Адамантиловые эфиры 2, 6-диметил-1, 4-дигидропиридин-3, 5 дикарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью

( 9) 51 ИЗОБР ИДЕТЕЛЬСТ Н ИОАН Н АВТОРСКОМ ВОО цион антил- или адамантил, ивностью. Изобрет мическим с адамантило я к новымонкретно диметил икарбо е относи единенияым эФирам 2б 3,5-д лы-1,4-дигидкислоты об Н гСн где К - 1-адама обладакицим радиУказанное св полагать возмож-адамантил, ктивностью.воляет преднения этих тил- или защитной по ос и со РУ защиты к я ионизи ицине дл воздейст инении в м покровов о ей радиаци ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР(71) Институт органического синтезаАН ЛатвССР и Ленинградский научно,исследовательский институт радианой гигиены.(56) Авторское свидетельство СССРУ 725406, кл. С 07 0 211/90, 1979.СЬ зег Г.Н. и др Кай 1 оЬо 1 кай 2.оЬех, (Вег 1), 1970,;т.11, с. 399404. 7 В 21:/90, А 61 К 31/(54) (57) АДАМАНТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ 2, б-ДИМЕТИЛ,4-ДИГИДРОПИРИДИН,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулыН Н ющие радиозащитнои а зводные 1, 4-дигидроющие антиметастатиИзвестны проипириднны, обладаческим действием.Известно, что радиоэащитным эффектом обладает диметилсульфоксид (ДМСО).Однако его применение ограничивается нестабильностью и возможным усилением острой лучевой реакции, иэ-за чего он не рекомендован к применению в остром периоде радиодерматитов.Недостатком ДМСО также является его высокая местная токсичность, способность транспортировать другие лекарственные вещества и неудобный способ применения распылением.Цель изобретения - расширение арсенала средств защиты кожи от воздействия ионизирукаей радиации.Цель достигается описываемымиадамантиловыми эфирами 2,6-диметил,4-дигидропиридин,5-дикарбоновойкислоты приведенной Формулы, которыеполучают из соответствующих адамантиловых эфиров ацетоуксусной илир-аминокротоновой кислот, гексаметилентетрамина (уротропина) и уксуснокислого аммония кипячением их в Оорганическом растворителе (этаноле,диоксане, метаноле, 2-пропаноле),Исходные адамантиловые эфиры ацетоуксусной и (5-аминокротоновой кис,лот, получают из 1-окси- или 2-оксиадамантанов и дикетена па известнойметодике.П р и м е р 1. 2,6-Диметил,5-бис-(1 -адамантилоксикарбонил)-1,4.=(0,0325 моль) уксуснокислого аммония 25растворяют в 40 мл этанола и кипятятв течение 0,5 ч.После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают выпавший осадок и промывают на фильтре:15 мл зтанола. Сушат при комнатной 30температуре. Получают 4,53 г (83%)сВетло-желтого кристаллического вещества с синеватой Флуоресценцией вультрафиолетовом свете, т.разл. 213 "2 19 С (из толуола) . 35Найдено, %: С 74,9; Н 8,2; И 2,9,СН,с) ИО 4.Вычислено, %: С 74,8; Н 8,4;И З,О.Спектр ПИР в.СЭС 1, 3: 1,67 : 40(с=о); 3340 см"1 (ИН).уф-снектр в этаноле, %щ (13 Ь ) о ;233 (4, 15) р пл 252.(390)377 нм (Зр 81) оБ. ЗО,ОО г (О, 128 моль) 1-адаман= тйлового эфира ф-аминокротоновой кислоты, 10,00 г (0,070 моль) гексаметилентетрамина и 10,00 г (0,128 моль) уксуснокислого аммония растворяют в5 о ЗОО мл зтанола и кипятят в течение 15 мж, После охлаждения реакционной смеси выделяют 21,5 г (73%) 2,6-диме= "ти 1 л,5-бис- (1 -адамантилоксикарбо 3 нил)-1,4-дигидропиридина, т.разл.213-219 С.П р и м е р 2. 2,6-Диметил,5-бис-(2 о-адамантилоксикарбонил)-1,4 дигидропиридин (РР).А, 1,53 г (0,006 моль) 2-адамантилового эфира ацетоуксусной кислоты,0,80 г (0,006 моль) гексаметилентетрамина и 0,8 г (0,011 моль) уксуснокислого аммония растворяют в смеси10 мл этанола и 2 мл воды и кипятятв течение 10 мин. После охлажденияреакционной смеси отфильтровываютвыпавший осадок. После высушиванияпри комнатной температуре получают1,27 г (84%) светло-желтого кристал-лического вещества с синеватой флуоресценцией в ультрафиолетовом свете;т,разл. 205-208 С (из смеси бензолайи гексана 1:1).Найдено, %: С 74,6; Н 8,4; И 28,СЯНЯИ 04Вычислено, %: С 74,8; Н 8,4И 3,0.