Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9-флуорениленгидразино)-2 бутеновой кислоты, ингибирующий рост грамположительной микрофлоры

(сит ет роститут при и-4 тасных О.П. С9рситет, рстйтут принп4-ФЕНИЛ 2-БУТЕКомитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам(73) Пермский государственный унивеимАМ. Горького; Естественно- научный инПермском государственном университетеимАМ. Горького(64) МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 4-ОКСО 2-. (9-ФЛУОРЕНИЛЕНГИДРАЗИНО) -НОВОЙ КИСЛОТЫ, ИНГИБИРУВЩИЙ РОСТ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ 5 У) Использование: в медицине, как ингибирующийст грамположительной микрофлоры Сущность зобретения: продукт - метиловый эфир 4-оксофенил -2- (9-флуорениленгидразино)-2- буеновой кислотыН -С(О)-СН=С(СООСН )-МН-М= флуоренилен, Бф С Н й О, выход 6396, тлл. 133 - 134 С.241623еагент 1: метиповый эфир 2,4-диоксо-фенилутановой кислоты Реагент 2: гидразона флуореона, Условия реакции: в среде толуола при киячении.110 С. 1 табл.о вещества2310, СДСз, зО), 6,15 (с,Н 8), 13,39 (с,-сосен 4 Изобретение относится к новым биоло- с насадкой Дина-Старка 2,5 ч, После удалегически активным химическим соединениям ния растворителя осадок перекристаллизокласса эфиров 4-арил-оксо-бутеновыхвывали из гексана. Выход 5,83 г (63%), т,пл. кислот, а именно к метиловому эфиру 4-ок-. 133. 4 С Найдено, 6: С 75,66; Н 4,30; И 7,17 ср-фенил-(9-флуорениленгидразино)-2 С 24 Н 1 в 20 з-бутеновой кислоты формулы, . Вычислено, : С 75,38; Н 4,74; й 7,33.Метиловый эфир 4-оксо-фенил-(9 флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоСООСИ, ты представляет собой вещество /-(Н:(; Я 0 желто-оранжевого цвета, хорошо раствори-ц Ц 1,1мое в хлороформе, бензоле, ацетоне, этано- Ьле, не растворимое в воде.В ИК-спектре полученного соединения Ближайшими аналогами по структуре,(ОР, вазелиновое масло) присутствуют ность, являются метиловые эфиры 4-арил- полосы поглощения сложноэфирного карб -24- к б тановых кислот Фо м -бонила .(1730 см ), кетонного карбонилаВ ПМР-спектре заявляемог20 имек)тся сигналы протонов(РЯ- р /С-СН 81-С-СООСНГМДС, д, м.д.): 3,90 (с, ЗН, СНц, , 1 Н, СН), 7,49(м. 13 Н, СБН 5+ Сг О О ,1 Н, МН).Спектральные характеристики метило 25 вого эфира 4-оксо-фенил-(9-флуоренигде й = СНзО, ., ленгидразино)-2-бутеновой кислотыЦелью изобретения является изыска согласуются с литературными данными дляние в ряду эфиров 4-арил-оксо-бутено. 2+амино-арил-оксо-бутеновых кисвых кислот соединений с болеелот я выраженным антимикробным действием. 30 Метиловый эфир 4-оксо-фенил-(9 указанная цель достигается синтезом флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислометиловогоэфира 4-оксо-фенил.2.(9.флуо- ты, ингибирующий рост грамположительной рениленгидразино)-2-бутеновой кислоты микрофлоры. проявляющего антимикробную активность. Исследования биологической активно 3 аявляемое соединение получают взаи,35 сти (токсичности и специфического дейстмодействием метилового эфира 2,4-диоксо вия) заявляемого соединения проводили на 4-фенилбутановой кислоты с белых беспородных мышах массой 18-20 г эквимолекулярным количеством гидразона и четырех штаммах микроорганизмов: флуоренона"9 в толуоле при температуре 8 тарЬ.ацгецз 209-Р, ЗарК ербега. 42 а, 109-110 ОС в течение 2,5 ч с последующим 40 Мсгос.утецз 4698, Мосгослагацз 9341. выделением целевого продукта известны .:. Определение средней летальной дозы ми методами. (ЛД 50) пРоводили по методу 2 путем одно- Реакция идет по схеме. кратного внутрибрюшинного введения с последующим наблюдением за поведением и /145 гибелью животных в течение 7 сут, ПротивоЯ-сит-с я н,нн -ф 1 микоооноепеиствие выявпяпиметоромдву- Ъ/ кратных сериййых разведений всоответствии с методикой изучения проти- -+Я-с сс ц с" ,вомикробного действия препаратов о й-и " 50 (Г,И.