Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты или ее метансульфонатной соли

а 9) ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ(НО)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ МЕТАНСУЛЬФОНАТНОЙ СОЛИ (57) Изобретение касается производных хинолинкарбоновой кислоты, в частности получения соединений ф-лыг соо).0-) х )(СА Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы 0 где В - водород или метил,или ее метансульфонатной соли, которыешироко используются из-за их высокой антибактериальной активности при лечении боа па С 02 О 401/10/ЯС 07 О 401/10, 210;5 295:067, 295:155) или ее метансульфонатной соли, где В = Н или СНЗ, используемых как антибиотики для лечения мочевого тракта и болезней системного бактериального происхождения, Цель - повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут реакцией борного эфира ф-лы ( )12 о пипвразином ф-пы Д-Н - СН 2-СН 2-ННСН 2 - СН 2, в которых й 2 и й 2 (одинаковы) - ацил-С 2 - Сз-оксигруппа, при 25 - 115 С в среде диметилсульфоксида или метанола в присутствии щелочи с последующим непосредственным гидролизом в реакционной массе (доводят до рН 7 конц, уксусной кислотой) и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его метансульфонатной соли. Эти условия повышают выход целевого продукта с 88,4 до 90 - 97 О/0, при сокращении времени реакции,лезней мочевого тракта и болезней системного бакте риал ьно го и роисхожден ия.Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта.П р и м е р 1. 19,5 г бор-ди-(пропионилокси)ангидридного производного 1-атил- фтор-хлор-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты и 11,9 г пиперазина подвергают реакции взаимодействия в 72 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 90 С и добавляют 116 мл 60/о-ного водного раствора гидроокиси натрия. Водная реакционнаясмесь выдерживается в течение 1 ч при слабом кипении, после чего она охлаждается до комнатной температуры. Величина рН раствора регулируется до 7 с помощью 96- ной уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, промывают водой и высушивают под вакуумом при 90-95 ОС до постоянного веса, Получают 14,0 г 1-атил-фтор-оксо,4- дигидро-пиперазинохинолин-карбоновой кислоты, выход 95,9%. Продукт реакции разлагается при 221-222 С (из смеси дихлорметана и метанола).Вычислено, О : С 60,18; Н 5,68; й 13,16, С 16 Н 18 ЕЙзОз,Найдено, %: С 60,07; Н 5,74; й 13,18.Исходное соединение получается следующим образом. Смесь 9,3 г борной кислоты и 70 г пропионового ангидрида перемешивают при 100 С в течение 15 мин, после чего реакционная смесь нагревается до температуры кипения, После 0,5 ч температура понижается до 110 С и добавляют 29,8 г этилового эфира 1-атил-фтор- хлор-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты, Реакционную смесь, которая превращается в густую суспензию за несколько минут, перемешивают при 110 С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 300 мл воды., Реакционную смесь охлаждают и выпавшие в осадок кристаллы фильтруют. Получают 41,5 г бор-ди-(пропионилокси)ангидридного производного 1-атил-фтор-хлор-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты, выход 97,7%. Продукт реакции разлагается при 252 С.Вычислено, %: С 50,79; Н 4,26; й 4,29, С 18 Н 18 В ЕСЮ 07Найдено, О : С 50,94; Н 4,15; й 3,41.П р им е р 2. 19,5 г бор-ди-(пропионилокси)ангидридного производного 1-атил- фтор-хлор-оксо,4-ди гидрохинолин- карбоновой кислоты и 13,3 г 4-метилпиперазина подвергают реакции взаимодействия в 72 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 90 С и добавляют 6;6-ный водный раствор гидроокиси натрия (116 мл). Водная реакционная смесь выдерживается в течение 1 ч при слабом кипении и охлаждается до комнатной температуры. Величина рН раствора доводится до 7 с помощью 96-ной уксусной кислоты, Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в холодильнике, через 5 ч выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, промывают водой и высушивают при 85 ОС под вакуумом до постоянного веса. Получают 13,9 г 1-атил-фтор-(4 метил пиперазино)-4-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты, выход 85,6 о .