензола и этилацетата); выход 2,7 г (50 % от теоретического),б) Исходную 2,3 дитидро-формил-х чорбензо-Ъ-тиофен-карбоновую кислоту получают следующим образом:Смесь 96 г роданина, 169 г безводного натрийацетата и 450 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до 10 С, к раствору прибавляют 126 г 2,4-дихлорбензалыдегида, растворенного в 225 мл ледяной уксусной кислоты, образующуюся кашицу в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником, горячую смесь выливают в б л ледяной воды, выделивший,ся 5- (2,4 дихлорбензилиден) -роданин отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают водои,Полученный сырой прадукт при нагревании растворяют в 2 л 5/О-ного водного раст,вора едкого патра. Из охлажденного раствора отфильтровывают выпавшие следы 2,4-дихлорбензальдегида. В фильтрат быстро добавляют концентрированную соляную кислоту в избы. точном количестве, снова охлаждают и отфильтровывают выделившуюся 2,4-дихлор-а-меркаптокоричную кислоту. Кислоту растворяют в простом эфире, эфирный раствор высушивают наяд сульфатом натрия и выпаривают. Остаток нагревают с 1350 мл диэтиленгликоля и 117 г метилата натрия до 150 - 160 С и в течение 1 час перемешивают при этой температуре, при этом отгоняется метанол, затем смесь выливаст на 5 кг льда и доводят соляной кислотой до кислой реакции (по конго). Выделившуюся 6-хлорбензо-Ь-тиофен-карбоновую кислоту отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси диоксана и уксусного эфира; т. пл,283 С,в) 40,4 г,полученной по б) карбоновой кислоты восстанавливают аналогично примеру 1 г) действуя 500 гводной 5%-ной амальгамы натрия, получают 2,3-дитидро-б-хлорбензо-Ь340165 15,2 г 2,3 чдигидро-З,б-диметилоензофуранкарбоновой кислоты смешивают с 40 игл нитро,бензола, При охлаждении льдом в эту смесь добавляют по порциям 32 г растертого в поро шок безводного хлористого алюминия, приэтом температура не должна подниматься выше 10 С. Реакционную смесь охлаждают до 0 С, в течение, получаса по каплям добавляют 14 г дихлорметилметилового эфира, 30 мин спустя смесь перемешивают при комнатной температуре, затем ее выливают на 250 г льда и в смесь добавляют 250 я,г простого эфира. Эфирную фазу отделяют, промывают ее 50 мл воды и дважды вытягивают концентрированным раствором бикарбоната натрия по 50 ял. Вытяжку бикарбоната натрия доводят соляной кислотой до значения рН 1 - 2 и отфильтровывают на путч-фильтре выделившийся остаток. Его высушивают и выкристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. Получают 6 г 2,3 дигидро,6;диметил-формилбензофуран-карбоновой кислоты с т. пл. 199 -- 200 С; выход 35 % от теоретического. Предмет изобретения 25 Способ получения гетероц 1 цклических карбоновых кислот формулы 1 О 11 30 С=СНО 2СО ОН 35 Х 1 Н С " 7 Н;, Н ХзСООН45 Я, - С - СН, - С - РзО О б) Исходный,продукт - 2,3-дигидро-З,б-ди- где К 1 и К, имеют указанные выше значения,метил-формилбензофуран-карбоновую,кнс- н выделяют целевой продукт или переводятлоту, получают следующим образом: его в соль обычными приемами.Составитель 3. ЛатыповаРедактор Л. Новожилова Техред 3. Тараненко Корректор Т. Бабакина Заказ 276/1099 Изд.758 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Тип. Харьк. Фил. пред. Патент тиофен-карбоновую кислоту с т.,пл. 196 - 198 С.г) Аналогично примеру 1 д) из 16,8 г 2,3- дигидро-хлорбензо-Ь-тиофен-карбоновой кислоты, действуя 14 г:дихлорметилметилового эфира в присутствии 31,6 г хлористого алюминия в 42 мл нитробензола, получают 2,3-дигидро-формил-хлорбензо-Ь-тиофен-карбоновую кислоту с т. пл. 167 - 170 С (из этилацетата); выход 7,9 г (42% от теоретического).При м ер 7. а) Аналогично примеру 1 а) из 1,9 г 2,3-дигидро-хлор-формилбензо-Ь-тиофен-карбоновой кислоты, действуя 2 мл ацетилацетона и 0,5 ял,пиперидина в 40 м г толуола и 15 мл ледяной уксусной кислоты, получают 2,3-дигидро-хлор- (2-ацетил-оксо- бутенил) -:бензо-Ь-тиофен-карбоновую кислоту с т. пл. 184 - 186 С (из смеси этилацетата и диоксана); выход 1,1 г (44/, от теоретического) .б) Исходный продукт - 2,3 дигидро-хлор-формилбензо-Ь-тиофенкарбоновую кислоту, получают таким образом:Аналогично примеру 6 б), из 126 г 2,б-дихлорбензальдегида и 96 г роданина получа 1 от сырой 5-(2,б-дихлор-бензилиден)-роданин, ко. торый гидролизуют при десятичасовом кипячении с едким натром с образованием 4-хлорбензо-Ь-тиофен-карбоновой кислоты; т. пл, 257 в 2 С (из этанола).в) 40,4 г полученной по б) карбоновой кислоты восстанавливают 500 г водной 5 /,-ной амальгамы натрия аналогично примеру 1 т) и получают 2,3 чдигидрохлорбензо-Ь-тиофен-карбоновую кислоту с т. пл. 158 - 160 С (из бензола) .г) Аналогично примеру 1 д) из 16,8 г 2,3- днгидро-хлорбензо-Ь-тиофен-карбоновой кислоты, действуя 14 г дихлорметилметилового эфира в присутствии 31,6 г хлористого алюминия в 42 мл нитробензола, получают 2,3-диГидро-хлор-формил-,бензо-Ь-тиофен-карбоновую кислоту с т. пл. 186 - 188 С (из этилацетата); выхад 7,9 г (42 % от теоретического),П р и м е р 8. а) Аналогично примеру 1 а) из 5,0 г 2,3-1 дигидро-З,б.диметил-формилбензофуран-карбоновой кислоты, действуя на нее 8 мл ацетилацетона и 2 мл пиперидина в 80 мл толуола и 30 мл ледяной уксусной кислоты, получают 2,3-дигидро-З,б-диметил- (2-ацетнл-оксо-бутенил) -бензофуран-карбоновую кислоту с т. пл. 156 в 1 С (из ледяной уксусной кислоты); выход 5,5 г (80 /, от теоретическото). где Х - атом кислорода или серы; У - атом водорода или метил; У, - атом фтора илп ,хлора, метил или метоксигруппа; Х 2 - атом 40 водорода или метил и К, и К, метил или этил,или их солей, отличаюигийся тем, что соединение формулы 11 где Х, У, У, и Х, имеют указанные выше зна чения, подвергают взаимодействию с дикетоном формулы 111