Першин, 971). Для культивирования бактерий использовали мясопептонный бульон и агар (РН 7,2-7;4). Готовили исход- П р и м е р 1, Метиловый эфир 4-оксо-ное разведение микробных тел по оптиче-фенил.(9-флуорениленгидразино)-2-буге-, скому стандарту мутности из суточной новой кислоты. 55 агаровой культуры, Для определения бактеРаствор 5,00 г (0,0242 моль) метилового риостатического действия (1) микробная назфира 2,4-диоксо-фенилбутановой кисло- . грузка соответствовалв 2,5 10 микробных ты и 4,70 г(0,0242 моль) гидразона флуоре-тел в 1 мл среды, Микробную взвесь вноси- нонав 30 млтолуола кипятили при 110 Сли в приготовленныеразведения препара 4 .Зтарп.еред его. 42 а Метиловый эфир 4-оксоФен ил-/9 флуорениленгидразино/-2 бутеновой кислоты Аналог по структуре:метиловые эфиры р-бромароилпировиноградной кислоты Эталон сравнения; Фенилсалици 0,5 0,6 1,51000,0 1,01000,0 62,0 62,5 750,0. латП р и м е ч а н и е -- означаетотсутствие сведений о П Д соединения нв данный штамм микроорганизма. та в питательной среде. Результаты опытов салицилат- концентрацией 62,5 мкгмл, т,е,.учитывали после 20 ч термостатирования активность первого выше в 60 раз.при 37 С. Бактериостатическую активность, Метиловый эфир 4-оксо-фенил-(9 оценивали по минимально действующей флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоконцентрации, Максимально испытанная 5 ты практически нетоксичен, т.к. его ЛДжконцентрация соединения составила 1000,0 при однократном внутрибрюшинном введе-мкг/мл. Эталоном сравнения служил изве- нии превышает 1000.0 мг/кг массы тела жистный в медицинской практике фенилсали- ватных.цилат 3). аналогом по структуре и действию Результаты исследований представле - метиловые эфиры р-бромароилпирови ны в таблице,ноградной кислоты 1. В связи с тем, что метиловый эфир 4-окПроведенные исследования (см.табли- со-фенил-(9-флуорениленгидрвзино)-2 цу) показали, что метиловый эфир 4-оксо- бутеновой кислоты практически нетоксичен4-фенил-флуорейиленгидразино)2-буте- и обладает выраженным ингибирующимновой кислоты проявляет выраженное бакте действием на грамположительную микрориостатическое действие в отношении флорупосравнениюсоструктурныманалограмположительной микрофлоры. Так, заяв- гом и эталоном, оно может н айтиляемое соединение ингибирует ростзолоти- применение в практической медицине в кастого стафилококка в концентрации 1,0 честве антисептического средства.мкг/мл, а структурный аналог в концентрации 62,0 мкг/мл, Фенилсалицилат - 750,0 (56) 1. Андрейчиков Ю.С. и др. ЖорХ, 1987,мкг/мл, таким образом, активность заявля- т. 23, вып, 7, с. 1534-1543.емого соединения выше в 60 и. более раэ. 2. Першин Г.Н. Методы эксперименОтносительно влияния соединений накуль- тальной химиотерапии. М., 1971.туру микрококка прослеживается такая же 25 3. Машковский М.Д. Лекарственныезависимость, аименнозаявляемоееоедине- средства, М.; Медицина, т, 2, 1986, с. 406,ние тормозит рост бактерий микрококков 4. Авторское свидетельство СССРконцентрации 0,5 мкг/мл, а эталон - фенил- М 650329, кл. С 07 С 69/63, 1977,Изучение противомикробного действия метилового эфира 4-оксо-фенил-/9-флуорениленгидразино/-2-бутейовой кислоты.2003655 Формула изобретенияМетиловый эФир 4-оксо-фенил.(9- флуорениленгиидразино).2-бутеновой кислоты формулы Составитель фА.Масливец . Техред М.Моргентал Корректор М.Максимишинец Тираж Подписное НПО "Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 8уо Редактор Т.ПилипенкоЗаказ 3307 ингибирующий рост грамположительноймикрофлоры.