Продукт реакции разлагается при 2695 271 ОС из смеси диметилформамида и метанола.Вычислено, : С 61,25; Н 6,05; й 12,60.С 17 Н 2 оЕйзОз.Найдено, : С 61,37; Н 5,91; М 12,47.10 2 г 1-атил-фтор-(4-метилпиперазино)-4-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты нагревают в 30 мл безводногоэтанола до кипения и к кипящему растворудобавляется 0,61 г метансульфоновой кис 15 лотыИз полученного таким образом раствора начинается выпадение в осадоккристаллов в течение нескольких минут.Спустя 10 мин реакционная смесь охлаждается до 0 С и смеси позволяют кристаллизо 20 ваться в течение ночи в холодильнике, Наследующий день выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются этанолом и высушиваются под вакуумом при90-95 ОС до постоянного веса. Таким обра 25 зом получают 2,3 г метансульфонатной соли1-атил-фтор-(4-метил пиперазино)-4-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты, выход 89,3 . Продукт реакции разлагается при 285-287 С,ЗО Вычислено, %: С 50,34; Н 5,63; й 9,73,С 18 Н 24 ЕК 3063,Найдено, % С 50,12; Н 5,81, М 9,79.Исходное соединение может быть получено следующим образом. Смесь 9,3 г35 борной кислоты и 70 г пропионового ангидрида перемешивают при 100 С в течение15 мин, после чего температура повышаетсядо температуры кипения, Через 0,5 г температура понижается до 110 С и добавляются40 29,8 г этилового эфира 1-атил-фторхлор-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты. Реакционная смесь, котораяпревращается в густую суспензию втечениенескольких минут, нагревается при 110 С в45 течение 2 ч, охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 300 мл воды. Реакционную смесь охлаждают и выпадающие восадок кристаллы фильтруют. Таким образом получаются 41,5 г бор-ди-(пропиони 50 локси)-ангидридного производного1-этил-б-фтор-хлор-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты, выход 97,7 ,Продукт разлагается при 252 С,Вычислено, О : С 50,79; Н 4,26; М 3,29.55 С 18 Н 18 Н ЕС М 07.Найдено, О : С 50,94; Н 4,15; й 3,41.П р и м е р 3. 19,9 г (1-атил-фторхлор-озкс,4-дигидрохинолин-З-карбоксилат,0 бис-(ацетат)-бора и 15,0 г41-метилпиперизина подвергают реакцииимодействия в 100 мл диметилсульфоксида при 110 - 115 С в течение 2 ч.Затем реакционную смесь охлаждают до 80-90 С и к смеси добавляются 126 мл 6%-ного водного раствора гидроокиси на трия. Реакционную смесь умеренно кипятят в течение 1,5 ч, после чего добавляют дре- . весный уголь (активированный) и фильтруют. После охлаждения до комнатной температуры рН раствора доводят до 6,5 добавлением 96%-ной уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают при 0 С в течение полудня, после чего выпадающие в осадок кристаллы. фильтруют и промываютводой и метанолом, Таким образом получают 14,3 г (85,8) 1-атил-фтор-(4-метилпиперазино)-4-оксо,4-дигидрохинолин-З -карбоновой кислоты, Разложение при 268- 270 С (из смеси диметилформамида и метанола), Отсутствует понижение температуры кипения при смешивании продукта с соединением, полученным по примеру 2.Получение исходного вещества. 9,3 г борной кислоты и 54,1 г уксусного ангидрида (95%) смешивают медленно нагревают и0выдерживают при 100 С в течение 30 мин, Затем к реакционной смеси добавляют 29,8 г этилового эфира 1-атил-фтор- хлор-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты, В течение нескольких минут выпадают первые кристаллы, суспензионную пасту перемешивают в течение 2 ч и охлаждают до 10 С и к смеси добавляются 100 мл холодной воды и выпадающие в осадок кристаллы фильтруют. Таким образом получают 38,7 г (97,5%) (1-атил-фтор- хлор-оксо,4-дигидро-З-хинолин карбоксилат,0 )-бис-(ацетат-О)-бора, разлагаю 3 4щегося при 278 С.Вычислено, %: С 48,35; Н 3,55; й 3,52.С 16 Н 14 В С ЮО 7,Найдено, %: С 48,49; Н 3,46; й 3,71.П р.и м е р 4. 3,97 г (1-этил-фтор- хлор-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбок - силат,0 )-бис-(ацетат)-бора и 3,00 г3 41-метилпиперазина подвергают реакции взаимодействия в 40 мл диметилсульфоксида в течение 250 ч при 25 С.