Спектр ПМР в СРС 1, б; 1,40-2,13(0,0012 моль) уксуснокислого аммониярастворяют в смеси 5 мл этанола и2 мл воды и кипятят в течение 10 мин.После охлаждения реакционной смесивыделяют 0,092 г.(66%) 2,6-диметил,5-бис-(2 -адамантилоксикарбонил) --1,4-дигидропиридина с т,разл, 205208 С.Определение радиозащитного действия производилось на коже подошв убеспородных белых крыс в условияхместного облучения на рентгеновскомизлучателе "РЕЙС-Д" при силе тока60 мкРА и напряжении на аноде 26 к(Е зс= 8 кэВ) и дозах облучения от2000 до 10000 Р при гомощи дозы1160-1000 Р/мино Получение соединения наносилисьза 30 мин до облучения в виде 510%-ной мази на основе вазелина,ланолина или растительного масла. Для сравнительной оценки использовали известный радиопротектор ДМСО,. а также чистые мазевые основы.Оценка степени радиозашитного действия производилась на основеф- визуальных наблюдений за клиническим течением радиационного дерматита; показания регистрировались ежедневно и оценивались по условной шкале; затем однозначные показания суммировались по каждому животному, статистически обрабатывались и оце нивались с помощью критерия Стьюдента у- цитоморфологических исследований кожи в световом и электронном ,микроскопах. 20Данные радиозащитного действия приведены в таблице. Уменьшение льности реакции, 2 елара Эритем нама 4,1 2,8,о ,9 Е) р= 8 кэ КонтрольднсоРР КонтрольРР Контроль 3 ООО 1,8 75 1 р 8 Зв 4 Оф 8 2,1 5,9 5,0 1,6 8)9 3,6 2,6 7,6 7,82,1 8,2 4,5 1,б 0,4 8,7Исследования показали, что 2,6-ди метил,5-бис-(1-адамантилоксикарбо нил)-1,4-дигидропиридин (препарат РР) и 2,6-диметил,5-бис-(2- -адамантилоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин (соединение РР) обладают высокой радиозащитной эффективностью при местном накожном применении, ослабляя и предотвращая клиническое проявление радиационного дерматита, развитие эритемы, влажной десквамации в широком диапазоне доз, значительно превосходят в этом отношенииДМСО.Так, при облучении в дозах 2000 Р соединение РРв виде 5%-ной мази уменьшает длительность сухой десквамации на 66%, а влажной десквамации - на 100%. При дозах 680696 6облучения 4000 и 10000 Р соединениеРРэффективно защищает кожу вто время как раднозащитное действиеП 1 СО при указанных дозах практическонсутствует,Это обстоятельство важно для раднотерапевти-:еской клиники, С помощью препарата можно свести действиедозы 10000 Р к эффектам дозы в6000 Р. Факто.-: уменьшения дозы составляет при этом 1,5.Цитоморфологические исследованиякожи в световом микроскопе показали,чторименен.:е синтезированных соединенйй способствует повышению регенераторной способности эпидермиса,препятствует появлению дистрофических дегенеративных изменений эпидермальных клеток росткового слоя, способствует сохранению васкуляризации иклеточности дермь.При электронной микроскопии выявлена высокая сохранность ультраструк 25 тур (элементов эндоплазматическогоретикулума, митохондрий) и клеточньпсмембран, усиление процессов внутри=клеточной репарации.Учитывая незначительное общеток 30 сическое действие адамантиловых эфиров 2,б-диметил,4-дигидропиридин,5-дикарбоновых кислот на кожу иорганизм в целом (для 2,6-диметил,5-бис-(1 -адамантилоксикарбонил)- -1,4-дигидропиридина БРо ) 6000 мг//кг при пероральном введении мышам,а при внутрибрюшинном введении мьшамЫ 50 ) 8000 мг/кг) и высокую радиозащитную активность они могут найти,1 О применение в практической медицинедля защиты кожи от воздействия ионизирующей радиации,1 б 80696 Продолжение таблицы Пример меньшение длительности Реакции, Й тельиость реакции, сут Прелар иэлут Эритем Десквамация итема ва бая Сильная Сухая В Сухая Влаин 12 Контрол 1 94 12,6 0,0 8,6 37 ,0 10,3 000 1 Составитель Ж.СергееваТехред М,Моргентал Корректор Л.Бе Редактор М.Недолужен роиэводственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул, Гагарина, 101 3 РР,6 ДНСО Заказ 3282 ЗНИИПИ Государственного ко 113035, Мо0,7 1 1,8 9 Тиражтета по изобретениява, Ж, Раушская Подписноеоткрытиям при ГКНТ СССд. 4/5