К реакционной смеси добавляют 20 мл водного раствора гидроокиси натрия и температура реакции повышается до 1100 С в пределах 30 мин. Смесь умеренно кипятят в течение еще 0,5 ч, затем фильтруют втеплом состоянии и охлаждают, Доводят рН раствора до 7 путем добавления 96%-ной уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяюткристаллизоваться в течение ночи в холодильнике и выпадающие в осадок кристаллы фильтруют и промывают некоторым количеством воды. Получают кристаллы бе 101520 2530 3540 4550 жевого цвета (2,8 г, 84%). После перекристаллизации из смеси диметилформамида и метанола получают 1-этил-фтор-оксо- (1-метил пиперазино)-1,4-дигидрохинолин-карбоновая кислота, разлагающаяся при 267 - 269 С после высушивания до постоянного веса при 90 - 950 С под вакуумом. Не наблюдается понижения температуры плавления, когда смешивается с продуктом примера 2 при любых соотношениях.П р и м е р 5, 3,97 г (1-атил-фтор- хлор-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоксилат-О,О )-бис-(ацетат)-бора подвергают3 4реакции взаимодействия с 2,58 г пиперазина в 20 мл диметилсульфоксида в течение 180 ч при 25 С. К реакционной смесидобавляют 6 ф -ный водный раствор гидроокиси натрия (20 мл) и температура реакции повышается до 110 С в течение 0,5 ч. Затем смесь умеренно кипятят в течение еще 30 минут, фильтруют в горячем состоянии и охлаждают, Доводят рН раствора до 7 с помощью 96%-ной уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике и выпадающие в осадок кристаллы фильтруют, промывают водой и получают бледно-бежевые кристаллы (3,0 г, 94%), После перекристаллизации из дихлорметана и метанола получают 1-атил-фтор-оксо-пиперазино,4-дигидрохинолин-З-карбоновую кислоту, плавающую при 220-222 С после высушивания до постоянного веса при 90- 95 С под вакуумом, Понижения температуры плавления не наблюдается, когда смешивают продукт реакции при любых соотношениях с веществом, полученным по примеру 1.П р и м е р 6, 2,0 г (1-этил-фтор- хлор-оксо,4-ди гидро-З-хинолинкарбоксилат,0 )-бис-(ацетат)-бора и 1,3 г пипе 3 4разина нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в 40 мл абсолютного метанола в течение 10 дн, на водяной бане, К реакционной смеси добавляют 12 мл 6%-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры рН раствора доводится до 6,5 путем добавления 96%-ной уксусной кислоты и выпадающие в осадок желтые кристаллы фильтруются, Полученная 1-этилб-фтор-оксо-пиперазино,4-дигидрохинолин-карбоновая кислота (1,55 г, 97%) перекристаллизовывается из смеси дихлорметана и метанола, т. пл, 220 - 222 С. Не наблюдается понижения температуры плавления, когда смешивают продукт реакции с продуктом примера 1, 17222285 10 15 20 25 30 35 40 45 1-этил-б-фтор-оксо-пиперазин,4-диг т идрохинолин-карбоновой кислоты, Т, пл, в 218-220 С, Смесь таким путем полученного продукта с любым количеством соединения, приготовленного в соответствии с примером 1, не снижает температуру плавления. 55П р и м е р 9. 39,8 г (1-атил-б-фтор- хлор-оксо,4-дигидро-З-хинолин карбоксилат-0 )бис-(ацетат)бора и 25,8 г пи-Э 4перазина приводят во взаимодействие в 160 мл диметилсульфоксида при 80 - 90 С в СООНв 4 Ъ м С,Н,П р и м е р 7. 39,8 г (1-атил-б-фтор- хлор-оксо,4-дигидро-З-хинолинкарбоксилат,0 )-бис-(пропионат)-бора иЗ 417,2 г пиперазина приводят во взаимодействие в 160 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 1 ч. 400 мл 3%-ного водного раствора гидроокиси натрия добавляют к реакционной смеси и подвергают нагреванию в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, Реакционную смесь затем охлаждают до 60 С, а рН ее доводят до 7 с помощью 7,5 мл 96 о -ной уксусной кислоты. Густую массу разбавляют при помощи 200 мл холодной воды, и раствор выдерживают при 5 С в холодильнике в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы подвергают фильтрованию и двойной промывке с помощью 20 мл холодного метанола и подвергают сушке при 100 С до получения постоянной массы. Получают 25,9 г (90 о ) 1-атил-фтор-оксо-и и пера зин,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты кремового цвета. Т. пл. 218 - 220 С.Смесь таким путем полученного продукта с любым количеством соединения, полученного в соответствии с примером 1, не приводит к уменьшению температуры плавления.П р и м е р 8. 39,8 г (1-атил-фтор- хлор-оксо,4-дигидро-З-хинолинкарбоксилат,0 )-бис-(ацетат)-бора и 17,2 г пиЗ 4перазина приводят во взаимодействие в 160 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 15 мин, 400 мл 3%-ного водного раствора гидроокиси натрия добавляют к содержимому и реакционную смесь подвергают нагреванию в колбе с обратным кипятильником в течение 1 ч, После этого реакционную смесь охлаждают до 60 С, и значение рН доводят до 7 с помощью 7,5 мл 96 о -ной уксусной кислоты. Светлую кристаллическую массу разбавляют 200 мл воды и охлаждают в течение 1 ч до 5 С, Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и дважды промывают 100 мл холодной воды, а затем при помощи 20 мл холодного метанола и высушивают под вакуумом при 100 С до достижения постоянной массы. Получают 27,6 г (95%) течение 15 мин, после чего к содержимому добавляют 400 мл Зо -ного водного раствора гидроокиси натрия, и реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 50 С, и рН доводят до 7 с помощью 14 мл 96 о -ной уксусной кислоты, Смесь разбавляют 200 мл воды, охлаждают и выдерживают при 5 С в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, дважды промывают 100 мл холодной воды и затем 20 мл холодного метанола и высушивают в вакууме до постоянной массы при 100 С,Получают 28 г (91%) 1-атил-фтор-оксо-пиперазин,4-дигидрохинолин-З-карбовой кислоты, Т. пл. 219-220 С. Смесь полученного таким путем продукта и соединения, полученного в соответствии с примером 1, не снижает температуру плавления.П р и м е р 10, 0,9938 г 1-этил-фтор- хлор-оксо,4-дигидро-З-хинолин карбоксилат,0 )-бис-(ацетат)-бора и 1,0767 г3 4пиперазина приводят во взаимодействие с 3 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 3 ч. После этого к содержимому добавляют 12,5 мл 5 о -ного водного раствора бикарбоната натрия, и реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч, рН охлажденной реакционной смеси доводят до 6,8 с помощью 0,55 мл 96 о -ной уксусной кислоты, и смесь оставляют на ночь при 5 ОС, Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают холодной водой, После сушки получают 0,757 г (97%) 1-атил-фтор-оксо-пиперазин,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты. Т, пл, 217-220 С, Смесь полученного таким путем продукта с любым количеством соединения, приготовленного в соответствии с технологией, описанной в примере 1, не снижает температуры плавления,Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с выходом до 90-97(в случае пиперазина) против выхода 88,4 ов известном способе при использовании в качестве исходных борсодержащих ВЕ 2-хелатных эфиров хинолинкарбоновой кислоы. При этом значительно сокращается ремя реакции,Ф о р мул а и зоб рете н ия Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы01722228 10 где Й - водород или метил,или ее метансульфонатной соли путем взаимодействия борсодержащего эфира хинолинкарбоновой кислоты с пиперазином общей формулы 25 40 Составитель Н, Гозаловаедактор Н. Яцола Техред М.Моргентал Корректор И. Муска Заказ 968 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 роизводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина; 101 где Й - имеет указанные значения, в присутствии органического растворителя в щелочной среде с последующим гидролизом полученного при этом соединения, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве борсодержащего эфира хинолинкарбоновой кислоты берут борный эфир общей формулы Ъ.,Л 2где В и Вр - одинаковые и означают незамещенную ацилоксигруппу, содержащую 2- 3 атома углерода, и процесс ведут при 25-115 С с использова нием в качестве органического растворителя диметилсульфоксида или метанола с получением соединения общей формулы3 Л 10 С 2 Н 5которое гидролизуют непосредственно в реакционной массе с использованием концентрированной уксусной кислоты и с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его метансульфонатной соли.